JP2002241304A - 前眼部炎症疾患の予防または治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 術後炎症、ブドウ膜の炎症、強膜の炎症、結
膜の炎症、眼瞼の炎症、涙腺の炎症および眼外傷などの
前眼部炎症疾患の予防または治療剤を提供することであ
る。 【構成】 カルパイン阻害剤、好ましくは式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示すか、ま
たは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基
を示し、Ｒ^２とＲ^３は同一または異なって、それぞれ水
素または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいは
Ｒ^２とＲ^３が連結して炭素数３〜７の環を形成してもよ
く、Ｒ^４はアリール基、シクロアルキル基または芳香族
複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示
す。］で表される化合物、またはその医薬上許容される
塩を含有する前眼部炎症疾患の予防または治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルパイン阻害剤
を含有する前眼部炎症の予防または治療剤に関する。こ
こで、前眼部とは眼球の鋸状縁より前方の部分を指し、
角膜、虹彩、毛様体、前後房、チン小帯、前部硝子体お
よび前部強膜、並びに外眼部の結膜および眼瞼を包含す
る部位を意味する。

【０００２】

【従来の技術】炎症は手術による組織障害、感染症、ア
レルギーなどの治癒過程における生体防御反応の一つで
あるが、眼疾患患者の中で、前眼部炎症疾患患者の割合
は多く、医療現場における前眼部炎症疾患抑制効果を有
する薬剤の役割は大きい。現在、前眼部炎症疾患には、
主に非ステロイド剤、ステロイド剤および抗菌剤が用い
られている。ステロイド剤は、シクロオキシゲナーゼ、
炎症性サイトカインなどの炎症に関する因子の転写活性
を抑えることにより、その強い炎症抑制効果が認められ
ていると考えられている。ステロイド剤は優れた抗炎症
効果を示すが、その強力な作用ゆえに、全身投与、局所
投与にかかわらず重篤な副作用を引き起こすことが報告
されている。眼科領域での副作用として、ステロイド性
緑内障、ステロイド性白内障などがある。また、ステロ
イド剤は免疫系を抑制し、感染症を誘発、増強する傾向
をもつことも判明している。これらの理由から、現在新
たな前眼部炎症疾患の予防または治療剤が望まれてい
る。

【０００３】ところで、近年カルパイン阻害活性を有す
る化合物に炎症を抑制する作用があることが報告されて
いる[Wilson. SJ. 等、 J. Pathol. 189巻 265-272 (19
99年)、Chen F. 等、 Am J Physiol Cell Physiol. 279
巻 C709-C716 （2000年）]。眼局所においては、たとえ
ばＷＯ９９／４４６２４には眼底組織細胞の障害にカル
パイン阻害作用を有する化合物が有用であることが開示
されている。しかし、該有用性は虚血、生体内物質の変
動、炎症などに起因する眼底組織細胞障害を予防または
治療するものであり、炎症そのものを直接抑制するもの
ではなく、また、その旨の記載も認められない。またSh
ields. D.C. 等［J. Neuroimmunol, 99巻, 1-12頁 (199
9年)］は視神経の炎症におけるカルパインの関与につい
て報告しているが、結膜炎およびブドウ膜炎などの前眼
部炎症でのカルパイン阻害剤の有用性については示唆し
ていない。本発明者らは、強力な前眼部炎症疾患を抑制
する薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った。その結
果、カルパイン阻害活性を有する化合物が、顕著な前眼
部炎症疾患抑制作用を有することを見いだし、さらに研
究を進めて本発明を完成した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前眼部炎症
疾患の予防および治療剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、
（１）カルパイン阻害剤を含有する前眼部炎症疾患の予
防または治療剤、（２）カルパイン阻害剤が、ペプチド
アルデヒド化合物、エポキシコハク酸ペプチド化合物、
ペプチドハロメタン化合物、ペプチドジアゾメタン化合
物、ペプチドハロヒドラジド化合物、ペプチドジスルフ
ィド化合物、ペプチドケトアミド化合物、イソクマリン
化合物、ビニルスルフォン化合物、ペプチドシクロプロ
ペノン化合物、ペプチド芳香環化合物、ペプチド複素環
化合物、ペプチドチオアセタール化合物、ペプチドフォ
スフォネイト化合物、ペプチドフォスフィネイト化合
物、ペプチドフォスフィンオキサイド化合物、ペプチド
ジフェニルフォスフィニルオキシメチルケトン化合物、
キノリンカルボキサミド化合物、ピロールプロパナミド
化合物、キサンテン化合物、メルカプトアクリル酸化合
物、オウリントリカルボン酸、フェバリン、ダムナカン
サールおよびカルパスタチン、カルパスタチンペプチド
から選択される１種以上の化合物である上記（１）記載
の予防または治療剤、（３）式（Ｉ）

【化２】 ［式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示すか、ま
たは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基
を示し、Ｒ^２とＲ^３は同一または異なって、それぞれ水
素または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいは
Ｒ^２とＲ^３が連結して炭素数３〜７の環を形成してもよ
く、Ｒ^４はアリール基、シクロアルキル基または芳香族
複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示
す。］で表されるペプチドアルデヒド化合物、またはそ
の医薬上許容される塩を含有する前眼部炎症疾患の予防
または治療剤、（４）式（Ｉ）におけるＲ^１がフッ素、
塩素もしくはメチルで置換されていてもよいフェニルま
たはナフチルである上記（３）記載の予防または治療
剤、（５）式（Ｉ）におけるＲ^１がメチル、４−フルオ
ロフェニル、４−クロロフェニル、ｐ−トリルおよび２
−ナフチルから選択される基である上記（３）記載の予
防または治療剤、（６）式（Ｉ）におけるＲ^２がプロピ
ル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、Ｒ
^３が水素である上記（３）記載の予防または治療剤、
（７）式（Ｉ）におけるＲ^２がイソプロピルであって、
Ｒ^３が水素である上記（３）記載の予防または治療剤、
（８）式（Ｉ）におけるＲ^２とＲ^３とが連結してシクロ
ペンチリデンまたはシクロヘキシリデンを形成する上記
（３）記載の予防または治療剤、（９）式（Ｉ）におけ
るＲ^４がイソブチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル
およびインドール−３−イルメチルから選択される基で
ある上記（３）記載の予防または治療剤、（１０）式
（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ―バリル−Ｌ−ロイシナ−ルまたは
その医薬上許容される塩である上記（３）記載の予防ま
たは治療剤、（１１）前眼部炎症疾患が、術後炎症、ブ
ドウ膜の炎症、強膜の炎症、結膜の炎症、眼瞼の炎症、
涙腺の炎症および眼外傷なる群より選ばれる一つであ
る、上記（１）〜（１０）記載の予防または治療剤、
（１２）経口剤である上記（１）〜（１１）記載の予防
または治療剤、（１３）点眼剤である上記（１）〜（１
１）記載の予防または治療剤、および（１４）注射剤で
ある上記（１）〜（１１）記載の予防または治療剤、に
関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の前眼部炎症疾患の予防ま
たは治療剤において使用されるカルパイン阻害剤は、カ
ルパインを阻害する化合物であればいずれの化合物でも
使用することができる。かかる化合物として、たとえば
ロイペプチン、カルペプチン、Ac-Leu-Leu-nLeu-H （カ
ルパインインヒビターペプチドI ）、Ac-Leu-Leu-nMet-
H （カルパインインヒビターペプチドII）、Z-Val-Phe-
H（ＭＤＬ２８１７０）、Boc-Leu- nLeu -H などのペプ
チドアルデヒド化合物；（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−
〔〔〔１−〔〔〔４−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−３−メチルブチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキシランカルボン酸
（Ｅ−６４）、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３〔（Ｓ）−
３−メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブ
チルカルバモイル〕−２−オキシランカルボン酸（Ｅ−
６４ｃ）、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３〔（Ｓ）−３−
メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチル
カルバモイル〕−２−オキシランカルボン酸エチルエス
テル（Ｅ−６４ｄ）などのエポキシコハク酸ペプチド化
合物； Z-Leu-Leu-Tyr-CH₂F などのペプチドハロメタン
化合物；Z-Leu-Leu-Tyr-CHN₂ などのペプチドジアゾメ
タン化合物；Z-3-I-Tyr-NHNHCOCH₂ I などのペプチドハ
ロヒドラジド化合物；Leu-Leu-（３−ニトロ−２−ピリ
ジンスルフェニル）Cys-NH ₂ などのペプチドジスルフィ
ド化合物；Z-Leu-Abu-CONHEt（ＡＫ２７５）などのペプ
チドケトアミド化合物；７−アミノ−４−クロロ−３−
（３−イソチオウレイドプロポキシ）イソクマリンなど
のイソクマリン化合物；Mu-Leu-Leu-TyrVSPhなどのビニ
ルスルフォン化合物；２−[(１Ｓ，２Ｓ)−２−[(Ｓ)−
２−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−４−メ
チルバレリルアミノ]−１−ヒドロキシ−３−メチルブ
チル]−３−フェニルシクロプロペノンなどのペプチド
シクロプロペノン化合物；Boc-Leu-Leu-イミダゾールな
どのペプチド芳香環化合物；(３Ｓ)−３−[(Ｓ)−４−
メチル−２−フェニルスルフォニルアミノバレリルアミ
ノ]−２−テトラヒドロフラノールなどのペプチド複素
環化合物；(３Ｓ)−３−[(Ｓ)−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ]−１−フ
ルフリルチオ−４−フェニル−１−フェニルチオ−２−
ブタノンなどのペプチドチオアセタール化合物；Z-Leu-
Leu-P(O)(OCH₃)₂などのペプチドフォスフォネイト化合
物；Z-Leu-Leu-P(O)(Ph)OEtなどのペプチドフォスフィ
ネイト化合物；Z-Leu-Leu-P(O)(C₆H₄-p-Cl)₂などのペプ
チドフォスフィンオキサイド化合物；Z-Leu-Phe-CH₂-DC
Bなどのペプチドジフェニルフォスフィニルオキシメチ
ルケトン化合物；１−(２−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル)−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(４−ピ
リジニル)−３−キノリンカルボキサミドなどのキノリ
ンカルボキサミド化合物；シスタミジンＡなどのピロー
ルプロパナミド化合物；４−メチル−２−（キサンテン
ー９−イルカルボニルメチル）バレリルロイシナールな
どのキサンテン化合物；３−(４−ヨードフェニル)−２
−メルカプト−(Ｚ)−２−プロぺノン酸 (PD150606)な
どのメルカプトアクリル酸化合物；オウリントリカルボ
ン酸；フェバリン；ダムナカンサール；カルパスタチ
ン；カルパスタチンペプチドなどが挙げられる。

【０００７】上記カルパスタチンペプチドは、式-Gly-A
-Tyr-Arg-（式中、Ａは -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro
-Pro-Lys-、-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-
、-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu- 、-Glu-As
p-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu- 、-Glu-Asp-Asp-Glu-
Thr-Val-Pro-Ala-Glu- 、-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pr
o-Pro-Asp- または -Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro
-Glu-を示す）のアミノ酸配列を有するペプチドが好ま
しく、特に、Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Gl
u-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-
Arg-Glu-Leu-Leu-Ala（２７mer カルパスタチンペプチ
ド）が好ましい。

【０００８】また、カルパイン阻害剤には、カルパイン
のカルモデュリンと相同性の高いＣａ²⁺結合部位を阻害
する物質も含まれる。このような物質としては、メリチ
ン、カルミダゾリウム、トリフルオペラジンおよびＮ−
（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレン
スルフォンアミド塩酸塩（Ｗ７）などのカルモデュリン
拮抗化合物などが含まれる。これらカルパイン阻害剤は
その何れかを単独で使用できるほか、２種以上を混合し
て使用することもできる。

【０００９】なお、上記化合物のアミノ酸配列は、アミ
ノ酸3文字略記法により表記した。また、上記化合物の
他の略記は以下の基を示す。 Ａｃ：アセチル基 Ｚ:ベンジルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基 Ｍｕ：モルホリノウレア基 ＶＳＰｈ：(ビニルスルホニル)ベンゼン ＤＣＢ：２，６−ジクロロベンゾイルオキシ基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｈ：フェニル基

【００１０】本発明においては、カルパイン阻害剤とし
て、式（Ｉ）

【化３】 ［式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示すか、ま
たは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基
を示し、Ｒ^２とＲ^３は同一または異なって、それぞれ水
素または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいは
Ｒ^２とＲ^３が連結して炭素数３〜７の環を形成してもよ
く、Ｒ^４はアリール基、シクロアルキル基または芳香族
複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示
す。］で表されるペプチドアルデヒド化合物、またはそ
の医薬上許容される塩が好適に使用される。上記式
（Ｉ）中、Ｒ¹ で表される炭素数１〜４のアルキル基と
しては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルなどが挙げられる。好ましくはメチルである。
Ｒ¹ で表される炭素数６〜１０のアリール基としては、
たとえばフェニル、ナフチル、ペンタフェニル、インデ
ニル、アズレニルなどが挙げられる。好ましくは、フェ
ニル、ナフチルである。アリール基が有してもよい置換
基としてはハロゲン原子（フッ素、塩素など）、炭素数
１〜５のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなど）、トリフル
オロメチル、炭素数１〜５のアルコキシ（メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシなど）、ヒドロキシ
ル、炭素数２〜５のアシルオキシ（アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
バレリルオキシなど）、カルボキシル及び炭素数２〜５
のアシル基（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリルなど）が挙げられる。好ましくはハ
ロゲン原子および炭素数１〜５のアルキル基である。よ
り好ましくは、フッ素、塩素、メチルである。Ｒ ¹ で表
される置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール
基の好適な具体例としては、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェニル、ｐ−トリル、２−ナフチルである。

【００１１】Ｒ² またはＲ³で表される炭素数１〜４の
アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。好ましくはプ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。より
好ましくはイソプロピルである。Ｒ² とＲ³ は、好まし
くはＲ² またはＲ³ の一方が水素であって、他方がプロ
ピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ
ルであり、より好ましくは、Ｒ² がプロピル、イソプロ
ピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、Ｒ
³ が水素であり、さらに好ましくはＲ² がイソプロピル
であって、Ｒ³ が水素である。Ｒ² とＲ ³ が連結して形
成してもよい炭素数３〜７の環としては、たとえばシク
ロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデンなどが挙
げられる。とりわけシクロペンチリデンおよびシクロヘ
キシリデンが好ましい。

【００１２】Ｒ⁴ で表される低級アルキル基としては、
直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のもの、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブ
チル、２−エチルブチル、などが挙げられる。好ましく
はメチルおよびイソブチルである。Ｒ⁴ で表される、該
低級アルキル基が置換されていてもよいアリール基とし
ては、たとえばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
などが挙げられる。とりわけフェニルが好ましい。Ｒ⁴
で表される、該低級アルキル基が置換されていてもよい
シクロアルキル基としては、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
挙げられる。とりわけシクロヘキシルが好ましい。Ｒ⁴
で表される、該低級アルキル基が置換されていてもよい
芳香族複素環残基としては、酸素、窒素およびイオウ原
子で置換された単環式複素環残基および縮合型複素環残
基が挙げられる。単環式複素環残基としては、たとえば
ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなどが
挙げられ、縮合型複素環残基としては、たとえばインド
リル、キノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニ
ル、インダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノ
キサリニルなどが挙げられる。とりわけインドリルが好
ましい。Ｒ⁴で表される、アリール基、シクロアルキル
基または芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級
アルキル基の好適な具体例としては、イソブチル、ベン
ジル、シクロヘキシルメチル、インドール−３−イルメ
チルである。

【００１３】本発明における式（Ｉ）で表される化合物
の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、たと
えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、たと
えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ
る。有機塩基との塩の好適な例としては、たとえばトリ
メチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえ
ばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえば
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。

【００１４】本発明における式（Ｉ）の具体例として
は、例えば、特開平１０−１４７５６４号公報で開示さ
れている、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−ロイシナール、Ｎ−（４−フルオロフェニル
スルホニル）−Ｌ―バリル−Ｌ−ロイシナ−ル、Ｎ−
（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
ロイシナール、Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）
−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール、Ｎ−（２−ナフタレ
ンスルホニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−ロイシ
ナール、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｄ
−バリル−Ｌ−ロイシナール、Ｎ−（４−フルオロフェ
ニルスルホニル）−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ロイシナー
ル、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−ノ
ルバリル−Ｌ−ロイシナール、１−（２−ナフタレンス
ルホニルアミノ）シクロペンタンカルボニル−Ｌ−ロイ
シナール、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ｔ
ｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニナール、Ｎ−
（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−フェニルアラニナール、Ｎ−（２−ナフタレンスルホ
ニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナール、Ｎ−
（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
フェニルアラニナール、Ｎ−（４−メチルフェニルスル
ホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナール、Ｎ
−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）シクロヘキサン
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール、１−（２−ナ
フタレンスルホニルアミノ）シクロペンタンカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニナール、Ｎ−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−トリプトファナ−
ル、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バ
リル−Ｌ−トリプトファナール、１−（２−ナフタレン
スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボニル−Ｌ−ト
リプトファナール、Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）
−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル−Ｌ−トリプトファナール、
Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル
−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール、Ｎ−（２−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルア
ラニナール、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール、Ｎ−
（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｄ−バリル−Ｌ
−ロイシナール、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｄ−ロイシナール、Ｎ−（４−フル
オロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニナ
ールおよびＮ−メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロ
イシナールなどが挙げられるが、とりわけＮ−（４−フ
ルオロフェニルスルホニル）−Ｌ―バリル−Ｌ−ロイシ
ナ−ルが有利に使用される。

【００１５】本発明の前眼部炎症疾患の予防または治療
剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサ
ギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）の前眼部炎症疾患、
例えば術後炎症、ブドウ膜の炎症（虹彩毛様体炎、虹彩
炎、交感性眼炎、ウイルス性ぶどう膜炎、急性前部ぶど
う膜炎、中間部ぶどう膜炎、周辺部ぶどう膜炎など）、
強膜の炎症（上強膜炎、強膜炎など）、角膜の炎症（細
菌性角膜潰瘍、乾性角結膜炎、天井表層角膜症、カタル
性角膜潰瘍、フリクテン性角結膜炎、角膜実質炎な
ど）、結膜の炎症（カタル性結膜炎、巨大乳頭結膜炎、
細菌性結膜炎、流行性角結膜炎、咽喉結膜炎、アレルギ
ー性結膜炎、花粉症、春季カタル、アトピー性結膜炎な
ど）、眼瞼の炎症（麦粒腫、マイボーム腺炎、眼瞼縁
炎、眼角眼瞼炎、眼瞼皮膚炎、眼瞼浮腫など）、涙腺の
炎症（急性涙腺炎、慢性涙腺炎）および眼外傷などの予
防・治療に用いることができる。

【００１６】本発明の前眼部炎症疾患の予防または治療
剤は、全身的または局所的に投与され得る。全身的には
経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など
の非経口法で投与され得る。局所的には点眼などで投与
され得る。

【００１７】本発明の前眼部炎症疾患の予防または治療
剤は、医薬に使用するために種々の剤型に製剤され得
る。ヒトに経口的に投与される剤型としては、たとえば
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤などの固形剤、シロップ
剤などの液剤などが挙げられる。固形剤として製剤され
る場合、固形剤を製剤するのに好適な任意の製薬担体、
たとえば賦形剤（澱粉、トウモロコシデンプン、ブドウ
糖、果糖、白糖など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウムなど）、崩壊剤（澱粉、結晶セルロースなど）、結
合剤（澱粉、アラビアゴムなど）などを用いることがで
き、コーティング剤（ゼラチン、白糖、メタアクリル酸
コポリマーなど）でコーティングされていてもよい。ま
た、粉末、顆粒はカプセル（ゼラチンカプセル、腸溶コ
ーティングカプセル、胃内抵抗性カプセルなど）に充填
し、カプセル剤としてもよい。液剤として製剤される場
合、たとえば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁
化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単
シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜に選択し
て使用することができる。非経口的に製剤される剤型と
しては、注射剤、坐剤などが挙げられる。注射剤として
製剤される場合、たとえば溶剤（注射用蒸留水など）、
安定化剤（エデト酸ナトリウムなど）、等張化剤（塩化
ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調
整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど）、懸濁
化剤（メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロー
スナトリウムなど）を用いることができ、坐剤として製
剤される場合、たとえば坐剤基剤（カカオ脂、マクロゴ
ールなど）などを適宜に選択して使用することができ
る。局所用剤としては、たとえば点眼剤および眼軟膏な
どが挙げられる。これら局所用剤には該阻害剤に加え
て、たとえば溶剤（生理食塩水、精製水など）、緩衝剤
（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤、
リン酸緩衝剤など）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリ
セリン、マンニトールなど）、安定化剤（エデト酸ナト
リウム、クエン酸など）、保存剤（塩化ベンザルコニウ
ムなどの４級アンモニウム塩類、パラベン類、クロロブ
タノール、ソルビン酸など）ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化
ナトリウムなど）、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースな
ど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油など）、乳化剤（ポリビニルピロリ
ドンなど）、軟膏基剤（ワセリン、ラノリンなど）など
の公知の化合物を適宜に選択して使用することできる。

【００１８】本発明の前眼部炎症疾患の予防または治療
剤には、その他の医薬成分、例えば抗菌剤、血管収縮
剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤な
どを配合して製剤してもよい。

【００１９】本発明の前眼部炎症疾患の投与量は、対象
となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異な
るが、通常、成人患者一回あたりの投与量は、経口投与
では通常１〜５００mg、好ましくは１０〜２００mg、注
射剤では通常０．１〜１００mg、好ましくは１〜５０mg
が疾患の治療に使用される。また、局所的に成人患者に
使用する場合には、通常カルパイン阻害剤を０．００１
〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ
％に含有する点眼液を、１回２０〜５０μＬ、１日２〜
６回点眼するのがよい。

【００２０】

【実施例】本発明を以下の実施例および試験例に従い更
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定さ
れるものではない。なお、以下の実施例および試験例に
おいて、化合物１はＮ−（４−フルオロフェニルスルホ
ニル）−Ｌ―バリル−Ｌ−ロイシナ−ルを意味する。ま
た、％はｗ／ｖ％を示す。

【００２１】 実施例１ 懸濁注射剤 化合物１ ７５０ｍｇ カルボキシルメチルセルロースナトリウム ５００ｍｇ 注射用水 全量 １００ｍＬ 以上の成分を常法により無菌的に混和して懸濁注射剤と
した。

【００２２】 実施例２ 錠剤 化合物１ ５ｇ トウモロコシデンプン １２ｇ 乳糖 ２７．２ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．４ｇ 化合物１、乳糖およびトウモロコシデンプンを加えてよ
く混和し、湿性錠剤調整法に準じて打錠用顆粒とする。
ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠し、錠剤４００
錠とする。錠剤は、腸溶性コーティング剤（メタアクリ
ル酸コポリマー）でコーティングする。

【００２３】 実施例３ 点眼剤 化合物１ ５０ｍｇ ホウ酸 ７００ｍｇ ホウ砂 適量 塩化ナトリウム ５００ｍｇ ヒドロキシメチルセルロース ０．５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０００５ｍｇ 滅菌精製水 全量 １００ｍＬ 以上の成分を常法により無菌的に混和して懸濁点眼剤と
した。

【００２４】

【試験例】試験例１ ラットカラゲニン結膜浮腫モデルに対する作用 方法：雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重１３０−１８０
ｇ）を用い、ケタラールとセラクタールの等量混合液に
より麻酔を行った。麻酔下のもと、生理食塩液で溶解し
た１％カラゲニン溶液３０μｌを結膜下に注射し結膜浮
腫を惹起した。注射後すぐに、色素漏出箇所の特定のた
め、エバンスブルー溶液を静脈内注射した。カラゲニン
注射の７時間後にラットを安楽殺し、眼瞼結膜の浮腫部
位を摘出し、湿重量を測定した。腹腔内投与において
は、試験薬はカラゲニン注射の１５分前と直後に化合物
１（１２５ｍｇ／ｋｇ体重）を２回投与した。静脈内投
与においては、試験薬は化合物１（５ｍｇ／ｋｇ体重）
をカラゲニン注射の直前に投与した。点眼投与において
は、試験薬は化合物１（１および５％懸濁液）をカラゲ
ニン注射２時間前、１時間前、１５分前及びカラゲニン
注射１時間後と３時間後に５μＬ投与した。対照群およ
び正常群には、基剤を同様に投与した。試験薬は、以下
の懸濁液をそれぞれ調製し、使用した。 腹腔内投与：化合物１（５００ｍｇ）を０．５％カルボ
キシメチルセルロース−生理食塩液１０ｍＬに懸濁した
懸濁液。 静脈内投与：化合物１（５ｍｇ）を３０％ポリエチレン
グリコール３００−生理食塩液２ｍＬに懸濁した懸濁
液。 点眼投与：以下の処方の懸濁液。 １％懸濁液 化合物１ １ｇ ポリソルベート８０ ０．１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０） 滅菌精製水 全量 １００ｍＬ ５％懸濁液 化合物１ ５ｇ ポリソルベート８０ ０．５ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０） 滅菌精製水 全量 １００ｍＬ

【００２５】結果：図１〜３に示す。カラゲニン注射に
より、ラットの結膜皮下に浮腫を形成した。化合物１の
投与は腹腔内投与（図１）及び静脈内投与（図２）によ
り有意に浮腫の形成を抑えた。また、点眼投与（図３）
においても、浮腫形成の抑制傾向が認められた。本試験
から化合物１が、結膜の炎症に有用であることが分かっ
た。

【００２６】

【発明の効果】本発明の前眼部炎症疾患の予防または治
療剤は、例えば術後炎症、ブドウ膜の炎症、強膜の炎
症、結膜の炎症、眼瞼の炎症、涙腺の炎症および眼外傷
の予防・治療に有利に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットのカラゲニン結膜浮腫における化合物１
の腹腔内投与の効果を示すグラフである。各値は平均+
標準偏差を示す（ｎ=８）。＊＊は基剤に対する有意
差、ｐ＜０．０１を示す。

【図２】ラットのカラゲニン結膜浮腫における化合物１
の静脈内投与の効果を示すグラフである。各値は平均+
標準偏差を示す（ｎ=５）。＊は基剤に対する有意差、
ｐ＜０．０５を示す。

【図３】ラットのカラゲニン結膜浮腫における化合物１
の点眼投与の効果を示すグラフである。各値は平均+標
準偏差を示す（ｎ=６）。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】カルパイン阻害剤を含有する前眼部炎症疾
   患の予防または治療剤。
2. 【請求項２】 カルパイン阻害剤が、ペプチドアルデヒ
   ド化合物、エポキシコハク酸ペプチド化合物、ペプチド
   ハロメタン化合物、ペプチドジアゾメタン化合物、ペプ
   チドハロヒドラジド化合物、ペプチドジスルフィド化合
   物、ペプチドケトアミド化合物、イソクマリン化合物、
   ビニルスルフォン化合物、ペプチドシクロプロペノン化
   合物、ペプチド芳香環化合物、ペプチド複素環化合物、
   ペプチドチオアセタール化合物、ペプチドフォスフォネ
   イト化合物、ペプチドフォスフィネイト化合物、ペプチ
   ドフォスフィンオキサイド化合物、ペプチドジフェニル
   フォスフィニルオキシメチルケトン化合物、キノリンカ
   ルボキサミド化合物、ピロールプロパナミド化合物、キ
   サンテン化合物、メルカプトアクリル酸化合物、オウリ
   ントリカルボン酸、フェバリン、ダムナカンサールおよ
   びカルパスタチン、カルパスタチンペプチドから選択さ
   れる１種以上の化合物である請求項１記載の予防または
   治療剤。
3. 【請求項３】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示すか、ま
   たは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基
   を示し、Ｒ^２とＲ^３は同一または異なって、それぞれ水
   素または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいは
   Ｒ^２とＲ^３が連結して炭素数３〜７の環を形成してもよ
   く、Ｒ^４はアリール基、シクロアルキル基または芳香族
   複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示
   す。］で表されるペプチドアルデヒド化合物、またはそ
   の医薬上許容される塩を含有する前眼部炎症疾患の予防
   または治療剤。
4. 【請求項４】式（Ｉ）におけるＲ^１がフッ素、塩素もし
   くはメチルで置換されていてもよいフェニルまたはナフ
   チルである請求項３記載の予防または治療剤。
5. 【請求項５】式（Ｉ）におけるＲ^１がメチル、４−フル
   オロフェニル、４−クロロフェニル、ｐ−トリルおよび
   ２−ナフチルから選択される基である請求項３記載の予
   防または治療剤。
6. 【請求項６】式（Ｉ）におけるＲ^２がプロピル、イソプ
   ロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、Ｒ^３が水素で
   ある請求項３記載の予防または治療剤。
7. 【請求項７】式（Ｉ）におけるＲ^２がイソプロピルであ
   って、Ｒ^３が水素である請求項３記載の予防または治療
   剤。
8. 【請求項８】式（Ｉ）におけるＲ^２とＲ^３とが連結して
   シクロペンチリデンまたはシクロヘキシリデンを形成す
   る請求項３記載の予防または治療剤。
9. 【請求項９】式（Ｉ）におけるＲ^４がイソブチル、ベン
   ジル、シクロヘキシルメチルおよびインドール−３−イ
   ルメチルから選択される基である請求項３記載の予防ま
   たは治療剤。
10. 【請求項１０】式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４
    −フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ―バリル−Ｌ−ロ
    イシナ−ルまたはその医薬上許容される塩である請求項
    ３記載の予防または治療剤。
11. 【請求項１１】前眼部炎症疾患が、術後炎症、ブドウ膜
    の炎症、強膜の炎症、結膜の炎症、眼瞼の炎症、涙腺の
    炎症および眼外傷なる群より選ばれる一つである、請求
    項１〜１０記載の予防または治療剤。
12. 【請求項１２】経口剤である請求項１〜１１記載の予防
    または治療剤。
13. 【請求項１３】点眼剤である請求項１〜１１記載の予防
    または治療剤。
14. 【請求項１４】注射剤である請求項１〜１１記載の予防
    または治療剤。