JP5156733B2 - 抗悪性腫瘍薬 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりここに援用されるところ、日本特許出願番号2007-050776からの優先権を請求する。
1-(4-ヨードベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-4,7,10-トリメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-4-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-7-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-4,7-ジメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
4-(4-ヨードベンジル)-1,7-ジメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ブロモベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ブロモベンジル)-4,7,10-トリメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-クロロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-クロロベンジル)-4,7,10-トリメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
クロロフォルムに1,4,7,10−tetraaza−cyclododecaneを溶解し、氷冷下でp−bromobenzylbromide(0.66当量)を1時間かけてゆっくり加えた。そして室温で24時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロロフォルムに溶解し、4N HClで分液し、水層を12.5N NaOHでpH14としてクロロフォルムで分液した。クロロフォルム層を無水硫酸カルシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(クロロフォルム:メタノール:アンモニア水=30:10:1)で生成することにより下記(2−1)の化合物を得た(収率60%)。
酢酸1mLに水を加えて1Lとし、0.1%酢酸水溶液を調製し、移動相Aとした。一方、酢酸1mLにアセトニトリルを加えて1Lとし、0.1%酢酸/アセトニトリル溶液を調製し、移動相Bとした。そして上記の反応により得た懸濁液をHPLC装置(日本分光社製、PU−2080 Plus)に全量打ち込み、移動相Aと移動相Bを次のようなグラジェント法で変化させて分離した。
上記にて得た[131]I−cyclenの一部をとり、酢酸エチル1mL及びリピオドール250μLを加え、減圧し(1Torr、25℃)、溶媒を留去した。留去後、リピオドールを適量加え、550MBq/mLに調整した。そしてこれと同様の調製を再度行い、これら調製後の溶液を併せた後、ろ過滅菌フィルター(PALL社製、Acrodisk Syringe Filter with Supor Membrane、0.2μm、25mmφ)に通液した後、注射液製剤として投与液1を得た。得られた投与液1をTLC(Whatman社製、KC18F)にスポットし、メタノール/水(75/25)混液で展開し放射化学的純度を確認したところ、93.60%であった。
ラット肝癌細胞N1−S1を培養し、PBSバッファーで細胞液4×106cells/mLを調製した。一方、Sparague−Dawleyラット14匹(雄、251〜276g)を開腹し、肝臓を露出させた。そして上記細胞液20μLをシリンジ充てんし、ゆっくりと肝臓の一つの葉へ注入して移植した。注入後肝臓を元の位置に戻し、縫合して閉腹した。なお、ラットは移植10日後試験に供した。
上記作製したラット肝癌動物モデルをエーテル麻酔下で開腹し、肝動脈、総肝動脈、胃十二指腸動脈を露出させ、30Gステンレス針、ポリエチレンチューブPE−10及びマイクロシリンジを用いて投与器を作製し、上記投与液1(520MBq/mL)を充てんした。そして30Gステンレス針を胃十二指腸動脈に挿入し、針先を肝動脈付近に設置し、マイクロシリンジ内の投与液1を20μL(10.4MBq)注入した。注入後、針を抜き、止血後縫合して閉腹した。なおこの投与液1は合計4匹のラットに投与した。また、この実験のコントロールとして、上記投与液1の代わりに生理食塩液を同様の方法で6匹に投与し、上記投与液1の代わりにI−131−リピオドールを同様の方法で4匹に投与した。投与後のラットは代謝ケージ内で14日間飼育した。
上記14日の飼育後、投与液1、I−131−リピオドールを投与した群のラットを頚椎脱臼にて安楽死させ、血液を含め腫瘍臓器を試料として摘出した。試料は放射能を測定し、各資料の単位湿重量あたりの放射能集積率を%Dose/gとして算出した。この結果を下記表1に示す。
また、上記解剖時に、腫瘍の長径及び短径の測定もノギスで行い、腫瘍体積を長径×(短径の2乗)÷2により計算した。また、腫瘍体積の変化を体積変化率(%)とし、(投与14日後の腫瘍体積)÷(投与時の腫瘍体積)×100により計算した。また、50%以上腫瘍が縮小したラットはその投与した液が効を奏したと判断し、奏効率(%)を(体積変化率が50未満であったラットの数)÷(各群のラットの数)×100により計算した。各時点の腫瘍体積、体積変化率、奏効率について表2に示す。
Claims (7)
- 下記式(1)に記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍薬。
- 下記式(2)に記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍薬。
- 下記化合物(化合物中のハロゲン原子は放射性ハロゲン原子である)のいずれか1を有効成分として含有する抗腫瘍薬。
1-(4-ヨードベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-4,7,10-トリメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-4-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-7-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ヨードベンジル)-4,7-ジメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
4-(4-ヨードベンジル)-1,7-ジメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ブロモベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-ブロモベンジル)-4,7,10-トリメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-クロロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン
1-(4-クロロベンジル)-4,7,10-トリメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン - 腫瘍集積性溶媒を含む請求項1〜3のいずれか1に記載の抗腫瘍薬。
- 前記有効成分を放射能量として6MBq以上6.5GBq以下の範囲で含む、請求項1〜3のいずれか1に記載の抗腫瘍薬。
- 前記腫瘍集積性溶媒は、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルである請求項4に記載の抗腫瘍薬。
- 肝癌、腎臓癌、肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、胆嚢癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、大腸癌及び膵臓癌の少なくともいずれかの疾患の治療に用いられる請求項1〜6のいずれか1に記載の抗腫瘍薬。
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