CN102985088A - 肾细胞癌的改进治疗 - Google Patents

肾细胞癌的改进治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN102985088A
CN102985088A CN2011800177453A CN201180017745A CN102985088A CN 102985088 A CN102985088 A CN 102985088A CN 2011800177453 A CN2011800177453 A CN 2011800177453A CN 201180017745 A CN201180017745 A CN 201180017745A CN 102985088 A CN102985088 A CN 102985088A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
yoke
formula
closes
orellanine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800177453A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102985088B (zh
Inventor
伯耶·哈拉尔德松
乌尔夫·尼尔松
莉萨·布瓦尔
燕妮·尼斯特伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oncorena AB
Original Assignee
Oncorena AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncorena AB filed Critical Oncorena AB
Publication of CN102985088A publication Critical patent/CN102985088A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102985088B publication Critical patent/CN102985088B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

本发明通过施用某些3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-二吡啶-N，N′-二氧化物化合物，特别是3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-二吡啶-N，N-二氧化物(Orellanine)来治疗肾脏癌症的方法，其轭合到α-发射的放射性核素(例如砹-211)以提高制剂和/或大分子(例如，寡聚物/聚合物，如PEG或多糖，例如葡聚糖或Ficoll

Description

肾细胞癌的改进治疗
技术领域
本发明一般地涉及癌症治疗。更具体地，本发明涉及与α-发射的放射性核素(例如砹211)或大分子(例如，PEG、葡聚糖或FICOLL
Figure BPA00001623813100011
)轭合的3，3’，4，4’-四羟基-2，2’-二吡啶-N，N’-二氧化物，特别是3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-二吡啶-N，N′-二氧化物(Orellanine)用于肾脏癌症、特别是发源于近端肾小管细胞的肾细胞癌的治疗用途。
背景技术
癌症以超过100种不同的形式出现，影响身体的几乎每一个部分。在整个生命过程中，身体中的健康细胞以受控的方式分裂、生长和替换自身。当指示这种细胞分裂的基因功能失常以及细胞开始不受控制地增殖和生长时，产生癌症。这些异常细胞的团块或簇集物被称为肿瘤。不是所有肿瘤都是癌性的。良性肿瘤，例如，痣，停止生长并且不波及身体的其他部分。然而，癌性或恶性肿瘤继续生长和覆盖健康细胞，干扰身体功能，从身体组织抽取营养。恶性肿瘤可以通过称为转移的过程扩散到身体的其他部分。来自“母体肿瘤”的细胞脱离，经由血液或淋巴管、或在胸部、腹部或骨盆内迁移，取决于肿瘤，它们最终在身体的其他部位形成新的肿瘤。
肾脏的癌症构成了所有实体肿瘤的约3％。约85％的肾脏肿瘤被分类为肾细胞癌(RCC)。约80％的诊断的RCC发源于肾脏的成尿管、肾小管的近端部分内衬的上皮细胞。由于它在显微镜下出现，这种癌症类型被称为肾脏透明细胞癌(RCCC，65％)或肾脏乳头状细胞癌(RPCC，15％)。虽然RCCC和RPCC构成了诊断的RCC的80％，它们对于来自肾细胞癌的接近100％的死亡负责。
在预测预后中最重要的因子是分期。分期描述了癌症的大小和它散播超出肾脏的程度。美国癌症联合委员会(AJCC)的分期系统被称为TNM系统。字母T和随后的1到3的数字描述了肿瘤的大小和对附近组织的波及。更高的T数字表明更大的肿瘤和/或对肾附近组织的更广泛的波及。字母N和随后的0到2的数字表明癌症是否波及肾附近的淋巴结，如果波及，有多少受到影响。字母M和随后的0或1表明癌症是否波及远端器官。
I期：肿瘤是7cm(约23/4英寸)或更小，并且限于肾脏。没有对淋巴结或远端器官的波及。
II期：肿瘤大于7.0cm但仍然限于肾脏。没有对淋巴结或远端器官的波及。
III期：包括任何大小的肿瘤，有或者没有对肾脏周围脂肪组织的波及，有或者没有进入从肾脏到心脏的大静脉的波及，有对一个附近的淋巴结的波及，但是没有对远端淋巴结或其他器官的波及。III期还包括波及肾脏周围的脂肪组织和/或波及从肾脏到心脏的大静脉的肿瘤，其不波及任何淋巴结或其他器官。
IV期：这个期包括直接波及通过环绕肾脏的脂肪组织和筋膜韧带样组织的任何癌症。IV期还包括任何癌症，其波及肾脏附近的超过一个淋巴结、不靠近肾脏的任何淋巴结、或任何其他器官，例如，肺、骨骼或脑。
肾脏细胞癌、T、N、M类别和期分组的详细定义：原发肿瘤(T)：
TX：未能评估原发肿瘤
TO：没有原发肿瘤的证据
T1：肿瘤7cm或更小，限于肾脏
T2：肿瘤大于7cm，限于肾脏
T3：肿瘤扩展到主要静脉/肾上腺/肾周组织；不超过Gerota，s筋膜
T3a：肿瘤侵入肾上腺/肾周的脂肪
T3b：肿瘤扩展到肾静脉或隔膜下的大静脉
T3c：肿瘤扩展到隔膜上的大静脉
T4：肿瘤侵入超出Gerota’s筋膜
N-局部的淋巴结
NX：未能评估局部淋巴结
NO：没有局部淋巴结转移
N1：单个局部淋巴结中的转移
N2：超过一个局部淋巴结的转移
M-远距离转移
MX：未能评估远距离转移
MO：没有远距离转移
M1：远距离转移。
根据经验，I或II期的癌症通过外科手术去除病患的肾脏来治疗，恢复的预后是良好的。所有RCC的大约95％的是单侧的，意味着所有RCC患者的绝大多数在治疗后保留了一个剩余的健康肾脏。一般认为一个有功能的肾脏对于适当的肾小球滤过作用和一般的肾脏功能是绰绰有余的，意味着I或II期单侧RCC的患者有可能在治疗后过上完全正常的生活。对于遭遇双侧性的RCC的其余5％的患者，治疗常常涉及移除两个肾脏。这使得患者终身依赖于肾脏透析(血液透析或腹膜透析)，或直到可以安排肾脏移植。如果肿瘤是小的和界限分明的，涉及一个或两个肾脏的部分移除的外科技术可以使得双侧性RCC患者有足够的剩余组织来支撑正常的或部分的肾脏功能。即便肿瘤的微观部分逃脱了切除，这些技术(即，保留肾脏功能)的益处必需相对于RCC的潜在复发进行衡量。
与此相反的，III或IV期的肾脏癌症与极低的存活率相关，国家癌症学会在其网站上声称“患有IV期的肾脏细胞癌的患者基本上没有可被治愈的”。
国家癌症学会估计在美国2009年诊断出49,096例新的肾脏癌症(16//105居民)，11,033例随后死亡(3.6/105居民)。欧盟(2006)的相应数字是诊断65,051例(7.8/105居民)和27,326例死亡(3.3/105居民)(European Cancer Observatory：Estimated incidenceand mortality 2006)。在世界范围内估计(2006年)有209,000例诊断的病例(3.2/105居民)以及102,000例死亡(1.6/105居民)(Gupta et al.Cancer Treat.Rev.34，193-205；2008)。在美国表面上更高的发生率是由于NCI一同报告肾盂的癌症(其是相对容易治疗的)和肾细胞癌的事实。较低的全球发生率和死亡率可能是由于，至少部分地是由于在第三世界的大部分区域中过低的诊断。
传统技术的主要难题是，如上所述的，被诊断患有肾脏癌症的任一个患者的结局主要由诊断的时机来决定。如果疾病在肿瘤传播到肾脏外部之前被诊断，存活的机会是良好的，不然大多数患者死于该疾病。这个的主要原因是，对于使用抑制细胞和细胞毒类药物的所有常规疗法，肾细胞癌是难治的，所述药物例如顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、塞来考昔、罗非考昔和/或伐地考昔。
现有技术中描述了各种溶液。针对肾细胞癌的常规化学治疗一般由于不良的有效性和广泛的副作用而是禁忌的。因而寻求可替代的治疗形式，它们可以分成几个类别：
1)抗血管生成。在这种策略中，通过对供应肿瘤组织所必需的血管的形成的抑制，切断肿瘤的营养物和氧气。这可以以几种方式实现：1a)循环的生长因子的抑制，例如，VEGF、PDGF和PIGF，通过用针对这些生长因子的抗体治疗；1b)使用针对受体的抗体对目标细胞上血管生长因子受体的阻断；和1c)使用干扰受体功能的更小的分子治疗，使得血管生长因子与它的受体的结合不能引发生理学的血管生成效果。
2)免疫调节治疗。这种策略试图刺激内源的免疫系统来将肿瘤细胞识别为异源并开始对抗它们。作为针对肾脏癌症的治疗的免疫刺激采取两种主要途径：2a)用白细胞介素2(IL-2)治疗；和2b)干扰素α(IFN-α)治疗。
上述所有可替代的治疗策略显著地改善了患有肾脏癌症处于晚期的某些患者的生命期。然而，效果仅在几个月的级别上，而且治疗与许多严重的副作用相关。经常地，肿瘤适应了治疗，其然后不得不中止。这继之以肿瘤生长的加快的速度。
Garcia等人(″Recent progress in the management ofadvanced renal cell carcinoma.″CA Cancer.J.Clin.57(2)：112-25(2007))和Atkins等人(″Innovations and challenges in renal cellcarcinoma：summary statement from the Second Cambridge Conference.″Clin.Cancer.Res.13(2Pt 2)：667s-670s(2007))综述了肾脏癌症治疗的新近的策略。文献的综述表明，许多治疗方法来源于或多或少特异性的癌症标志物的鉴定，以及这些标志物引发针对侵入性肿瘤组织的宿主免疫应答的利用。参见，例如，US2006134708公开了肾脏癌症和膀胱癌症的几种分子标志物，即，IGFBP-3(胰岛素样生长因子-结合蛋白3)、ANGPTL4(血管生成素样4)和血清铜蓝蛋白，以及针对所述标志物的单克隆抗体，用于诊断用途。
US6440663教导的肾脏癌症细胞表达的不同的基因，US2005261178教导的针对大部分肾脏癌症上表达的抗原(碳酸酐酶IX)的单克隆抗体(G250)和细胞因子白细胞介素-2或干扰素-α的共同施用是这样的方法的其他的实例。
其他策略基于以新的治疗方案使用已知的治疗物质。例如，US20090131536公开了根据新的施用方案的早先已知的二甲烷磺酸酯化合物的使用，特别是NSC-281612，以治疗肾脏癌症。当对裸鼠中的异种移植物测试时，NSC-281612的施用在某些情况下导致了肿瘤块的表面上完全的根除。
最后，在少数情况中，对新的原始物质建立了建议的疗法。因而，US20060025484公开了1-(2-氯乙烷)-1-亚硝基-3-(2-羟基乙基)脲(HECNU)用于许多癌症类型，包括肾脏癌症的治疗的用途。HECNU的主要特征是与早先已知的相应的化合物二-(2-氯乙基)-1-亚硝基-脲(BCNU)相比改善的水溶性。
EP1712234公开了4-吡啶甲基-酞嗪衍生物作为VEGF受体抑制物在肾脏癌症的治疗中的用途，特别是用于转移性生长的抑制。发现的是，4-吡啶甲基-酞嗪衍生物与多种常规的化学治疗剂的任一种的共同施用具有协同效应，即使对于单独的化学治疗所述肿瘤细胞是难治的。进一步的，组合治疗与显著的更小的副作用相关联。
在此本发明基于Orellanine(式I)，其是在丝膜菌(Cortinarius)科的几个真菌物种中以相对大量存在的选择性的肾脏毒素。在混淆丝膜菌真菌与食用菌类之后orellanine的中毒经常地在欧洲、俄国和北美洲发生。在摄食含有Orellanine的真菌之后，有几天到3周没有症状或仅轻微的、流感样症状的时期。下一阶段，当一般寻求医学帮助时，特征在于由于急性肾功能衰竭的尿毒症。尽管在科学文献中Orellanine毒理有许多描述，除了仅提及肾脏的毒性之外，Orellanine的其他效应没有被报道(Danel VC，Saviuc PF，Garon D：Main features of Cortinarius spp.poisoning：a literature review.Toxicon39，1053-1060(2001))。这种选择性最可能归于事实，Orellanine由一种细胞类型特异性地接收，即，肾小管上皮细胞，特别是近端肾小管上皮细胞(Prast H，Pfaller W：Toxic properties of the mushroomCortinarius orellanus(Fries)II.Impairment of renal function in rats.ArchToxicol 62，89-96(1988))。Orellanine的毒性机制没有被阐明，除了维持透析同时等待看肾脏是否将恢复之外，没有可用的治疗。最后结局主要取决于摄食的毒素的数量，根据经验，一个真菌的摄食产生暂时的问题，两个真菌导致部分肾脏功能的永久丧失，而三个或更多个真菌引起肾脏功能的完全丧失和对以透析或肾脏移植形式的肾脏替代治疗的终身需要。
申请人近来公开了Orellanine在健康大鼠中的作用方式的首次的研究(Nilsson UA et al.The fungal nephrotoxin orellaninesimultaneously increases oxidative stress and down-regulates cellulardefenses.Free Rad.Biol.Med.44：1562-9(2008).)。这项研究显示了在肾脏皮层组织中提高的氧化压力伴随几种关键的抗氧化基因的显著降低的表达。在这项工作期间，了解的是Orellanine对肾小管上皮细胞的在现有技术中被认为绝对性的特异性，理论上可以延伸到涵盖它们转化成癌细胞之后的这些细胞。如果证明正确，这样的假说将意味着Orellanine是针对上皮来源的肾脏癌症的强大的武器，甚至在进展的时期和具有在其他组织中转移时有治愈的可能性。
继续这种假说，令人惊讶地发现了，Orellanine实际上也在人类肾脏癌症细胞中被接受，不论它们来自原发肿瘤还是来自转移性肿瘤组织，以大的效力杀死它们。在对Orellanine的短暂的暴露之后细胞死亡发展，表明毒素主动地被细胞接收和保持(参见共同待决申请US2010-0152243)。
虽然Orellanine可以靶向和杀死肾脏癌症细胞的发现极度地改善了我们治愈发展期RCC的能力，治疗的两个显著的缺点是明显的：
由于Orellanine的目标分布，治疗将不可避免地引起健康肾脏组织随着转移性肿瘤的根除而被破坏。这引起总体的肾衰竭，导致需要长期血液透析/腹膜透析或通过移植的肾脏替换。
Orellanine对正常的(和转化的)肾小管上皮细胞的高度特异性的观念很大程度上来自于中毒数据。在这些病例中，以蘑菇的形式摄食了单剂量的毒素，摄食的材料中绝大多数的Orellanine简单地借助于这些器官的极端的灌流而避开了肾脏，接受20％的心输出量。这意味着Orellanine通过肾脏快速过滤，未被肾小管细胞接受和保持的部分损失在尿液中。因此，身体的其余部分没有暴露于显著浓度的Orellanine。Orellanine的观察到的特异性的至少某一些可能是源自这一事实。实际上，毒素被摄取到中毒人的身体中的确切事实明显地表明特异性不是绝对的；Orellanine必需被摄取，并由肠内衬的上皮细胞分泌到血液中。RCC的治疗期间的环境是相当不同的：初始剂量的绝大多数通过肾脏被消灭，引起肾小管细胞的破坏和其余肾脏功能的停止。然而，随后的剂量引起显著更高的Orellanine血浆浓度。这容许主动摄取到管来源的肿瘤细胞中，这些细胞在一定程度上作为防止其他组织暴露于Orellanine的接收池。尽管如此，如果使用足够高的剂量，向其他细胞类型的溢出是可能的(这是实现肿瘤的总体杀灭所必需的)。因而，不管Orellanine的明显的特异性，当使用它用于RCC治疗时，对其他组织可能有附带损害。这需要谨慎的剂量滴定和治疗方案，以平衡期望的和非期望的作用。
因而，需要产品和方法，其目的在于降低Orellanine的不需要的毒性作用以不伤害健康的肾小管上皮细胞(从而肾脏的功能)以及可被非特异性Orellanine毒性破坏的其他细胞。本发明满足了这个需求，并进一步提供了其他的益处。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种治疗发源于上皮细胞的肾脏癌症的方法，所述方法涉及向有需要的哺乳动物施用根据式I、包含附着在R1-R4的任何的至少一个α-发射的放射性核素(例如，砹-211或锕-225)的至少一种化合物。
Figure BPA00001623813100091
本发明的另一个目的是提供一种治疗发源于上皮细胞的肾脏癌症的方法，所述方法涉及向有需要的哺乳动物施用根据式I、包含附着在R1-R4中的任何位置的至少一个α-发射的放射性核素(例如，砹-211或锕-225)的至少一种化合物，所述化合物轭合到附着于R1-R4的任何位置的至少一个大分子(例如，寡聚体/聚合物，例如聚乙二醇(PEG)、葡聚糖或FICOLL
Figure BPA00001623813100092
)，所述大分子具有足够实质上地降低或阻止所述轭合物的肾小球滤过作用的分子量或直径，其中所述α-发射的放射性核素和所述大分子优选地轭合到Orellanine分子中不同的吡啶基部分。
本发明的另一个目的是提供一种治疗发源于上皮细胞的肾脏癌症的方法，所述方法涉及向有需要的哺乳动物施用根据式I、轭合到附着在R1-R4的任何位置的至少一个大分子(例如，寡聚体/聚合物，例如，聚乙二醇(PEG)、葡聚糖或FICOLL
Figure BPA00001623813100101
)的至少一种化合物，所述大分子具有足够实质上地降低或阻止所述轭合物的肾小球滤过作用的分子量或直径。
本发明的其他目的是提供根据式I、轭合到α-发射的放射性核素或大分子的化合物，用作药物，以及提供具有轭合的式I的化合物，用于肾细胞癌的治疗。
本发明的其他目的是提供根据式I、轭合到α-发射的放射性核素和大分子的化合物，用作药物，以及提供具有轭合的式I的化合物，用于肾细胞癌的治疗。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包括根据式I的任何上述轭合的形式的至少一种化合物，任选地包括具有抗癌活性的其他试剂，以及优化组合物的有效性所需的载体和任何其他赋形剂。
又一个目的是提供试剂盒，其在一个或更多个独立的区室中含有上述组合物，以及按照需用于α发射体与Orellanine分子的就地偶联的稀释剂和/或溶剂和/或试剂，从而所述组合物可以容易地制成以备放射性核素治疗领域的治疗医师或护士和/或熟练的技术人员使用。
在阅读说明书和实施例时，本发明的其他目的和优点对于这个领域中的普通技术人员将变得显而易见，这些目的和优点意图落入本发明的范围之内。
发明详细说明及优选实施例
本发明提供了药物组合物，其包含与α-发射的放射性核素(例如，砹211)和/或大分子(例如，PEG)轭合的吡啶-N-氧化物和二吡啶-N，N-二氧化物化合物，以及通过向患有肾脏癌症或易患肾脏癌症的患者施用所述药物组合物来治疗肾脏癌症的方法。在此本发明还包括用于治疗患有肾脏癌症或易患肾脏癌症的患者的试剂盒。本发明是Orellanine以及根据式I的相关化合物的改性，用于降低Orellanine的不希望的毒性作用，以不伤害健康的肾小管上皮细胞以及可被非特异性的Orellanine毒性破坏的其他细胞。因而，我们提供了根据以下实施方式的产品和方法：
A：本发明的第一实施方式基于式I的化合物和大分子之间的轭合，所述大分子具有足够高的分子量以实质上地降低或阻止所述轭合物的肾脏滤过。毒素被主动地从初级尿液摄入到细胞内，因而，近端管状细胞对毒素的暴露被显著地降低了。该组合从根本上改变了制剂的药物动力学性质。大分子可以是，例如，寡聚物/聚合物，例如，PEG、多糖，例如FICOLL
Figure BPA00001623813100111
或葡聚糖。
PEG是氧化乙烯的寡聚物或聚合物。PEG是商业上可获得的，有非常广泛的分子量范围(从300g/mol到10,000,000g/mol)和不同的几何结构(例如，分枝的、线性的、以及其不同组合)。PEG被轭合到各种蛋白质和肽以获得更有利的药物动力学分布。例如，专利如WO08054585A、P2001288110和US7683030B公开了PEG与不同药物的轭合，用于提高循环半衰期、降低最小治疗有效剂量以及降低改性的药物分子的肾脏清除。虽然在现有技术是较少见的，小分子也可以与PEG轭合。(Bersani et al，(2005)Farmaco 60(9)：783-8).
葡聚糖，一种由可变长度的链(一般从10到150kD)组成的复杂、分枝的葡聚糖，以及FICOLL
Figure BPA00001623813100112
，一种中性的、高度分枝的高分子量亲水性多糖，是通常也用于延长药物的作用的其他物质的实例。
我们利用了不同的大分子(包括但不限于，PEG、葡聚糖和FICOLL
Figure BPA00001623813100121
)的性质，与正常的和转化的肾小管上皮细胞中的Orellanine的高度特异性组合，创造了轭合的分子，其在血液中长时间留存并令人惊讶地展现了对健康的肾脏细胞的低毒性。据我们所知，这种类型的轭合早先没有用于产生选择性靶向发源于肾小管上皮细胞的转移性癌细胞、同时不伤害未受影响的肾脏组织中健康的管状细胞的药物。
如上文解释的，轭合的大分子的性质是这样，从而它实质上不影响进入肾脏癌症细胞的轭合物的Orellanine部分的毒性、特异性和摄取。将式I的化合物轭合到足够大小的大分子通过降低的肾小球滤过作用将轭合物保持在循环系统中，从而肾脏暴露被显著地降低了。因而健康的肾小管上皮细胞可以不受伤害(例如，在单侧的肾脏癌症中健康的肾脏中)。本发明的这个实施方式使得选择性治疗管状上皮来源的转移性肾脏癌症、以健康的肾脏管状上皮细胞对毒性化合物的足够低的暴露而在成功的治疗后为患者保留适当的肾脏功能成为可能。以这种方式，可以避免透析治疗，对于被治疗的个体大大地改善生活质量，以及对健康护理体系大大降低压力，因为一般的透析患者的照料花费是普通患者的差不多十倍。
大分子对根据式I的目标化合物的偶联可以根据标准方法进行，按需要保护敏感的取代基，这对有机合成领域的一般熟练技术人员是已知的。这些标准方法包括本发明的根据式I的化合物与大分子，例如寡聚物/聚合物(例如，PEG、聚赖氨酸、葡聚糖，等等)、支链聚合物；脂质；胆固醇基团(例如，类固醇)；或碳水化物、寡聚糖或多糖(例如，FICOLL
Figure BPA00001623813100122
)的共价或非共价缔合。其他可能的载体包括一种或更多种水溶性聚合物附着物，例如，聚氧乙二醇，或聚丙烯乙二醇，如在美国专利No.4640835、No.4496689、No.4301144、No.4670417、No.4791192和No.4179337中描述的。本领域已知的再其他有用的聚合物包括单甲氧基-PEG、纤维素或其他基于碳水化物的聚合物，聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙烯甘醇同聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如，甘油)和聚乙烯醇，以及这些类型的大分子的混合物。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述载体是PEG。PEG基团可以是任何方便的分子量，可以是直链或分枝的。PEG的平均分子量从约2kDa到约100kDa，或从约5kDa到约50kDa，或从约5kDa到约10kDa。
PEG基团一般通过酰化、还原性烷基化作用、Michael加成、硫醇烷基化或其他化学选择性轭合/连接反应方法通过PEG部分上的反应基团(例如，醛、氨基、酰胺基、酯、硫醇、α-卤乙酰基、马来酰亚胺基或肼基基团)与目标化合物上的反应基团(例如，醛、氨基、酰胺基、酯、硫醇、α-卤乙酰基、马来酰亚胺基或肼基基团)来附着到本发明的化合物上。
B：本发明的第二实施方式基于式I的化合物与α-发射的放射性核素(例如，砹211)之间的轭合，通过创造具有类似于Orellanine的靶点分布和特异性、但具有大大地提高的毒性的物质，来提高制剂的治疗效力。因而，用于有效的肿瘤根除所需的211At-轭合的Orellanine的剂量足够低，从而不发生进入其他组织的非特异性摄取，意味着旁侧的毒性被实质上地或完全地避免。
多年来，β-发射的放射性核素已经在用于癌症治疗的放射性药物中用作细胞毒性试剂。然而近年来，在抗肿瘤试剂中利用α-发射体已经进行了努力。α-发射体的实例包括某些不稳定同位素的核，例如，砹211、铋-212、铋-213、锕-255、铅-212和铽-149，它们发射α-粒子而衰变。α-发射体具有几项特征，其区别于β-发射体并且潜在地提供了治疗中更好的效果。这包括更高的能量和组织中更短的射程。生理学环境中普通的α发射体的辐射范围一般小于100微米，相当于仅几个细胞的直径。这使得这些源非常适合于包括微转移的肿瘤的治疗，因为很少的辐射能会越过目标细胞，最小化对周围健康组织的损害。相比之下，β粒子在水中具有1mm或更远的射程。与β粒子、γ射线和X-光相比，α粒子辐射的能量也是高的，一般为5-8MeV，是β粒子的5到10倍，γ射线的能量的20或更多倍。因而，与γ或β发射相比，大量能量在非常短距离上的这种沉积为α-辐射赋予了特别高的线能量转移(LET)。在适宜条件下，单个α粒子足够破坏癌细胞。这解释了α-发射的放射性核素的额外的细胞毒性，也构成了对必需的放射性核素分布的控制和研究水平的严格要求，以避免不可接受的副作用。
关于癌症治疗中使用α-发射的放射性核素有几个实例。然而，涉及癌症放射治疗中α-发射体的绝大多数公开的论文和专利涉及放射-免疫治疗(RIT)，其利用了抗原-抗体相互作用的特异性，通过将α-发射体轭合抗体，所述抗体是针对仅存于或主要位于癌细胞上的抗原产生的。这样，发射致死剂量的细胞毒性辐射的放射性核素可以被递送到肿瘤细胞，同时一定程度避免附带损害，其取决于癌细胞的抗原表达有多么的独特。其他运用涉及最小化副作用的方法。
砹-211相比治疗中使用的大部分其他α-发射核素具有独特的优点，即，它的化学特征。砹是一种卤素，具有容许共价偶联到其他分子包括Orellanine的化学作用，而其他可用的核素是金属特征的，一般需要螯合剂用于轭合。此外，通过在回旋加速器用α-粒子轰击天然的铋，砹-211是相对容易产生的。核反应之后是铋目标的干馏和氯仿中211At的采集。(Zalutsky MR et.al.：J.Nucl.Med.(2001)42：1508-15).211At对载体分子的偶联可以根有机分子对卤化作用，例如碘化作用的标准方法进行，按需要保护敏感的取代基，这对有机合成领域的一般熟练技术人员是已知的。
在本发明中，通过组合对肾小管上皮细胞和管状来源的癌细胞的两种不同的毒性机制，即，例如砹211或锕-225的一般细胞毒性以及式I的化合物的靶向毒性，我们产生了对肾脏癌症细胞具有令人惊讶的强的和特异性效果的轭合的化合物。附着对放射性核素的性质是这样，从而与非轭合的式I的化合物相比，它实质上提高轭合物的毒性，而实质上地不干扰进入肾脏癌症细胞的特异性或摄取。这允许我们用显著低浓度的Orellanine达到满意的治疗效果，大约是非轭合的式I的化合物的最优选剂量的10％，从而实质上减弱或消除了Orellanine的非特异性毒性。
C：本发明的第三个实施方式是第一(A)和第二实施方式(B)的组合，用α-发射的放射性核素(例如砹211或锕-225)和大分子(例如，PEG、葡聚糖或FICOLL
Figure BPA00001623813100151
)两者轭合到根据式I的化合物；用于减弱对其余健康肾脏组织的特异性损害和对其他组织的非特异性损害。
在这个实施方式中，Orellanine首先通过本发明的第一实施方式的上述描述中提及的任何方法轭合到大分子。这种轭合物，而非Orellanine本身，然后用作本发明的第二实施方式的上述描述中砹轭合反应的起始材料。优选地，大分子轭合到Orellanine分子的5-位置，砹轭合到5′-位置。
在说明书中根据式I的化合物/形式(或相似的)轭合被定义为根据式I的化合物的符合本发明描述的三个实施方式之一或几个的轭合。
本发明提供了治疗患有肾细胞癌或易患肾细胞癌的患者的方法，其中所述方法包括向所述患者施用式I的轭合的形式、其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物的步骤。
被施用给患者的轭合的分子包括式I的化合物，其中与非轭合的Orellanine(R1＝R2＝R3＝R4＝氢)相比，R1、R2、R3和/或R4实质上不产生对肾脏癌症细胞不同的细胞毒性、特异性或摄取。因而，R1、R2、R3和/或R4包括，但不限于，氢、氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其每一个可以进一步被包括但不限于氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴的基团取代。在本发明的优选的实施方式中，非轭合的式I的化合物是orellanine，即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢。一个或几个大分子和/或一个或几个α-发射的放射性核素的轭合可以在位置R1、R2、R3和R4的任何位置上、以及在式I的化合物的任何其他取代基上进行，按照任何可能的组合。因而，大分子和/或放射性核素与式I中任何羟基基团的轭合是可能的，而不背离本发明的范围。在相应的优选的根据式I的轭合的化合物中，R1是大分子，选自包含葡聚糖、聚乙二醇和Ficolls的组，R3是α-发射的放射性核素，选自包含砹-211、铋-212、铋-213、锕-225、铅-212和铽-149的组。
在治疗患有肾脏癌症或易患肾脏癌症的患者的根据本发明的方法的进一步的实施方式中，施用给患者的轭合的式I的化合物是药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物。如在此使用的，药学上可接受的盐是酸或碱盐，其一般在本领域被认为适用于与人类或动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症。这样的盐包括碱性残基的矿物和有机酸盐，例如胺。具体的药物盐包括但不限于，酸的盐，所述酸例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、蚁酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、烷酸，例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，等等。
在此提供的治疗肾脏癌症的方法中，轭合的式I的化合物可以以单次剂量、一系列的每日剂量或以间歇给药形式施用(例如，在1天和约30天之间的间隔、1天和约14天之间的间隔或1天和约7天之间的间隔的多个剂量或剂量序列的施用)。在某些方法中，选择施用方案和轭合的式I的化合物来提供在施用方案完成之后肿瘤大小的至少50％的降低，或更优选的肿瘤大小的至少75％、90％或95％的降低，而在某些其他方法中，施用方案和轭合的式I的化合物的选择引起肿瘤大小的95％降低、肿瘤大小的99％降低或肿瘤的基本上完全消除。
在包括单次剂量施用方案的根据本发明的第一实施方式的治疗方法中，相当于约1mg/kg到约100mg/kg之间非轭合的Orellanine数量的、轭合的根据式I的化合物的单次剂量或等摩尔数量的其药学上可接受的盐被施用给患者，而施用给患者的优选的单次剂量相当于非轭合的Orellanine的约2mg/kg到约25mg/kg之间，最优选的约5mg/kg到约15mg/kg非轭合的Orellanine之间，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐。
在包含单次剂量施用方案的根据本发明的第二和第三实施方式的治疗方法中，相当于约0.1mg/kg到约20mg/kg之间的非轭合的Orellanine数量的、轭合的根据式I的化合物的单次剂量或等摩尔数量的其药学上可接受的盐被施用给患者，而施用给患者的优选的单次剂量相当于非轭合的Orellanine的约0.2mg/kg到约5mg/kg之间，最优选的约0.5mg/kg到约2mg/kg之间的非轭合的Orellanine，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐。
在根据本发明的第一实施方式的治疗肾脏癌症的某些其他治疗方法中，轭合的式I的化合物、或其药学上可接受的盐以两个或更多个剂量被施用给患有肾脏癌症或易患肾脏癌症的患者。一般地，每天地或间歇地施用剂量(例如，分隔连续剂量的至少一个非施用天)。在某些方法中，轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐在多个剂量中施用，每个剂量包含相当于约0.5mg/kg到约10mg/kg之间的非轭合Orellanine的轭合的根据式I的化合物的数量，或更优选地，每个剂量包含相当于约1mg/kg到约5mg/kg之间的非轭合Orellanine的轭合的根据式I的化合物的数量，或最优选地，约2mg/kg非轭合Orellanine。
在根据本发明的第二和第三实施方式的治疗肾脏癌症的某些其他治疗方法中，轭合的式I的化合物、或其药学上可接受的盐以两个或更多个剂量被施用给患有肾脏癌症或易患肾脏癌症的患者。一般地，每天地或间歇地施用剂量(例如，分隔连续剂量的至少一个非施用天)。在某些方法中，轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐在多个剂量中施用，每个剂量包含相当于约0.05mg/kg到约2mg/kg之间的非轭合Orellanine的轭合的根据式I的化合物的数量，或更优选地，每个剂量包含相当于约0.01mg/kg到约1mg/kg之间的非轭合Orellanine的轭合的根据式I的化合物的数量，或最优选地，约0.2mg/kg非轭合Orellanine。
在根据本发明的第一实施方式的某些方法中，其中间歇地使用连续的剂量，所述连续的剂量在两到七天间隔之间施用，在包含式I的化合物或盐的间歇施用的其他方法中，所述化合物在三、四、五、或六或更多次剂量中施用给患者，其中每个剂量在三到五天间隔之间施用，在又其他的方法中，所述患者在三到四天间隔之间被施用四、五或六或更多次剂量，其中每次剂量包括相当于约1mg/kg到约20mg/kg之间非轭合Orellanine的、轭合的根据式I的化合物的数量，优选的2-10mg/kg、最优选的约5mg/kg的非轭合的Orellanine，或其药学上可接受的盐。在治疗肾脏癌症的某些其他治疗方法中，患者被施用轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量至少两天。施用给患者的一般的每日剂量包括相当于0.1到10mg/kg之间非轭合的Orellanine的、轭合的根据式(I)的化合物的数量，优选的1到5mg/kg之间，最优选的约2mg/kg非轭合的Orellanine。治疗方案一般包括在5天到约30天之间、或优选的10天到20天之间、或最优选的约14天的每天施用轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在根据本发明的第二和第三实施方式的某些方法中，其中连续的剂量被间歇地施用，所述连续的剂量在两到七天间隔之间施用，在包含式I的化合物或盐的间歇施用的其他方法中，所述化合物在三、四、五、或六或更多次剂量中施用给患者，其中每个剂量在三到五天间隔之间施用，在又其他的方法中，所述患者在三到四天间隔之间被施用四、五或六或更多次剂量，其中每次剂量包括相当于约0.1mg/kg到约4mg/kg之间非轭合Orellanine的、轭合的根据式I的化合物的数量，优选的0.2-2mg/kg、最优选的约0.5mg/kg的非轭合的Orellanine，或其药学上可接受的盐。在治疗肾脏癌症的某些其他治疗方法中，患者被施用轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量至少两天。施用给患者的典型的每日剂量包括相当于0.01到2mg/kg之间非轭合的Orellanine的、轭合的根据式I的化合物的化合物的数量，优选的0.01到1mg/kg之间，最优选的约0.25mg/kg非轭合的Orellanine。治疗方案一般包括在5天到约30天之间、或优选的10天到20天之间、或最优选的约14天的每天施用轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些情况下，可能希望的是进行多次如上所述的间歇的施用方案、每日的施用方案或其组合，与休息和/或恢复期组合。因而，在某些情况下，可能希望的是根据在此提供的每日的或间歇的施用方法施用轭合的式I的化合物或其药学上可接受的盐，测量对治疗的肿瘤应答，然后根据消除或进一步降低肾脏癌症肿瘤的大小的需要进行随后的每日或间歇施用治疗。这样的施用策略是肿瘤学领域的普通技术人员公知的。
在本发明的第一实施方式的特别优选的方面中，患有肾细胞癌的患者用本发明的轭合的根据式I的化合物治疗，通过相当于约0.5-5mg非轭合的Orellanine/kg b.w.，最优选的约2mg非轭合的Orellanine/kg b.w.的、轭合的根据式I的化合物的数量的每日注射连续约7-21天，最优选的连续约14天。轭合的根据式I的化合物的每次每日注射之后1到5小时，最优选的这样的注射之后约2小时，患者进行血液透析1-5h，最优选的约2h，以消除没有被接受进入肿瘤组织的轭合的根据式I的化合物，从而最小化可能在细胞间隙中发生的任何非期望的副作用。
在本发明的第二到第三实施方式的特别优选的方面中，患有肾细胞癌的患者用本发明的轭合的根据式I的化合物治疗，通过相当于约0.05-1mg非轭合的Orellanine/kg体重(b.w.)、最优选的约0.3mg非轭合的Orellanine/kg b.w.的、轭合的根据式I的化合物的数量，每日注射连续约7-21天，最优选的连续约14天。轭合的根据式I的化合物的每次每日注射之后，1到5小时，最优选的这样的注射之后约2小时，患者进行血液透析1-5h，最优选的约2h，以消除没有被接受进入肿瘤组织的轭合的根据式I的化合物，从而最小化可能在细胞间隙中发生的任何非期望的副作用。
如上所述的优选的剂量和给药方式是基于体重70kg、具有约1kg的肿瘤负荷的肾细胞癌的人体。然而，如癌症医学领域的普通工作者易于了解的，这样的的优选剂量和给药方式在很大程度上通过患者特征，例如，年龄、性别、体重、一般状况以及尤其是单独的患者的肿瘤负荷以及对治疗的应答来调节。一如既往地，选择合适的剂量和治疗策略的最终责任在于照管该患者的医师。
本发明提供了治疗患有肾细胞癌或易患肾细胞癌的患者的方法。本发明的方法落入三种主要实施方式中的任意一种。当患者在外科治疗之后具有剩余的肾脏功能(即，单侧的疾病或使用肾脏保留手术的双侧性疾病)以及由于某种原因不能耐受放射性核素的治疗时，第一实施方式是最优选的。当外科治疗之后患者没有剩余的肾脏功能时(即，双侧性疾病和根治性肾切除术)本发明的第二实施方式是最优选的。这在达到5％的患者群体中发生。当患者具有剩余的肾脏功能(即，单侧的疾病或使用肾脏保留手术的双侧性疾病)需要针对Orellanine毒性来保护，本发明的第三实施方式是最优选的。
在某些情况下，肾细胞癌已经转移，例如，至少一个肾细胞癌肿瘤存在于至少一个非肾脏组织中。一般地，在此提供的方法适用于患有肾细胞癌肿瘤或易患肾细胞癌肿瘤的患者的治疗，所述肿瘤存在于肾脏、非肾脏组织或其组合中。在优选的实施方式中，所述肿瘤存在于非肾脏组织中，或肾脏和非肾脏组织的组合中。本发明提供的治疗方法期待能够向肿瘤附近输送治疗有效剂量的轭合的式I的化合物的任何施用途径。在此处提供的某些优选的治疗方法中，轭合的式I的化合物、或包含相同的药物组合物被静脉内地、皮下地或腹膜内施用。一般地，轭合的式I的化合物或包含相同的药物组合物被静脉内地施用。
在另一个方面，本发明提供了轭合的式I的化合物，用作药物，其中与非轭合的Orellanine(R1＝R2＝R3＝R4＝氢)相比，R1、R2、R3和/或R4不产生实质上不同的对肾脏癌症细胞的细胞毒性、特异性或摄取。在另一个方面，本发明还提供了轭合的式I的化合物作为药物的用途，其中与非轭合的Orellanine(R1＝R2＝R3＝R4＝氢)相比，R1、R2、R3和/或R4不产生实质上不同的对肾脏癌症细胞的细胞毒性、特异性或摄取。R1、R2、R3和/或R4包括，但不限于，氢、氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其每一个可以进一步被包括但不限于氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴的基团取代。在本发明的优选的实施方式中，非轭合的式I的化合物是orellanine，即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢。在相应的优选的根据式I的轭合的化合物中，R1是大分子，选自包含葡聚糖、聚乙二醇和Ficolls的组，R3是α-发射的放射性核素，选自包含砹-211、铋-212、铋-213、锕-225、铅-212和铽-149的组。本发明的这个方面的其他优选的实施方式根据显现的说明是明显的。
在又一个方面中，本发明提供了轭合的式I的化合物，用于肾细胞癌的治疗，其中与非轭合的Orellanine(R1＝R2＝R3＝R4＝氢)相比，R1、R2、R3和/或R4不产生实质上不同的对肾脏癌症细胞的细胞毒性、特异性或摄取。本发明还提供了轭合的式I的化合物用于制造治疗肾细胞癌的药物的用途，其中与非轭合的Orellanine(R1＝R2＝R3＝R4＝氢)相比，R1、R2、R3和/或R4不产生实质上不同的对肾脏癌症细胞的细胞毒性、特异性或摄取。R1、R2、R3和/或R4包括，但不限于，氢、氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其每一个可以进一步被包括但不限于氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴的基团取代。在本发明的优选的实施方式中，非轭合的式I的化合物是orellanine，即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢。在相应的优选的根据式I的轭合的化合物中，R1是大分子，选自包含葡聚糖、聚乙二醇和Ficolls的组，R3是α-发射的放射性核素，选自包含砹-211、铋-212、铋-213、锕-225、铅-212和铽-149的组。本发明的这个方面的其他优选的实施方式根据显现的说明是明显的。
在另一个方面，本发明提供了包含至少一种药学上可接受的载体和轭合的根据式(I)的化合物的药物组合物，其中与非轭合的Orellanine(R1＝R2＝R3＝R4＝氢)相比，R1、R2、R3和/或R4不产生实质上不同的对肾脏癌症细胞的细胞毒性、特异性或摄取。因而，R1、R2、R3和/或R4例如，但不限于，氢、氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其每一个可以进一步被包括但不限于氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴的基团取代。在本发明的优选的实施方式中，非轭合的式I的化合物是orellanine，即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢。在相应的优选的根据式I的轭合的化合物中，R1是大分子，选自包含葡聚糖、聚乙二醇和Ficolls的组，R3是α-发射的放射性核素，选自包含砹-211、铋-212、铋-213、锕-225、铅-212和铽-149的组。
在某些其他药物组合物中，轭合的式I的化合物作为药学上可接受的盐、水化物或溶剂化物掺入到组合物中。如在此使用的，药学上可接受的盐是酸或碱盐，其一般在本领域被认为适用于与人类或动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症。这样的盐包括碱性残基的矿物和有机酸盐，例如胺。具体的药物盐包括但不限于，酸的盐，所述酸例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、蚁酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、烷酸，例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，等等。
本发明提供的药物组合物适用于使用该组合物的治疗方法所期待的任何施用途径。在本发明的方法中，轭合的根据式I的本发明的化合物和其药物组合物可以通过多种途径，包括胃肠外的(包括静脉内的、皮下的、肌肉内的和皮内的)、表面的(包括口腔的、舌下的)、口服、鼻部等等施用给受试者。在此处提供的某些优选的药物组合物中，所述药物组合物是为通过静脉内的、皮下的或腹膜内的注射施用来配制的。一般地，所述药物组合物被配制用于通过静脉注射施用。
在某些胃肠外施用途径中，所述药物组合物是无菌的盐水溶液，其包含一定数量的轭合的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，相当于根据本发明的第一实施方式约0.1mg/ml到约25mg/ml之间的非轭合的Orellanine，以及根据本发明的第二和第三实施方式约0.01mg/ml到约5mg/ml非轭合的Orellanine。用于胃肠外施用的某些优选的药物组合物包含一定数量的轭合的根据式I的化合物，或等摩尔量的其药学上可接受的盐，其相当于根据本发明的第一实施方式约0.5mg/ml到约10mg/ml之间的非轭合的Orellanine，以及根据本发明的第二和第三实施方式约0.05mg/ml到约2mg/ml非轭合的Orellanine，在任选地包含一种或更多种药学上可接受的添加物的盐水溶液中。
在某些优选的药物组合物中，所述组合物包含一定数量的轭合的根据式I的化合物，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐，其相当于根据本发明的第一实施方式约25mg到约5000mg之间、或约5mg到约2500mg之间的非轭合的Orellanine，以及根据本发明的第二和第三实施方式约2.5mg到约1000mg之间或约0.5mg到约500mg之间的非轭合的Orellanine。在本发明的某些其他药物组合物中，所述组合物包含一定数量的轭合的根据式I的化合物，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐，其相当于根据本发明的第一实施方式约1mg到约1500mg之间的非轭合的Orellanine，以及根据本发明的第二和第三实施方式约0.1mg到约300mg之间的非轭合的Orellanine。再配制其他的药物组合物，以包含一定数量的轭合的根据式I的化合物，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐，其相当于根据本发明的第一实施方式约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100非轭合的Orellanine，以及根据本发明的第二和第三实施方式约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg非轭合的Orellanine。
在治疗患有癌症或易患癌症的患者的某些方法中，轭合的根据式I的化合物向患有癌症或易患癌症的患者的施用降低了肿瘤大小至少50％或更多，优选的至少约60％、70％、80％、90％或约95％。在治疗患有癌症的患者的某些其他方法中，轭合的根据式I的化合物向患有癌症的患者的施用降低了肿瘤大小至少99％，或降低肿瘤大小直到没有留下可检测的肿瘤。
治疗患有癌症的患者的某些优选的方法包括哺乳动物患者的癌症或其他肿瘤疾病的治疗或预防，所述哺乳动物患者包括家畜、陪伴动物(犬、猫、马，等等)、灵长类和人类。
本发明的治疗方法一般包括向患者施用治疗有效量的一种或多种轭合的式I的化合物。在当前的治疗方法中，治疗有效量足以降低在患者中存在的肾细胞癌肿瘤的大小或从患者中消除肿瘤。适合的患者包括患有在此鉴定的失调或疾病的那些受试者。根据本发明治疗的典型的患者包括哺乳动物，特别是灵长类，特别是人类。其他适合的受试者包括驯养的陪伴动物，例如狗、猫、马等等，或家畜动物，例如牛、猪、绵羊等等。
本发明的优选的方法包括鉴定和/或选择受试者(例如，哺乳动物，特别是人类)，其患有在此公开的状况，特别是患有一种或更多种癌症的受试者。本发明的药物组合物还可以与在此公开癌症的治疗的说明书(例如，书写的，例如，书写的折页)，例如，患有癌症的受试者的治疗的说明书。
本发明的化合物以水溶性的形式适合地施用给受试者，例如，在适当的化学转变之后获得的作为有机的或无机酸的药学上可接受的盐，例如，盐酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐等等。并且，当化合物上存在酸性基团时，可以采用有机或无机碱的药学上可接受的盐，例如，铵盐、有机胺的盐、碱金属或碱土金属的盐例如钾、钙或钠盐。特别适合的药学上可接受的盐包括与无毒的阳离子，优选的碱金属阳离子如K或Na，碱土金属阳离子例如Mg或Ca，其他无毒的金属阳离子，例如Al或Zn或无毒非金属阳离子，如NH4+、哌嗪翁或2-羟基乙基胺形成的那些。适用于本发明的方法的某些优选的化合物是中性形式充分水溶性的，以这样的方式它们可以不需药学上可接受的盐的预先产生来递送。
适用于本发明的方法的化合物包括任何和所有不同的单一纯的同分异构体以及两种或更多种同分异构体的混合物。术语同分异构体意图包括非对映异构物、对映异构体、区域异构体、结构同分异构体、旋转同分异构体、互变异构体，等等。对于含有一个或更多个立体中心的那些化合物，例如，手性化合物，本发明那些方法可以用对应异构富集那些化合物、外消旋物、或非对应异构体那些混合物来进行。优选的对应异构富集的化合物具有50％或更高的对应异构过量，更优选的，所述化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％或更高的对应异构过量。在本发明的方法中使用的根据式I的本发明的轭合的化合物可以单独地、或与一个或更多个其他治疗试剂组合地采用，作为与常规赋形剂的混合物中的药物组合物，所述赋形剂即适合于期望的施用途径的药学上可接受的有机或无机载体物质，其不会与活性化合物有害地反应，对其接受者不是有害的。适合的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单酸甘油酯和甘油二酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，等等。药物制品可以被消毒，以及如果希望，与不与活性化合物有害地反应的助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、生色剂、调味剂和/或芳香物质等等混合。
对于胃肠外的应用，溶液，优选的油或水溶液以及悬浮液、乳剂或植入物，包括栓剂，是特别适合的。安瓿瓶是方便的单位剂量。
要理解的是，除了上文明确提及的成分之外，本发明的制剂可以包括对于所讨论的制剂类型本领域常规的其他试剂。
根据某些实施方式，轭合的式I的化合物可以与其他化合物组合施用，包括例如，化学治疗剂、抗炎试剂、抗热病试剂、放射致敏试剂、放射保护试剂、泌尿试剂、抗吐试剂和/或抗腹泻试剂，例如，顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、对乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、丙氯拉嗪、曲美苄胺、阿瑞吡坦、地芬诺酯与阿托品和/或洛哌丁胺。在一个优选的实施方式中，轭合的根据式I的化合物与抗血管生成药物组合施用，包括例如针对血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PlGF)的单克隆抗体；以及VEGF和PlGF受体的抑制物，包括例如bevacizumab、sorafenib、PTK78、SU11248、AG13736、AEE788和ZD6474。在另一个实施方式中，根据式I的化合物与免疫调节药物组合施用，包括例如白细胞介素2(IL-2)和干扰素α(IFN-α)。在又一个实施方式中，轭合的根据式I的化合物与干扰细胞生长信号转导的药物组合施用，包括例如雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制物(mTOR)。
在本发明的再其他的实施方式中，轭合的根据式I的化合物化学结合到增强目标选择性、甚至进一步通过将式I的化合物特异性靶向癌细胞的分子。这样的分子的实例包括(A)与正常肾脏组织相比针对在目标细胞上特异性地或以更大数量发生的标志物的多克隆和单克隆抗体，以及(B)与正常肾脏组织相比在目标细胞上特异性地或以更大数量发生的受体的配体。本发明中这样的导引分子以及将它们轭合到根据式I的化合物的技术是本领域已知的；偶联反应可以由普通技术人员无需过度实验来进行。
本发明的试剂盒在此包含至少一种药学上可接受的载体和一定数量的轭合的根据式I的化合物，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐，其相当于50到3,500mg(本发明的第一实施方式)或5到500mg(本发明的第二和第三实施方式)的非轭合的Orellanine，如以上讨论的。在所述试剂盒中，轭合的根据式I的化合物或其可接受的盐和药学上可接受的载体优选地位于独立的区室中。一个方面，所述试剂盒进一步包含α-发射的放射性核素与根据式I的非放射性化合物的附着所需的至少一种试剂，与本发明的化合物的施用直接连接。在试剂盒中根据式I的化合物优选地作为固体存在。对于施用，根据式I的化合物或其药学上可接受的盐优选地与α-发射的放射性核素的有效附着所需的载体和/或试剂组合，从而它完全地或基本上地溶于所述载体中。所述试剂盒可以包括一定数量的轭合的根据式I的化合物，其在本发明的第一实施方式中相当于约100mg到约1,500mg之间、最优选的约200mg到约500mg之间的非轭合的Orellanine，或一定数量的轭合的根据式I的化合物，其在本发明的第二和第三实施方式中相当于约10mg到约200mg之间，最优选的约20mg到约70mg之间的非轭合的Orellanine，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐。
本发明的上述说明仅仅是说明性的，要理解的是可以进行变化和修改而不背离本发明的精神和范围。在此提及的每一份文件通过引用合并到本申请的公开内容中。
实施例
实施例1
Orellanine的合成
基本上如他人描述的从商业上可获得的3-羟基吡啶合成Orellanine。(Tiecco M，Tingoli M，Testaferri L，Chianelli D andWenkert E：Total synthesis of Orellanine，the lethal toxin of Cortinariusorellanus Fries Mushroom.Tetrahedron 42，1475-1485(1986).
实施例2
Orellanine轭合到聚乙二醇(PEG)
A.在碳上轭合
二异丙基酰胺锂(LDA)的溶液在-23℃从二异丙胺(0.77ml，5.50mmol)和1.55M n-丁基锂(3.55ml，5.50mmol)在10ml四氢呋喃(THF)中制备。15分钟后，添加3，3′，4，4′-四甲氧基-2，2′-二吡啶-二-N-氧化物(1.54g，5.00mmol)，产生的混合物在-23℃搅拌30分钟。添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1.19g，6.50mmol)，反应混合物在-23℃搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时。添加水(10ml)和二乙醚(10ml)，分离各层。用二乙醚提取水相(3×25ml)。组合的有机提取物用25ml部分的水和盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥之后，真空除去溶剂得到粗产物。通过快闪层析(SiO2，己烷中25％EtOAc)纯化得到1.23g(60％)白色晶体的单烷基化的Orellanine衍生物。
B.在氧上轭合
252mg、1mmol Orellanine和636mg碳酸钠，6mmol，溶于25ml水中。52.3mg添加在25ml二氯甲烷中5％Aliquat 336的溶液，剧烈搅拌混合物。滴加275mg 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，1.5mmol，搅拌混合物2小时。分离各相，有机相用碱性水洗涤。将组合的水相中和，通过制备HPLC分离单烷基化的Orellanine。
除了根据实施例1合成的Orellanine之外，所有化学物质购自本地商家。
类似地，制备用溴化的MPEG5000(单甲氧基聚乙二醇)衍生的Orellanine。
类似地，制备用溴化的乙氧基Ficoll衍生的Orellanine。
类似地，制备用溴化的乙氧基葡聚糖衍生的Orellanine。
实施例3
用砹211(At-211)标记Orellanine
13mg、0.051mmol Orellanine和32.8mg的0.3mmol碳酸钠溶于1.2ml水中。添加lodoGen珠子(Thermo Fisher Scientific，Rockford，IL)，然后添加NaI形式的0.20mmol放射性碘。混合物在室温下搅拌90分钟。然后过滤混合物除去lodoGen珠子，滤液用42mgNaHSO4酸化。通过制备HPLC分离标记的Orellanine。
类似地，制备通过用28MeV α颗粒照射天然的Bi产生的，用211At放射性卤素化的Orellanine衍生物，通过蒸馏纯化，在Teflon管中采集。除了根据实施例1合成的Orellanine之外，所有标准化学物质购自本地商家。
实施例4
用砹211(At-211)标记PEG轭合的Orellanine
如实施例1描述合成的Orellanine，在如实施例2中所描述的5的位置轭合到PEG，随后根据实施例3在5′的位置用211At放射性卤素化。
实施例5
在施用PEG轭合的Orellanine之后的肾脏功能
背景与方法
称重为～150克的6只Sprague-Dawley大鼠用相当于5mg Orellanine/kg的PEG轭合的Orellanine静脉内地注射。四天后，麻痹动物，根据早先描述的操作(Andersson M.et al.：Am J Physiol RenalPhysiol.(2007)，292：F1802-9)准备手术来测量肾脏的功能(肾小球滤过率，GFR)。
结果与说明
所有6只小鼠保存了它们肾脏功能的实质性部分，即，保留了正常GFR的至少50％(1ml/min x g肾脏组织)。相比之下，已知的是(Nilsson UA et al.：Free Radic Biol Med.(2008)44：1562-9)，施用给Sprague-Dawley大鼠的相应数量的非轭合的Orellanine在四天内引起GFR的几乎完全的损失。
实施例6
PEG轭合的Orellanine对培养的肾细胞癌的作用
背景与方法
从2种不同的人类肾细胞癌(SKRC-7、786-0)收获的细胞，代表母本肿瘤和转移性的生长，在标准条件下培养。当大约70％汇合并处于迅速生长中时，细胞暴露于含有不同浓度Orellanine、或相应浓度的PEG轭合的Orellanine的培养基中24小时。然后培养基变回常规的完全培养基，再观察细胞六天。
结果与说明
对于非轭合的和PEG轭合的Orellanine，在暴露浓度与死亡的细胞比例之间都观察到清楚的相关性。对于非轭合的Orellanine，单次24小时Orellanine暴露的剂量反应区间在大约5μg/ml到200μg/l之间，PEG-轭合的Orellanine没有显著差异。
这展现了PEG轭合的Orellanine被摄入癌细胞中，达到允许癌细胞的高效杀伤的程度。
实施例7
砹211标记的Orellanine对培养的肾细胞癌的作用
背景与方法
从2种不同的人类肾细胞癌(SKRC-7、786-0)收获的细胞，代表母本肿瘤和转移性的生长，在标准条件下培养。当大约70％汇合并处于迅速生长中时，细胞暴露于含有不同浓度未标记Orellanine、或At-211标记的Orellanine的培养基中24小时。然后培养基变回常规的完全培养基，再观察细胞六天。
结果与说明
对于未标记和At-211标记的Orellanine，在暴露浓度与死亡的细胞比例之间都观察到清楚的相关性。对于未标记Orellanine，Qrellanin的单次的24h暴露的剂量反应区间在大约5μg/ml和200μg/l之间。然而，对于At-211标记的Orellanine，区间向更低浓度移动了一个数量级。此外，由于At-211的快速的α-放射衰减(半衰期7,5h)，Orellanine的施用与细胞死亡发作之间的延迟从未标记的Orellanine的48h降低到At-211标记的Orellanine的仅数小时。
实施例8
PEG轭合的和砹211标记的Orellanine对培养的肾细胞癌的作用
背景与方法
从2种不同的人类肾细胞癌(SKRC-7、786-0)收获的细胞，代表母本肿瘤和转移性的生长，在标准条件下培养。当大约70％汇合并处于迅速生长中时，细胞暴露于含有不同浓度211At-Orellanine或相应浓度的PEG轭合的211At-Orellanine的培养基中24小时。然后培养基变回常规的完全培养基，再观察细胞六天。
结果与说明
对于非轭合的和PEG轭合的211At-Orellanine，在暴露浓度与死亡的细胞比例之间都观察到清楚的相关性。对于非轭合的Orellanine，单次24hr Orellanine暴露的剂量反应区间在大约5μg/ml到200μg/l之间，PEG-轭合的Orellanine没有显著差异。
实施例9
在肾细胞癌的大鼠模型中PEG-轭合的Orellanine的体内作用
背景与方法
无胸腺的T细胞缺陷的大鼠(RNU，Charles RiverLaboratories，FRG)用作人类肾细胞癌的体内生长的系统。这些动物中基于T细胞的免疫防御的缺乏使得它们耐受异种移植物。到达动物设施中后一周，12只动物接受5Gy的X光照射剂量，以抑制它们的B细胞介导的应答。
三天之后，动物在肩部区域皮下地接种约10×106个人类肾脏癌细胞(SKRC-52)。几天后，当局部的肿瘤在动物皮肤下明显时，6只动物外科置入用于腹膜透析(PD)的留置导管。(PD治疗将置换肾脏的功能，肾脏功能作为施用orellanine时的副作用而丧失。在外科操作之后，这6只动物的每一个静脉内地接受数量相当于5mg/kg非轭合的Orellanine的PEG-轭合的Orellanine。第二天，通过PD导管开始透析。通过导管进入动物的透析液前48小时补充相当于10mg Orellanine/L透析液的PEG-轭合的Orellanine。动物接受带有PEG-轭合的Orellanine的PD连续两天，每天由15mLPD液的四个透析循环组成，其容许居留于腹腔中60分钟，随后是30分钟的清空期。之后12天继续相同的方式，但是在PD液中没有任何Orellanine。
完成治疗后五天，透过皮肤目视检查皮下的肿瘤。一周后终止实验，切下肿瘤，同时如实施例5中描述的进行所有动物的肾脏功能的测量。
结果与说明
完成Orellanine治疗后五天，治疗的动物中的肿瘤全部停止生长，变为篮色的，而对照肿瘤继续生长。两周后，对照动物的肿瘤的大小大约加倍，而用PEG-轭合的Orellanine治疗的动物的肿瘤与注射之时相比大小实质上地降低了。与仍然存活的对照肿瘤相比，剩余的肿瘤组织是坏死的。
同时，类似于实施例5，与未治疗的对照相比，用PEG-轭合的Orellanine治疗的动物保留了50-100％的它们的肾小球滤过率(GFR)。
这清楚地展现了，PEG-轭合的Orellanine在体内系统中保持了它们的肿瘤杀伤活性，同时保留了肾脏功能达到患者保留足够的剩余GFR以避免透析治疗需求的程度。
实施例10
在肾细胞癌的大鼠模型中砹211-标记的Orellanine的体内作用
背景与方法
无胸腺的T细胞缺陷的大鼠(RNU，Charles RiverLaboratories，FRG)用作人类肾细胞癌的体内生长的系统。这些动物中基于T细胞的免疫防御的缺乏使得它们耐受异种移植物。到达动物设施中后一周，12只动物接受5Gy的X光照射剂量，以抑制它们的B细胞介导的应答。
三天之后，动物在肩部区域皮下地接种约10×106个人类肾脏癌细胞(SKRC-52)。几天后，当局部的肿瘤在动物皮肤下明显时，6只动物外科置入用于腹膜透析(PD)的留置导管。(PD治疗将置换肾脏的功能，肾脏功能作为施用orellanine时的副作用而丧失。在外科操作之后，这6只动物的每一只接收5mg/kg未标记的Orellanine，主要是关闭肾脏并阻止随后施用标记的Orellanine的过多的尿损失。第二天，通过PD导管开始透析，术后两天，动物接受0.5mg/kg 211At-标记的Orellanine，直接在当天的最后的PD循环之后立刻静脉内地注射。这个操作在术后的第3和4天重复。
结果与说明
在治疗的结尾时，术后第4天，通过目视检查明显的是，肿瘤转为坏死的(透过皮肤出现篮色)，自之后几天期间，它们实质上地缩小。当完成治疗后10天终止实验时(术后第14天)，肿瘤缩减到治疗前团块的约10％，剩余组织是坏死的。
用低得多的Orellanine剂量实现的这些结果清楚地展现了与未标记的物质相比211At-标记的Orellanine的额外的效力。
实施例11
在肾细胞癌的大鼠模型中PEG-轭合的和砹211标记的Orellanine的体 内作用
背景与方法
无胸腺的T细胞缺陷的大鼠(RNU，Charles RiverLaboratories，FRG)用作人类肾细胞癌的体内生长的系统。这些动物中基于T细胞的免疫防御的缺乏使得它们耐受异种移植物。到达动物设施中后一周，12只动物接受5Gy的X光照射剂量，以抑制它们的B细胞介导的应答。
三天之后，动物在肩部区域皮下地接种约10×106个人类肾脏癌细胞(SKRC-52)。几天后，当局部的肿瘤在动物皮肤下明显时，6只动物外科置入用于腹膜透析(PD)的留置导管。(PD治疗将置换肾脏的功能，肾脏功能作为施用orellanine时的副作用而丧失。在外科操作之后，这6只动物的每一个静脉内地接受相当于0.5mg/kg非轭合的Orellanine的PEG-轭合的211At标记的Orellanine的剂量。第二天，通过PD导管开始透析，在当天的最后一次PD循环之后立刻静脉内地注射相当于0.5mg/kg非轭合的Orellanine的、PEG轭合的211At标记的Orellanine。接下来这天，这个操作重复三次。
每天透过皮肤目视检查皮下的肿瘤。手术后两周，停止实验，切下肿瘤。如实施例5描述的在所有动物中同时进行肾脏功能的测量。
结果与说明
在治疗的第二天期间，通过目视检查已经明显的的是，肿瘤开始变为坏死(透过皮肤出现篮色)。它们停止生长，在后来几天期间它们实质上地缩小。当术后第14天停止实验时，肿瘤缩减到治疗前团块的约10％，剩余组织是坏死的。根据实施例5的GFR测量显示了，与对照相比，用PEG-轭合的211At标记的Orellanine治疗的动物保留了50-100％的它们的肾小球滤过率(GFR)。
用低得多的Orellanine剂量实现的这些结果清楚地展现了与未标记的物质相比PEG轭合的211At-标记的Orellanine的额外的效力。同时地，保留了肾脏功能达到人类患者保留足够的剩余GFR以避免透析治疗需求的程度。
实施例12
患有伴远距离转移的进展性肾细胞癌的人类患者中PEG轭合的 Orellanine的作用
伴有远距离转移需要治疗单侧肾脏癌症的患者在每两天一次注射的疗程中给予PEG轭合的Orellanine的10次静脉内注射，持续20天。患者的起始的肿瘤负荷被确定为大约1kg。基于这个值，合适的日剂量被确定为相当于140mg非轭合的Orellanine(即，70kg体重下2mg/kg)。伴随较小数量Orellanine的重复施用的这个过程，具有引起Orellanine在肿瘤组织中逐步积累到致死水平的优点，肿瘤组织主动地接受所述物质，而毒素的细胞外浓度保持低于引起副作用的水平。监视疾病的进展一个月；此后根据进一步降低肿瘤团块的需要，给与PEG轭合的Orellanine的额外的连续施用。
在治疗期间，患者中肿瘤组织的团块减小，在治疗结束时，肾脏癌症被完全地消灭，展现了PEG轭合的Orellanine针对肾脏明细胞癌的效力。Orellanine与PEG的轭合降低了该物质的肾脏过滤，从而很大程度上阻止了与正常的近端管状细胞的接触或摄入。这意味着患者能够保留足够的肾脏功能而在他的癌症的成功治疗之后不需要血液透析/腹膜透析治疗。
实施例13
患有伴远距离转移的进展性肾细胞癌的人类患者中砹211标记的 Orellanine的作用
需要治疗伴远距离转移的肾癌的患者给与一系列10次每天的Orellanine静脉内注射。患者的起始的肿瘤负荷被确定为大约1kg。基于这个值，合适的日剂量被确定为14mg(0.2mg/kg体重，70kg)。在第一次注射之前，患者准备血液透析或腹膜透析，因为Orellanine治疗可能随同癌细胞的杀死而破坏健康的肾脏上皮组织，因而使患者带有受损的肾脏功能。每次注射后五小时，开始血液透析并维持2小时。伴随较小数量Orellanine的重复施用的这个过程，具有引起Orellanine在肿瘤组织中逐步积累到致死水平的优点，肿瘤组织主动地接受所述物质，而毒素的细胞外浓度保持低于引起副作用的水平。任选地，如果疾病是单侧的，未受影响的肾脏可以外科地移出并在治疗期间冷保存，在治疗结束之后尝试再植入术。在治疗期间和之后监视患者的进展，此后根据进一步抑制肾癌的需要给与Orellanine的另外的连续施用。
在治疗期间，患者中肿瘤组织的团块快速减小，在治疗结束时，肾脏癌症被完全地消灭，展现了与未标记的物质相比，更小得多的211At标记的Orellanine的剂量针对肾脏的透明细胞癌的效力。患者处于稳定的症状缓解中，在等待肾脏移植期间维持透析治疗(血/PD)。
实施例14
患有伴远距离转移的进展性肾细胞癌的人类患者中PEG轭合且砹211
标记的Orellanine的作用
伴有远距离转移需要治疗单侧肾脏癌症的患者在每两天一次注射的疗程中给予PEG轭合与211At标记的Orellanine的10次静脉内注射，持续20天。患者的起始的肿瘤负荷被确定为大约1kg。基于这个值，合适的日剂量被确定为相当于14mg非轭合的Orellanine(0.2mg/kg体重，70kg)。伴随较小数量Orellanine的重复施用的这个过程，具有引起Orellanine在肿瘤组织中逐步积累到致死水平的优点，肿瘤组织主动地接受所述物质，而毒素的细胞外浓度保持低于引起副作用的水平。监视疾病的进展一个月、此后根据进一步降低肿瘤大小的需要，给与PEG轭合与211At标记的Orellanine的额外的连续施用。
在治疗期间，患者中肿瘤组织的团块快速减小，在治疗结束时，肾脏癌症被完全地消灭，展现了与未标记的物质相比，更小得多的211At标记的Orellanine的剂量针对肾脏的明细胞癌的效力。211At标记的Orellanine与PEG的轭合降低了该物质的肾脏过滤，从而很大程度上阻止了与正常的近端管状细胞的接触或摄入。这意味着患者能够保留足够的肾脏功能而在他的癌症的成功治疗之后不需要血液透析/腹膜透析治疗。

Claims (26)

1.一种针对肾细胞癌治疗有需要的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用如式I所述的化合物：
所述式I的化合物的特征在于它与选自由以下构成的组的化合物轭合：
a)有足够的分子量和分子直径的至少一种大分子，以实质上地或完全地阻止如式I所述的化合物与所述大分子之间的轭合通道通过肾脏的肾小球过滤并进入初级尿液，
和/或
b)至少一种细胞毒性试剂：
其中，式I中的R1、R2、R3和/或R4选自由以下构成的组：氢、氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴，C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其中，C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基的每一个可以进一步被选自由以下构成的组的部分取代：氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，包含结合到大分子和/或细胞毒性试剂的式I的化合物的轭合物是药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述至少一种大分子选自由多肽、聚乙二醇、葡聚糖和Ficoll构成的组。
4.根据权利要求1～3的任一项所述的方法，其中，所述至少一种细胞毒性试剂选自由毒素和放射性核素构成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述毒素选自由细菌毒素、植物毒素、真菌毒素、藻类毒素或蛇毒构成的组。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述放射性核素是α-发射的放射性核素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述放射性核素选自由砹-211、铋-212、铋-213、锕-225、铅-212和铽-149构成的组。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述放射性核素是砹-211。
9.根据权利要求1～8的任一项所述的方法，其中，所述轭合的化合物以相当于0.1mg/kg-100mg/kg非轭合的和未取代的如式I所述的化合物(即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢)的单次剂量或等摩尔数量的其药学上可接受的盐来施用。
10.根据权利要求1～8的任一项所述的方法，其中，所述化合物以两个或更多个剂量施用，其中每个剂量相当于0.05mg/kg-10mg/kg非轭合的和未取代的如式I所述的化合物(即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢)，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的所述方法，其中，连续的剂量以两到七天之间的间隔施用。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，每天施用所述化合物。
13.根据权利要求1～12的任一项所述的方法，其中，所述化合物通过选自以下的至少一种方式施用：胃肠外的、皮下的、肌肉内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、体腔内的、小脑内的、脑室内的、结肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸内的、子宫内的、膀胱内的、病灶内的、丸药、阴道的、直肠的、口腔的、舌下的、鼻内的、或经皮肤吸收的。
14.一种如式I所述的化合物，其特征在于，它轭合到选自由以下构成的组的化合物：
a)有足够的分子量和分子直径的至少一种大分子，以实质上地或完全地阻止如式I所述的化合物与所述大分子之间的轭合通道通过肾脏的肾小球过滤并进入初级尿液，
和/或
b)至少一种细胞毒性试剂：
其中，式I中的R1、R2、R3和/或R4选自以下构成的组：氢、氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴，C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基每一个可以进一步被选自以下构成的组的部分取代：氨基、巯基、羧基、磷酸和卤素，包括氟、氯和溴，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐，用作肾细胞癌的治疗中的药物。
15.一种包含如权利要求14所述的化合物的药物组合物，其中，所述至少一种大分子选自由多肽、聚乙二醇、葡聚糖和Ficoll构成的组。
16.一种包含如权利要求所述14的化合物的药物组合物，其中，所述至少一种细胞毒性试剂选自由毒素和放射性核素构成的组。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述放射性核素是α-发射的放射性核素。
18.一种包含至少一种药学上可接受的载体和有效数量的如权利要求14所述的化合物的药物组合物，其中，所述数量相当于50-3,500mg的非轭合的和未取代的根据式I的化合物(即，R1＝R2＝R3＝R4＝氢)，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求15～18的任一项所述的药物组合物，其中，所述化合物是药学上可接受的盐。
20.根据权利要求15～19的任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为用于胃肠外的、皮下的、肌肉内的、静脉内的、关节内的、支气管内的、腹内的、囊内的、软骨内的、腔内的、内部子宫颈的、小脑内的、脑室内的、结肠内的、颈管内的、胃内的、肝内的、心肌内的、骨内的、骨盆内的、心包内的、腹膜内的、胸膜内的、前列腺内的、肺内的、直肠内的、肾内的、视网膜内的、脊柱内的、滑膜内的、胸内的、子宫内的、膀胱内的、病灶内的、丸药、阴道的、直肠、口腔的、舌下的、鼻内的、或经皮肤吸收的施用给患者。
21.一种用于治疗患有肾细胞癌的患者的试剂盒，包含至少一种药学上可接受的载体和轭合的化合物，所述化合物由数量为50-3,500mg非轭合的和未取代的根据式I的化合物(即R1＝R2＝R3＝R4＝氢)组成，或等摩尔数量的其药学上可接受的盐，所述轭合的化合物结合到有足够的分子量和分子直径的至少一种大分子，以实质上地或完全地阻止所述根据式I的化合物与所述大分子之间的轭合通道通过肾脏的肾小球过滤并进入初级尿液。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中，非轭合的和未取代的如式I所述的化合物的数量是100-1,500mg。
23.根据权利要求21或22所述的试剂盒，其中，组合所述轭合的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，与施用相联系，从而如式I所述的化合物或其药学上可接受的盐完全地或实质上地溶于所述载体中。
24.根据权利要求21或22所述的试剂盒，其中，所述试剂盒进一步包括将至少一种α-发射的放射性核素附着到所述轭合的化合物所需的至少一种化学试剂。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，组合所述轭合的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的载体和/或至少一种化学试剂，与施用相联系，从而产生化学条件，这样适当数量的新生成的α-发射的放射性核素以及任选的进一步的化学试剂的添加引起所述放射性核素与所述式I的化合物的偶联。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中，所述α-发射的放射性核素是砹-211。
CN201180017745.3A 2010-04-01 2011-03-28 肾细胞癌的改进治疗 Active CN102985088B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34157710P 2010-04-01 2010-04-01
US61/341,577 2010-04-01
PCT/SE2011/050341 WO2011123027A1 (en) 2010-04-01 2011-03-28 Improved treatment of renal cell carcinoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102985088A true CN102985088A (zh) 2013-03-20
CN102985088B CN102985088B (zh) 2017-02-08

Family

ID=44712478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180017745.3A Active CN102985088B (zh) 2010-04-01 2011-03-28 肾细胞癌的改进治疗

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9005580B2 (zh)
EP (1) EP2552443B1 (zh)
JP (2) JP2013523726A (zh)
KR (1) KR20130001279A (zh)
CN (1) CN102985088B (zh)
CA (1) CA2794555A1 (zh)
DK (1) DK2552443T3 (zh)
ES (1) ES2891564T3 (zh)
WO (1) WO2011123027A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201103578D0 (en) * 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
KR101398764B1 (ko) 2013-08-29 2014-05-27 강릉원주대학교산학협력단 입자의 이동에 의해 분석물질을 검출하는 장치 및 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090093606A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 The Hong Kong Polytechnic University Shape memory fibers prepared via wet, reaction, dry, melt, and electro spinning
CN102170881A (zh) * 2008-10-06 2011-08-31 燕妮·尼斯特伦 用于肾脏细胞癌的治疗的3，3’，4，4’-四羟基-2，2’-联吡啶-n，n’-二氧化物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
MA23234A1 (fr) * 1993-06-28 1994-12-31 Procter & Gamble Compositions detersives liquides peu moussantes .
US6440663B1 (en) 1998-10-05 2002-08-27 Ludwig Institute For Cancer Research Renal cancer associated antigens and uses therefor
NZ514629A (en) 1999-04-08 2004-02-27 Schering Corp PEGylated interferon-alpha administered at about 4.5- 9.0 micrograms/kg/week as a renal cell carcinoma treatment
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
SI1427420T1 (sl) 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
US7632496B2 (en) 2002-07-01 2009-12-15 Wilex Ag Co-administration of cG250 and IL-2 or IFN-α for treating cancer such as renal cell carcinomas
DE10307928A1 (de) 2003-02-25 2004-09-16 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Verwendung von 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-hydroxyethyl)-urea zur Behandlung von Pankreaskarzinomen, Weichteilsarkomen, Hodentumoren, Lymphomen, Thymomen, Wilms Tumoren, Nierenkarzinomen, Melanomen, Lungentumoren, intracerebralen Metastasen, Tumoren im Kopf- und Halsbereich, und Mamma-Karzinomen
SE0401066D0 (sv) * 2004-04-22 2004-04-22 Stefan Sjoeberg Chemical Derivatives
WO2006044779A1 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Northwestern University Detection and treatment of renal cancer
CA2625741C (en) 2005-10-14 2013-08-06 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secret Ary, Department Of Health And Human Services Treating renal cancer using 4-[bis[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl]amino]-2-methyl-benzaldehyde
CN100475270C (zh) * 2006-01-20 2009-04-08 清华大学 一种治疗肿瘤的药物及其应用
NO346530B1 (no) 2006-09-28 2022-09-26 Merck Sharp & Dohme Anvendelser av pegylert interleukin-10 (PEG-IL-10) for å forebygge metastaser av kreft eller tumor i lungene.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090093606A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 The Hong Kong Polytechnic University Shape memory fibers prepared via wet, reaction, dry, melt, and electro spinning
CN102170881A (zh) * 2008-10-06 2011-08-31 燕妮·尼斯特伦 用于肾脏细胞癌的治疗的3，3’，4，4’-四羟基-2，2’-联吡啶-n，n’-二氧化物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NILSSON等: "《"The fungal nephrotoxin orellanine simultaneously》", 《FREE RAOICAL BIOLOGY ANO MEOICINE, ELSEVIER SCIENCE》 *
SPITELLER PETER等: "《Occurrence of the fungal toxin orellanine as a diglucoside and investigation of its biosynthesis》", 《ANGEWANOTE CHEMIE (INTERNATIONAL EO. IN ENGLLSH)》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011123027A1 (en) 2011-10-06
KR20130001279A (ko) 2013-01-03
CN102985088B (zh) 2017-02-08
EP2552443A4 (en) 2013-09-18
JP2016138151A (ja) 2016-08-04
EP2552443B1 (en) 2021-07-14
ES2891564T3 (es) 2022-01-28
US20130101507A1 (en) 2013-04-25
EP2552443A1 (en) 2013-02-06
US9005580B2 (en) 2015-04-14
CA2794555A1 (en) 2011-10-06
DK2552443T3 (da) 2021-09-27
JP6197065B2 (ja) 2017-09-13
JP2013523726A (ja) 2013-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109982698A (zh) 治疗癌性肿瘤的方法
WO2019094053A1 (en) Disulfiram and copper salt dosing regimen
KR20010101379A (ko) 히스타민이 유도하는 상승적 종양파괴성 반응
De Ioris et al. Short topotecan-based induction regimen in newly diagnosed high-risk neuroblastoma
CN102170881B (zh) 用于肾脏细胞癌的治疗的3,3’,4,4’-四羟基-2,2’-联吡啶-n,n’-二氧化物
CN112675311B (zh) 18/19f标记的psma靶向诊疗一体化小分子药物偶联物、制备方法及其应用
KR20210003135A (ko) 암의 치료 방법
CN102985088A (zh) 肾细胞癌的改进治疗
KR101065932B1 (ko) 방사선 치료 증강제
JP2022501441A (ja) 癌を治療する方法
CN114230610A (zh) 放射性标记物、其前体化合物、及制法和应用
CN117731806A (zh) 放射性核素标记的地诺单抗、其前体化合物、制法和应用
JP2024541269A (ja) 放射性標識化合物及びその前駆体化合物、その調製方法並びにその用途
CN112604007A (zh) 一种兼具显像与治疗转移性骨肿瘤的药物及其制法和应用
JP5156733B2 (ja) 抗悪性腫瘍薬
KR20080074193A (ko) 악성 종양 치료법
Chopra Radioiodinated anti-DNA-histone 1 complex chimeric tumor necrosis therapy (TNT) monoclonal antibody 1 [125/131 I]-chTNT-1/B
AU2015200149A1 (en) Novel antitumoral use of cabazitaxel
Schuster Strategies for overcoming biological heterogeneity in the treatment of central nervous system malignancies
US20030228253A1 (en) Radiolabelled thioplatin, compositions thereof and methods of cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant