ES2198781T3 - Administracion estereoespecifica de un farmaco por electrotransporte. - Google Patents
Administracion estereoespecifica de un farmaco por electrotransporte.Info
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Abstract
Un dispositivo (10) para la administración de un fármaco mediante electrotransporte a un individuo, que incluye un electrodo donador (22, 24) adecuado para la aplicación a la piel de dicho individuo, comprendiendo dicho electrodo donador (22, 24) una formulación de un fármaco en forma de una mezcla de un isómero preferido y un isómero menos preferido, un contra-electrodo (22, 24) adecuado para la aplicación a la piel de dicho individuo, y una fuente de energía eléctrica (32) adaptada para ser conectada al electrodo donador (22, 24) y al contra- electrodo (22, 24), caracterizándose el dispositivo por al menos una de las siguientes características: a) el tamaño de dicho electrodo donador (22, 24) es menor que el necesario para proporcionar niveles terapéuticamente eficaces del fármaco si los isómeros preferido y menos preferido se liberan por vía transdérmica mediante electrotransporte a la misma velocidad; b) la concentración de fármaco en la formulación es menor que la necesaria para proporcionar niveles terapéuticos del fármaco si los isómeros preferido y menos preferido se liberan por vía transdérmica mediante electrotransporte a la misma velocidad; c) la corriente proporcionada por la fuente de energía eléctrica (32) es menor que la necesaria para proporcionar niveles terapéuticos del fármaco si los isómeros preferido y menos preferido se liberan por vía transdérmica mediante electrotransporte a la misma velocidad; y d) la cantidad de la formulación aplicada es menor que la necesaria para proporcionar niveles terapéuticos del fármaco si los isómeros preferido y menos preferido se liberan por vía transdérmica mediante electrotransporte a la misma velocidad.
Description
Administración estereoespecífica de un fármaco
por electrotransporte
Esta invención se refiere de forma general a la
liberación de un fármaco. Más particularmente, la invención se
refiere al uso de electrotransporte para efectuar la liberación
estereoespecífica de un fármaco, es decir como liberación
preferente de un solo enantiómero preferido de un fármaco quiral a
partir de una formulación farmacéutica que contiene el fármaco como
una mezcla de isómeros.
Diversos fármacos contienen centros quirales y
por lo tanto pueden existir en dos o más formas isoméricas. Un
fármaco con un solo centro quiral puede formarse como isómeros
"de imagen especular", conocidos como "enantiómeros". En
muchos casos, los enantiómeros muestran diferencias en propiedades
farmacocinéticas, por ejemplo, metabolismo, unión a proteínas o
similares, y/o en las propiedades farmacológicas, por ejemplo, el
tipo de actividad mostrada, el grado de actividad, toxicidad o
similares. El aislamiento de un solo enantiómero a partir de una
mezcla, es decir, "resolución de la mezcla", típicamente se
realiza por reacción con una sustancia asimétrica convencional,
seguido de separación de los diferentes productos usando medios
convencionales. La cristalización fraccionada es otra técnica que
puede emplearse para aislar un enantiómero. Frecuentemente, sin
embargo, el aislamiento de un solo enantiómero a partir de una
mezcla es difícil, ya que los dos enantiómeros dentro de la mezcla
son por definición idénticos en términos de composición molecular
y, de esta forma, en muchos casos son sustancialmente similares en
reactividad. Como alternativa, un enantiómero sencillo de un
fármaco u otro compuesto puede prepararse usando una síntesis
estereoespecífica que conduce al producto en forma
enantioméricamente pura. Tales síntesis son típicamente difíciles
de implementar y a menudo no proporcionan el producto deseado con
un alto rendimiento.
Informes recientes detallan las amplias
experiencias realizadas para obtener isómeros purificados de
fármacos útiles. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos
Nº5.545.745 de Gao et al, reivindica un proceso de múltiples etapas
para preparar albuterol ópticamente puro empleando la reacción de
una mezcla de isómeros de albuterol con un ácido quiral y
cristalización selectiva de uno de los productos, seguido de
desbencilación para producir albuterol ópticamente puro. La patente
de Estados Unidos Nº5.442.118 de Gao et al, reivindica un método de
síntesis asimétrica de (R) y (S) ariletanolaminas a partir de
aminocetonas, útil para la preparación de agentes farmacéuticos
tales como albuterol, terbutalina, isopretorenol e isotalol, usando
un agente reductor de borano en presencia de un catalizador de
1,3,2-oxazaborolidina quiral, donde los reactivos
deben añadirse en un orden específico. La Patente de Estado Unidos
Nº5.516.943 de Gao et al, describe la conversión estereoselectiva de
un
trans-1-amino-2-hidroxicicloalcano
en el isómero cis por acilación del grupo amina y después
por tratamiento con un ácido fuerte; también describe la formación
directa de isómeros particulares de aminoindanol a partir de indeno
usando catalizadores quirales exóticos. La Patente de Estados
Unidos Nº5.498.625 de Evans et al, describe la producción
enzimática de un enantiómero de una lactama por reacción de un
compuesto racémico y lactama con una lactamasa estereoespecífica.
La Patente de Estados Unidos Nº4.800-162 de Matson
reivindica un método para resolver una mezcla racémica pasando una
solución que contiene la mezcla a través de un dispositivo de
filtro que tiene una enzima estereoselectiva unida a la matriz del
filtro sobre el primer lado: la enzima reacciona selectivamente con
un isómero, creando un producto que después es más soluble en un
disolvente inmiscible que fluye en la dirección opuesta de el lado
opuesto de la matriz; después el producto se difunde a través de la
matriz, produciendo una solución pura de producto enantiomérica
sobre el lado opuesto y produciendo una solución pura del
enantiómero sin reaccionar sobre el primer lado.
Como puede verse, se han desarrollado esfuerzos
para producir isómeros purificados de agentes farmacológicamente
activos.
Con fármacos quirales, si un enantiómero es
farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición
preferida en el cuerpo en comparación con el otro enantiómero,
debería ser terapéuticamente más beneficioso administrar el
enantiómero preferente. De esta forma, el paciente que experimenta
el tratamiento debería exponerse a una dosis total menor del
fármaco, o a una cantidad reducida de un isómero tóxico. Entonces
serían innecesarios esquemas de síntesis estereoespecífica o
purificación costosos y complicados.
Por consiguiente existe la necesidad en la
técnica de medios de administración de fármaco que permitan la
liberación preferente de un enantiómero sencillo de un fármaco
quiral.
La publicación de Patente Internacional Nº WO
94/10985 describe los beneficios proporcionados por la liberación
transdérmica del enantiómero activo de ketorolac en comparación con
la liberación de la mezcla racémica. Se descubrió que el
enantiómero activo tiene una eliminación más rápida que el otro
enantiómero por lo que la administración continua proporcionada por
un sistema transdérmico permite usar dosis aún menores que las
esperadas. Es decir, aunque que era esperable que la mitad de la
cantidad total del enantiómero puro fuese tan eficaz como la dosis
total de la mezcla racémica, se descubrió que incluso menos de la
mitad de la cantidad del enantiómero puro era eficaz. Esto se
atribuyó a la eliminación más rápida y al período de vida más corto
del enantiómero activo. La liberación continúa usando el sistema
transdérmico pasivo proporcionó un nivel más estable de la cantidad
terapéutica mínima del enantiómero activo en comparación con la
dosificación periódica de la mezcla racémica mediante la liberación
oral inmediata o la administración parenteral. La liberación
transdérmica pasiva se reivindicó como beneficiosa para todos los
enantiómeros con altos valores de eliminación y vidas medias cortas.
También se han discutido los problemas con los sistemas de
liberación de fármacos transdérmicos pasivos, incluyendo los
límites sobre las dosis capaces de ser proporcionadas debido a la
permeabilidad limitada de la capa del extracto córneo de la piel y
la inaceptabilidad de parches mayores en pacientes debido a los
efectos secundarios de la liberación de contacto, efectos no
estéticos, comodidad y desgaste.
Se cree que la temperatura de fusión de un
fármaco es un factor limitante de la capacidad de este fármaco para
atravesar la piel. Lawter y Paxelchak (Patente de Estados Unidos Nº
5.114.946) reivindican que, para un fármaco quiral que es un sólido
a, o por debajo de la temperatura de la piel, las mezclas
enantioméricas purificadas o no enantioméricas del fármaco muestran
velocidades de liberación transdérmica pasiva más rápidas cuando los
enantiómeros purificados o las mezclas no racémicas tienen
temperaturas de fusión de 5 a 10ºC por debajo de la mezcla de
reacción. Sin embargo se indicó que no se incrementa la velocidad
de flujo de un isómero con respecto a otro isómero.
Sanderson (Patente de Estados Unidos Nº
4.818.541) informó de forma análoga que los isómeros individuales
purificados de fenilproparnolamina dieron velocidades de
penetración transdérmica mayores en comparación con la mezcla
racémica. El mecanismo por el que esto ocurre no se ha indicado con
certeza, pero la solubilidad incrementada de los isómeros
individuales en comparación con la mezcla se sugirió como una
posibilidad. Cada uno de los cuatro isómeros purificados
individuales mostraron velocidades de flujo casi idénticas.
Los inventores de este documento creen ahora que
la liberación de fármaco transdérmica pasiva de una composición que
contiene un fármaco (ketorolac) en forma de una mezcla racémica no
proporciona ninguna diferencia significativa en el flujo entre los
dos isómeros. Esto es coherente con los informes previos de que
(-) ketorolac y ketorolac racémico tienen características de flujo
similares cuando se usan en diferentes tipos de sistemas
transdérmicos pasivos (Patente de Estados Unidos Nº 5.589.498 de
Mohr et al). El (-) ketorolac es el enantiómero activo de
ketorolac, un analgésico antiinflamatorio no esteroideo que puede
producir efectos secundarios: gastrointestinales cuando se
administra oralmente. Se informó que los parches transdérmicos del
tipo de matriz adhesiva, tipo de depósito, y tipo de matriz
monolítica liberan caudales similares de (-) ketorolac y ketorolac
racémico.
Inesperadamente, se ha descubierto que la
liberación de fármacos por electrotransporte o electrotransportada
proporciona un diferencia sustancialmente aumentada en la
velocidad de transporte de los dos enantiómeros contenidos en una
mezcla. Antes de la invención de los solicitantes se creyó que la
capacidad de administrar un fármaco usando electrotransporte era
sólo una función de las propiedades físico-químicas
del fármaco; ahora es evidente que la liberación del fármaco
electrotransportado puede ser también estereoespecífica.
En contraste con los sistemas transdérmicos
pasivos o que atraviesan la mucosa, se ha descubierto que el
electrotransporte proporciona una liberación preferente de un
isómero de una mezcla mientras que proporciona una velocidad de
flujo global más rápida que los sistemas de liberación pasivos y no
requiere esquemas sintéticos especiales o de purificación. Además,
la liberación de isómero preferente mediante electrotransporte no
está limitada a mezclas particulares de isómeros de fármaco que
tienen una temperatura de fusión más baja que la mezcla racémica o
a enantiómeros con valores de eliminación más altos y vidas medias
más bajas. Como resultado de la velocidad de transferencia
aumentada, el electrotransporte puede permitir un tiempo más corto
de liberación o el uso de un área de acción más pequeño y más
aceptable con el fin de liberar la cantidad deseada de compuesto
mejor que tales sistemas de liberación pasivos. Generalmente, se
prefiere que se consiga al menos un incremento de al menos un 20%
en la velocidad de liberación in vivo del isómero preferido.
Sin embargo un incremento menor en la velocidad de liberación, de
aproximadamente un 5 o un 10%, puede ser aceptable en algunos
casos, por ejemplo cuando el fármaco es particularmente caro.
Eliminando la necesidad de la síntesis
estereoespecífica o de los procedimientos de purificación
complicados, la liberación selectiva de un isómero mediante
electrotransporte puede conducir a mejoras en los costes
terapéuticos y a los regímenes de tratamiento. Los costes de
síntesis pueden reducirse eliminando la necesidad de síntesis
estereoespecífica o purificación de un isómero de una mezcla. Un
esquema más simple para la síntesis y purificación puede dar como
resultado una menor generación de materiales peligrosos y una
minimización de la exposición personal a estos materiales. Además,
el electrotransporte estereoselectivo puede usarse para liberar
preferentemente un isómero en el que la síntesis estereoespecífica
o purificación del isómero aún no se ha realizado. Recibiendo una
cantidad incrementada del isómero preferido, los pacientes pueden
de esta forma exponerse a una cantidad total menor de compuesto o
tratarse durante un tiempo más corto o sobre una región más pequeña
de su cuerpo.
Además, incluso si la liberación de fármaco
pasiva pudiese elevar las diferencias en los caudales de los
isómeros deseados, el electrotransporte puede incrementar este
diferencial mientras proporciona caudales globales mayores que los
sistemas pasivos, permitiendo dispositivos de liberación más
pequeños y más aceptables. De forma similar, cuando los esquemas de
síntesis química o purificación proporcionan una mayor proporción
del enantiómero deseado en una mezcla, el dispositivo de
electrotransporte de la mezcla puede incrementar adicionalmente la
proporción de enantiómero deseado que se libera.
En este documento el término "liberación de
fármaco por electrotransporte" se usa para referirse a la
liberación de agentes farmacéuticamente activos a través de un área
de la superficie corporal por medio de una fuerza electromotriz de
un depósito que contiene un fármaco. El fármaco puede liberarse por
electromigración, electroporación, electroosmosis y cualquier
combinación de las mismas. La electroosmosis también se ha
mencionado como osmosis electrohidrocinéticas, como
electro-convección e inducidas eléctricamente. En
general, la electroosmosis de una especie en un tejido da como
resultado la migración del disolvente en el que las especies están
contenidas, como resultado de la aplicación de fuerzas
electromotrices a los depósitos de especies terapéuticas, es decir,
el flujo del disolvente inducido por electromigración de otras
especies iónicas. Durante el proceso de electrotransporte, pueden
ocurrir ciertas modificaciones o alteraciones de la piel tales
como la formación de poros existentes transdérmicamente en la piel,
también mencionados como "electroporación". Cualquier
transporte asistido eléctricamente de especies mejoradas por
modificaciones o alteraciones de la superficie corporal (por
ejemplo, formación de poros en la piel) también se incluyen en el
término "electrotransporte" según se usa en este documento. De
esta forma, como se usa en este documento, el término
"electrotransporte" se refiere a (1) la liberación de
fármacos de agentes cargados por electromigración, (2) la liberación
de fármacos o agentes no cargados por el proceso de electroosmosis,
(3) la liberación de fármacos cargados o no cargados por
electroporación, (4) la liberación de fármacos o agentes cargados
por los procesos combinados de electromigración y electroosmosis,
y/o (5) la liberación de una mezcla de fármacos o agentes cargados
o no cargados por los procesos combinados de electromigración y
electroosmosis.
De esta forma, la invención proporciona un
dispositivo de liberación de fármaco para electrotransporte y un
método para fabricar el dispositivo, que preferentemente libera un
isómero preferido de una formulación farmacéutica que contiene la
mezcla como una mezcla de isómeros preferido y menos preferido. El
dispositivo incluye una fuente de energía eléctrica que se conecta
eléctricamente a un par de conjuntos de superficies
corporales-electrodos en contacto. Al menos uno de
los conjuntos de electrodo incluye un depósito donador que contiene
la formulación de fármaco como una mezcla de isómeros. El
dispositivo funciona de tal manera como para liberar la formulación
por electrotransporte a través de la misma superficie corporal de
forma que el transporte de un isómero preferido se mejora con
respecto al transporte por un isómero menos preferido. Generalmente,
el dispositivo se hace funcionar poniendo un depósito de fármaco de
electrotransporte que contiene la formulación mencionada
anteriormente en relación de transmisión de fármaco en el área
seleccionada en la superficie corporal: conectando eléctricamente
el depósito de fármaco a una fuente de energía eléctrica; y después
liberando el fármaco a través de la superficie corporal por
electrotransporte. Como se ha explicado anteriormente, el
dispositivo se hace funcionar de una forma tal que el enantiómero
preferido se libere a una velocidad suficiente para inducir un
efecto terapéutico, mientras que el correspondiente segundo
enantiómero se libera a una velocidad sustancialmente menor. También
se proporcionan métodos para obtener tales dispositivos de
liberación de fármacos.
La figura 1 es una vista en perspectiva de un
dispositivo de liberación de fármaco por electrotransporte que
puede usarse junto con la presente invención.
Las figuras 2 y 3 son gráficos que ilustran las
concentraciones medias en plasma de ketorolac de R- y S- ketorolac,
respectivamente, en sujetos que experimentan tratamiento con
ketorolac administrado mediante electrotransporte, aplicación
transdérmica pasiva o inyección intravenosa.
Debe entenderse que esta invención no se limita a
composiciones farmacéuticas, vehículos, estructuras de dispositivos
de liberación de fármaco o similares específicos que, como tales
pueden variar. Debe entenderse también que la terminología usada en
este documento se proporciona solamente con el fin describir las
realizaciones particulares y no pretende ser limitante. Debe
apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas las formas singulares "el" incluyen
referencias a plurales a menos que el contexto indique claramente
otra cosa. De esta forma, la referencia a "un fármaco" incluye
mezclas de fármacos, la referencia a "un potenciador" incluye
mezclas de potenciadores y las referencias a "un vehículo"
incluyen mezclas de vehículos y similares.
En la descripción y en las reivindicaciones de la
presente invención se usará la siguiente terminología de acuerdo
con las definiciones mostradas a continuación.
El término "fármaco", "agente activo" o
"agente terapéuticamente activo" se usan de forma
intercambiable en este documento para referirse a cualquier
material químico o compuesto que induce un efecto local o sistémico
deseado en un sujeto individual (humano o animal) y que es capaz de
liberarse al sujeto por electrotransporte.
Por el término "dosis" se entiende la
cantidad de fármaco liberado a partir de un dispositivo de
liberación de electrotransporte. Se pretende que el término incluya
la cantidad de fármaco liberado por unidad de tiempo, la cantidad
total de fármaco liberada durante un período de tiempo, la
duración del tiempo durante el cual el fármaco se está liberando y
similares.
El término "opcional" como se usa en este
documento, indica que la presencia de un componente particular en
una composición farmacéutica es "opcional", significa que el
componente puede o no puede estar presente, e incluye casos en los
que el componente está presente y casos en los que el componente no
está presente.
Los fármacos, agentes terapéuticos u otros
agentes activos similares útiles de acuerdo con la presente
invención incluyen cualquier compuesto farmacéutico que es capaz de
liberarse por electrotransporte, donde el compuesto existe en forma
de una mezcla isomérica y donde además se desea preferiblemente
liberar un isómero preferido de otros en la mezcla o donde se desea
preferiblemente no liberar al menos un isómero. Esto incluye
fármacos con uno, dos o más centros quirales que tienen dos, cuatro
o más isómeros, donde son preferidos uno, dos o más de los
isómeros, y/o uno, dos o más de los isómeros son menos preferidos.
Los agentes activos que pueden administrarse usando la metodología
de la invención incluyen agentes en todas las áreas terapéuticas
principales. Por ejemplo los agentes activos adecuados incluyen,
pero sin limitación, agentes contra infecciones tales como
antibióticos y agentes antivirales, analgésicos, y combinaciones
analgésicas, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes
antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes
antiinflamatorios, preparaciones contra la migraña, preparaciones
contra enfermedades antimovilidad, agentes contra las nauseas,
antimioplásticos, fármacos antiparquinsonianos, antipruríticos,
antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluyendo
anticolinérgicos gastrointestinales y urinarios, simpatominéticos,
derivados de xantina, bloqueantes de los canales de calcio, beta
bloqueantes, beta agonistas, antiarrítmicos, antihipertensivos,
inhibidores de ACE, diuréticos, vasodilatadores, estimuladores del
sistema nervioso central, preparaciones contra la tos y el
resfriado, descongestivos, agentes de diagnóstico, hormonas tales
como hormona paratoidea, bisfosforiatos, hipnóticos,
inmunosupresores, relajantes musculares, parasinpatolíticos,
parasimpatomiméticos, prostraglandinas, psicoestimulantes, sedantes
y tranquilizantes. La invención también es útil junto con la
liberación por electrotransporte de proteínas, péptidos y
fragmentos de los mismos.
Un fármaco particularmente preferido que puede
administrarse usando la metodología de la invención es el
antiinflamatorio, el agente analgésico ketorolac (ácido
(\pm)-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizona-1-
carboxílico), ya que se ha descubierto que el isómero S del fármaco
es significativamente más activo que el isómero R. Se ha
establecido en las relaciones S:R de compuestos activos
antiinflamatorios y analgésicos son 57 y 230, respectivamente
(Mroszczak et al. (1994) Clin. Pharm Ther. 49:126;
Hayball et al. (1993) Chirality
5:31-35). Por lo tanto es ventajoso liberar
preferentemente sólo el isómero S.
Otros fármacos enantioméricos en los que la
liberación isomérica preferente es deseable incluyen ibuprofeno (el
isómero S es el ingrediente activo), terfenadina (el isómero S es
activo), nicotina (se ha descubierto que el isómero S es menos
irritante en formulaciones de parches transdérmicos), nebivolol (el
isómero (+) es un beta bloqueante mientras que el isómero (-) es un
agente vasodilatador) zacoprida (un isómero es un bloqueante
5-HT_{3} y el otro es un agonista), atenolol (el
isómero S es un beta-bloqueante), zoplicona (el
isómero S es un sedante), flurbiprofeno (el isómero S es un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo) o "NSAID", y
quetoprofeno (el isómero S es un NSAID).
Ejemplos adicionales no limitantes de fármacos
que están disponibles como racematos pero en los que un isómero
puede ser preferido para la liberación incluyen acebutolol,
acenocumarol, albuterol/salbutamol, alprenolol, amosulolol,
amoxicilina, ampicilina, astemizol, atenolol, baclofeno, benacepril,
bencil glutamato, betaxolol, betanecol, bisprolol, bopindolol,
bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol,
butaclamol, butoconazol, butofilolol, calcitonina, camacepam,
captopril, caraxolol, carvedilol, cefadroxil, cicloprofeno,
ciprofloxacin, corticosteroides, cromacalim, curteolol, citrabina,
deprenil, dexfenfluramina, dihidroxitebaina, diltiacem,
disopiramida, dobutamina, enalapril, efedrina, estradiol,
etambutol, fenbufeno, fenfluramina, fenoprofeno, fluorofesterona,
fluoxetina, flurbiprofeno, gonadorelina, hexobarbital, ibuprofeno,
indenolol, indoprofeno, cetamina, cetodesgestrel/estrógeno,
cetoprofeno, lisinopril, loracepam, lovastatina, meclicina,
mepindolol, metaproteranol, metadona, metildopa, metipranolol,
metoprolol, minoxiprofen,
3-hidroxi-N-metil
morfina, nadolol, naproxeno, nicardipina, nilvadipina, nitanol,
norfloxacina, norgestrel, ofloxacina, oxaprotilina, oxapranolol,
oxibutinina, perindopril, fenprocomon, fenilpropanolamina,
pindolol, pirprofeno, policloro-fetamina,
prilocaína, progestinpropanolol, propoxifeno, sertralina, sotalol,
esteroides, suprofeno, terbutalina, terfenadina, testosterona,
trioridacina, timolol, tocainida, toliprolol, toloxaton,
tomoxetina, triamcinolona, verapamila, viloxacina, varfarina
xibenolol, y compuestos quirales de
1,4-dihidropiridina.
Los compuestos pueden estar en forma de sales,
ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, o
pueden modificarse teniendo una o más funcionalidades para mejorar
las propiedades biológicas seleccionadas. En la técnica se conocen
tales modificaciones e incluyen las que aumentan la penetración
biológica en un sistema biológico dado, las que aumentan la
biodisponibilidad, las que aumentan la solubilidad para permitir la
administración mediante un modo particular, y similares.
Los compuestos pueden convertirse en sales
farmacéuticamente aceptables, y las sales pueden convertirse en el
compuesto libre usando procedimientos convencionales conocidos por
los especialistas en la técnica de química orgánica sintética y
descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry
Reactions, Mechanisms and Structure, Ed. 4ª (New York:
Wiley-Interscience, 1992).
Las sales de adición de ácidos se preparan a
partir de la base libre (por ejemplo, compuestos que tienen un
-NH_{2} neutro o el grupo amina cíclico) usando medios
convencionales, que implican la reacción con un ácido adecuado.
Típicamente, la forma base del compuesto se disuelve en un
disolvente orgánicos polar tal como metanol o etanol y el ácido se
añade a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. La sal resultante se
precipita o pueden dar lugar a una solución mediante la adición de
un disolvente polar inferior. Los ácidos adecuados para preparar
sales de adición de ácidos incluyen tanto ácidos orgánicos como por
ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandólico, ácido
metanosulfónico, ácido hetanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido silicílico, y similares,
Como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y
similares. Una sal de adición de ácidos puede reconvertirse en la
base libre mediante tratamiento con una base adecuada. Son sales de
adición de ácidos preferidas de los presentes compuestos las sales
citrato, fumarato, succinato, benzoato y malonato.
Las sales básicas de restos ácidos que pueden
estar presentes (por ejemplo, grupos de ácido carboxílico) pueden
prepararse de una forma similar usando bases orgánicas o
inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de bases
inorgánicas incluyen amoniaco y carbonatos, hidróxidos y carbonatos
de hidrógeno de metales del grupo I y grupo II tales como potasio,
magnesio y calcio. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen aminas
alifáticas y aromáticas tales como metilamina, trimetilamina,
trietilamina, bencilamina, dibencilamina o alfa o
beta-pentiletilamina y bases heterocíclicas tales
como piperidina, 1-metilpiperidina y morfolina.
Los compuestos también pueden convertirse en
ésteres farmacéuticamente aceptables. Los ésteres adecuados
incluyen ésteres alquilo C_{1} a C_{6} saturados o
insaturados, ramificados o no ramificados, por ejemplo, ésteres
metilo, etilo, y vinilo.
La preparación de ésteres implica la
funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar
presentes. Típicamente, los ésteres son derivados
acil-sustituidos de grupos de alcohol libres, es
decir, restos que proceden de ácidos carboxílicos de la fórmula
RCOOH en la que R es alquilo, y preferiblemente es alquilo
inferior. Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden prepararse
usando métodos conocidos para los especialistas en la técnica y/o
descritos en la pertinente bibliografía. Los ésteres pueden
reconvertirse en los ácidos libres, es decir, usando
procedimientos de hidrogenolisis o hidrólisis convencionales. La
preparación de amidas y profármacos puede realizarse de una forma
análoga.
Los dispositivos de electrotransporte que pueden
emplearse en el método de la presente invención comprenden
típicamente al menos dos electrodos. Cada uno de estos electrodos
se coloca en contacto eléctrico íntimo con alguna porción de la
piel del cuerpo. Un electrodo, denominado el electrodo activo o
donador, es un electrodo a partir del cual el fármaco se
suministra en el cuerpo. El otro electrodo, denominado el contador
o electrodo de retorno, sirve para cerrar el circuito eléctrico a
través de la sangre. Junto con la piel del paciente, el circuito se
complementa por la conexión de los electrodos a una fuente de
energía eléctrica, por ejemplo, una batería y normalmente a un
circuito capaz de controlar la corriente que pasa a través del
dispositivo. Si el fármaco que se va a conducir en el cuerpo se
carga positivamente, entonces, el electrodo positivo (el ánodo)
será el electrodo activo y el electrodo negativo (el cátodo)
servirá como el contra-electrodo, completando el
circuito. Si el fármaco a suministrar se carga negativamente,
entonces el electrodo catódico será el electrodo activo y el
electrodo anódico será el contra-electrodo.
Los dispositivos de electrotransporte requieren
adicionalmente un depósito de fármaco o fuente para el agente
farmacéuticamente activo que se va a suministrar o a introducir en
el cuerpo. Tales depósitos de fármaco se conectan al ánodo o al
cátodo del dispositivo de electrotransporte para proporcionar una
fuente fija o renovable de una o más especies o agentes deseados.
Los depósitos de fármaco normalmente son hidrogeles poliméricos.
Los polímeros adecuados útiles para formar depósitos de fármacos de
hidrogel incluyen: alcoholes de polivinilo;
polivinil-pirrolidona; polímeros celulósicos, por
ejemplo, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa y similares;
poliuretanos; óxidos de polietileno; polianhídridos; copolímeros de
polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y similares; y mezclas y
copolímeros de los mismos. Un material adecuado para los depósitos
de fármaco de electrotransporte es alcohol de polivinilo que se ha
descubierto que tiene una buena compatibilidad cutánea.
Los depósitos de fármaco pueden contener varios
componentes, tales como conservantes, agentes solubilizantes,
modificadores de pH, antimicrobianos, antifúngicos, agentes
antiinflamatorios, estabilizantes, tensioactivos y similares. Los
sistemas de suministro del fármaco pueden, además, contener un
potenciador de la permeación de la piel. Esto es, como la
permeabilidad inerte de la piel para algunos fármacos puede ser
demasiado baja para permitir que los niveles terapéuticos del
fármaco pasen a través de un área con un tamaño razonable de la
piel no rota, es necesario coadministrar un potenciador de la
permeación de la piel con tales fármacos. En la técnica se conocen
bien los potenciadores adecuados e incluyen, por ejemplo,
dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil formamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido
(C_{10}MSO), alcanodioles C_{2}-C_{6} y las
1-azacicloheptan
sustituido-2-onas, particularmente
1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona
(disponible con la marca comercial Azone(r) de Whitby
Research Incorporated, Richmond, VA), alcoholes, y similares.
Los que trabajan en el campo apreciarán que el
presente método puede usarse junto con una amplia variedad de
sistemas de suministro del fármaco por electrotransporte, ya que el
método no limita de forma alguna a este respecto. Para ejemplos de
sistemas de suministro del fármaco por electrotransporte, debe
hacerse referencia a las patentes de Estados Unidos Nº 5.147.296 a
Theeuwes et al., 5.080.646 a Theeuwes et al., 5.169.382 a Theeuwes
et al., y 5.169.383 a Gyory et al.
La figura 1 ilustra un dispositivo de suministro
de electrotransporte representativo que puede usarse junto con la
presente invención. el dispositivo 10 comprende una envuelta
superior a 16, un conjunto de circuito impreso 18, una envuelta
inferior 20, un electrodo de ánodo 22, un electrodo de cátodo 24, un
depósito de ánodo 26, un depósito de cátodo 28 y un adhesivo
compatible con la piel 30. La envuelta superior 16 tiene unas alas
laterales 15 que asisten al dispositivo de cierre 10 sobre la piel
del paciente. La envuelta superior 16 está compuesta
preferiblemente por un elastómero moldeable por inyección (por
ejemplo, etileno de vinilo acetato). El conjunto de circuito impreso
18 comprende un circuito integrado 19 unido a componentes
discretos 40 y una batería 32. El conjunto de circuito impreso 18
se une a la envuelta 16 mediante sujeciones (no mostradas en la
fig. 1) pasando a través de aberturas 13a y 13b, estando los
extremos de las sujeciones calentados/fundidos para ablandar
térmicamente el conjunto de circuito impreso 18 en la envuelta
superior 16. La envuelta inferior 20 se une a la envuelta superior
16 por medio del adhesivo 30, uniéndose la superficie exterior 34
del adhesivo 30 tanto a la envuelta inferior 20 como a la envuelta
superior 16, incluyendo las superficies de aleta 15.
En el lado inferior del conjunto de circuito
impreso 18 se muestra (parcialmente) una batería celular de botón
32. Para el dispositivo eléctrico 10 también pueden usarse otros
tipos de baterías.
El dispositivo 10 generalmente consta de una
batería 32, un circuito electrónico 19, 40, electrodos 22, 24, y
depósitos del fármaco/compuesto químico 26,28, todos ellos
integrados en una unidad independiente. Las salidas (no mostradas
en la fig. 1) del conjunto de circuito impreso 18 hacen contacto
eléctrico con los electrodos 24 y 22 mediante aberturas 23, 23' en
las depresiones 25,25' formadas en la envuelta inferior 20,
mediante cintas adhesivas conductoras eléctricamente 42,42'. A su
vez, los electrodos 22 y 24 están en contacto directo mecánico y
eléctrico con las láminas superiores 44',44 de los depósitos de
fármaco 26 y 28. Los lados del fondo 46', 46 de los depósitos del
fármaco 26,28 entran en contacto con la piel del paciente mediante
las aberturas 29',29 en el adhesivo 30.
El dispositivo 10 opcionalmente tiene una
característica que permite al paciente
auto-administrarse una dosis de fármaco mediante
electrotransporte. Tras la presión del interruptor 12, el circuito
electrónico o conjunto de circuito impreso 18 libera una corriente
DC predeterminada a los electrodos/depósitos 22, 26 y 24, 28
durante un intervalo de liberación de duración predeterminada. El
interruptor 12 está localizado convenientemente sobre la parte
superior del dispositivo 10 y puede accionarse fácilmente a través
de la ropa. Preferiblemente, se usan dos pulsaciones sobre el
interruptor 12 en un periodo de tiempo corto, por ejemplo, de 3
segundos, para activar el dispositivo para la liberación de
fármaco, minimizando de esta forma la posibilidad de un
accionamiento inadvertido del dispositivo 10. Preferiblemente, el
dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o
auditiva del inicio del intervalo de liberación de fármaco por
medio de un LED 14 que se ilumina y/o una señal sonora audible a
partir de, por ejemplo, un "zumbador". El fármaco se libera a
través de la piel del paciente por electrotransporte, por ejemplo,
sobre el brazo, durante un intervalo de liberación
predeterminado.
El electrodo anódico 22 está compuesto
preferiblemente de plata y el electrodo catódico 24 está compuesto
preferiblemente de cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 están
compuestos preferiblemente de materiales de hidrogel de polímero.
Los electrodos 22,24 y los depósitos 26,28 están soportados mediante
la envuelta inferior 20.
El interruptor 12, el circuito electrónico sobre
el conjunto de circuito impreso 18 y la batería 32 están
"sellados" adhesivamente entre la envuelta superior 16 y la
envuelta inferior 20. La envuelta superior 16 está compuesta
preferiblemente de material de goma u otro material elastomérico.
La envuelta inferior 20 está compuesta preferiblemente de material
laminado elastomérico o de plástico (por ejemplo, polietileno) que
pueden moldearse fácilmente para formar depresiones 25, 25' y que
pueden cortarse para formar aberturas 23,23'. El dispositivo de
unión 10 es preferiblemente resistente al agua (es decir, protegido
contra salpicaduras) y más preferiblemente protegido contra el
agua. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente el
cuerpo, permitiendo por lo tanto la libertad de movimiento en y
alrededor del sitio donde se lleva. Los depósitos 26 y 28 se
encuentran en el sitio de contacto con la piel del dispositivo 16 y
están suficientemente separados para prevenir cortocircuitos
eléctricos accidentales durante el uso o el manejo normal.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del
cuerpo del paciente (por ejemplo, piel) mediante un adhesivo
periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado de contacto
con el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas
que aseguran que el dispositivo 10 permanece en su sitio sobre el
cuerpo durante la actividad de uso normal, y también permite que se
retire fácilmente después del período predeterminado durante el
cual se lleva (por ejemplo, 24 horas). El lado adhesivo superior 34
se adhiere a la envuelta inferior 20 y retiene los electrodos y
los depósitos del fármaco dentro de la depresión 25, 25' de la
envuelta y así mismo también mantiene la envuelta inferior 20 unida
a la envuelta superior 16.
Los depósitos 26 y 28 comprenden una matriz de
gel, comprendiendo al menos uno de los depósitos la formulación de
hidrogel de la invención. Pueden usarse concentraciones del fármaco
en el intervalo de aproximadamente 1 x 10^{-4} M a 1,0 M o
superiores, siendo preferidas concentraciones de fármaco en la parte
inferior del intervalo. Las concentraciones inferiores a
aproximadamente 1 x 10^{-4} M también puede ser eficaces,
particularmente con fármacos peptídicos o proteicos. Generalmente,
se prefiere que la concentración de fármaco no llegue a ser tan
baja durante el suministro del fármaco que el flujo llegue a ser
dependiente de la concentración del fármaco, sino que siga
dependiendo de la corriente. Sin embargo, para un fármaco caro esto
no es posible. Los factores que determinan la formulación final
del dispositivo incluyen el tamaño del dispositivo, la solubilidad
del fármaco, el coste del fármaco y el régimen de dosificación.
Aunque la invención se ha descrito junto con las
realizaciones específicas preferidas de la misma, se entenderá que
la siguiente descripción, así como los ejemplos, pretenden ser
ilustrativos y no limitar el alcance de la invención. Otros
aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la
invención serán evidentes para los especialistas en la técnica a la
que pertenece la invención.
El transporte de los isómeros R y S de ketorolac
se evaluaron usando un dispositivo transdérmico pasivo y un
electrotransporte, en un estudio realizado en voluntarios sanos.
La administración en embolada intravenosa (IV) de 24 mg de
ketorolac racémico sirvió como tratamiento de referencia. Las
cantidades relativas del ketorolac R y S absorbidos después de la
administración transdérmica pasiva (TX) y de la administración
transdérmica de electrotransporte (ETS) se determinaron con
relación al aclaramiento de ketorolac R y S por vía intravenosa
(asumiendo que el ketorolac racémico contenía iguales cantidades de
los isómeros R y S). Las cantidades medias de ketorolac R y S
absorbidas después de la administración transdérmica pasiva fueron
5,0 mg y 4,8 mg (media total = 9,8 mg) respectivamente y después de
la administración por electrotransporte, fueron de
7,9-11,7 mg (media total = 19,6 mg) respectivamente.
Después de la administración transdérmica pasiva, la cantidad de
ketorolac R absorbida fue similar a la de ketorolac S (p>0,5).
Sin embargo, después de la administración de electrotransporte se
descubrió que la cantidad media del ketorolac R absorbida fue
inferior al de ketorolac S absorbida. La relación S/N de la cantidad
absorbida varió de 0,8 a 1,43 (media, 1,15; media, 1,18).
Las mezclas que comprenden fármacos de
enantiómeros se evalúan para determinar un isómero preferido. Los
isómeros purificados así como las mezclas de isómeros se
suministran a sujetos de ensayo y se determina la eficacia, los
agentes farmacocinéticos y el perfil farmacodinámico de los
isómeros. Los isómeros preferidos se identifican como aquellos que
son eficaces y que muestran alguna característica beneficiosa
cuando se compara con una mezcla de isómeros, por ejemplo índice
terapéutico mejorado, actividad mejorada, vida media mejorada,
dosificación eficaz inferior, toxicidad inferior, efectos
secundarios inferiores o disminuidos, y la capacidad de
suministrarse mediante electrotransporte a un nivel terapéutico
eficaz en un tamaño de lote aceptable, y similares.
Se incorpora una mezcla de formas isoméricas de
un fármaco en un dispositivo de electrotransporte. El dispositivo
se aplica a sujetos de ensayo, y las muestras de sangre se toman
posteriormente de los sujetos en diversos intervalos de tiempo
antes, durante y después del tratamiento. Se determinan las
concentraciones en plasma del isómero preferidos y de los otros
isómeros. Se identifican los fármacos para los que el
electrotransporte proporciona una toma mejorada del isómero
preferido. Generalmente, se prefiere que se consiga al menos un
aumento de un 20% en el porcentaje del suministro in vivo del
isómero preferido. Sin embargo, un aumento inferior en el
porcentaje de suministro, de aproximadamente un 5 o un 10%, puede
ser aceptable en algunos casos, por ejemplo cuando el fármaco es
particularmente caro.
Se realizó un estudio para comparar los
parámetros farmacocinéticos de ketorolac R y S después de la
administración por vía intravenosa, transdérmica pasiva y de
electrotransporte de una mezcla racémica de ketorolac.
Doce voluntarios varones sanos participaron en un
estudio a escala piloto. Se requirió que los sujetos experimentaran
una selección de preestudio para evaluar si cumplían los criterios
de inclusión en el estudio o no. Los procedimientos de selección
incluyeron un historial médico, un examen físico, un
electrocardiograma y pruebas clínicas de laboratorio.
El estudio fue un estudio de etiqueta abierta,
aleatorio, de estudio farmacocinético cruzado de tres fármacos
diseñado para comparar las concentraciones de ketorolac en plasma
durante regímenes de tratamiento de 24 horas con un sistema de
electrotransporte ("ETS"), un sistema transdérmico terapéutico
(pasivo) ("TTS") y una inyección en embolada de ketorolac por
vía intravenosa ("IV").
Los tratamientos de ketorolac se enumeran a
continuación; hubo un período de interrupción de al menos 6 días
entre los tratamientos.
- ETS (ketorolac):
- Keterolac suministrado con electrotransporte a partir de un área de cátodo total de 18 cm^{2} a una densidad de corriente de 100 \muA/cm^{2}, durante 24 horas
- TTS (ketorolac):
- Ketorolac suministrado pasivamente a través de la piel mediante tres sistemas, área total 75 cm^{2}, durante 24 horas
- Ketorolac intravenoso:
- Inyección en embolada intravenosa de ketorolac, 12 mg de ácido libre (18 mg de sal de ketorolac trometamina), a 0 horas y 12 horas (un total de 24 mg).
Los sujetos se asignaron aleatoriamente para
recibir los tres tratamientos de ketorolac en uno de los siguientes
esquemas de aleatorización:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Secuencia \+ \+ \+ \+ \+ Número del sujeto\cr ETS, TTS, en
embolada \+ \+ \+ \+ \+ 103, 106, 107, 110\cr TTS, en embolada, ETS
\+ \+ \+ \+ \+ 101, 104, 108, 112\cr En embolada, ETS, TTS \+ \+ \+
\+ \+ 102, 105, 109,
111\cr}
Durante el tratamiento de ETS (ketorolac), se
esperó que cada sujeto recibiese una cantidad estimada de 26 mg de
ácido libre de ketorolac durante un período de 24 horas,
suministrada por electrotransporte a partir de un área de cátodo
total de 18 cm^{2}, basado en un porcentaje de flujo in
vitro estimado de 60 \mug/cm^{2}/horas.
Una fuente de corriente eléctrica modelo 6443
ALZA ("ECS"), en combinación con la plataforma de suministro
de electrotransporte que contenía el gel del fármaco activo en el
cátodo y el gel farmacológicamente inactivo en el ánodo,
constituye el sistema de suministro de electrotransporte.
El ECS modelo 6443 es un regulador de la
corriente eléctrica reutilizable (controlador). El controlador se
estableció en el modo de corriente continua ("DC") para
proporcionar una corriente eléctrica continua para el suministro de
ketorolac durante el tratamiento ETS.
La plataforma de suministro de electrotransporte
constaba de una envuelta que contenía los electrodos de ánodo y
cátodo y dos depósitos de gel.
El depósito de cátodo se diseño para albergar el
gel activo impregnado con Keterolac y fue de 6 cm^{2}. El
depósito de ánodo comprendía un gel farmacológicamente inactivo y
fue de 6 cm^{2}. Los geles de ánodo inactivos se colocaron contra
el electrodo de ánodo durante la fabricación y unión de la
envuelta. Los geles de cátodo impregnados con el fármaco se
insertaron en la plataforma justo antes de usarse. Un adhesivo
sensible a la presión permitió la aplicación del sistema en la
piel.
La plataforma de suministro se conectó con la ECS
mediante un cable.
En este estudio se aplicaron tres sistemas de
electrotransporte con un área total de gel de cátodo de 18
cm^{2}, en los brazos superiores de cada sujeto. Cada uno de los
tres controladores se estableció para proporcionar una corriente
continúa total de 0,6 mA, que mantuvo una densidad de corriente de
100 \muA/cm^{2}.
Se realizó una comprobación de la corriente y del
voltaje del controlador usando un voltímetro a las horas 0, 2, 4,
8, 12 y 24 de la aplicación de ETS.
El controlador se ajustó cuando el voltaje
excedió de 15 voltios y la corriente no estaba comprendida en \pm
20% del valor diana. El controlador se reemplazó cuando el ajuste
no corrigió el problema y el sujeto continuó en el estudio.
Durante el tratamiento de TTS, se esperaba que
cada paciente recibiera una cantidad estimada de 50 mg de ácido
libre de ketorolac durante un período de 24 horas, suministrada de
forma pasiva a partir de la piel mediante un área de aplicación
total de 75 cm^{2} basada en un porcentaje de flujo in
vitro estimado de 25 a 30 \mug/cm^{2}/h.
El sistema TTS se produjo con una envuelta de
apoyo y protectora en la parte trasera con un tamaño de 25
cm^{2}.
La formulación del sistema contenía fármaco
(ácido libre), acetato de vinilo de etileno (acetato de vinilo al
40%), monolaurato de glicerol, y Ceraphyl® 31. Se usaron tres
monolitos TTS, con un área de superficie total de 75m^{2}, para
suministrar el fármaco. Los sistemas combinados contenían 135 mg de
ácido libre de ketorolac. Como los sistemas no eran autoadhesivos,
se requirió una capa adhesiva para asegurar el buen contacto con la
piel.
Durante el tratamiento en embolada por vía
intravenosa, cada sujeto recibió un total de 24 mg de ácido libre
de ketorolac (36 mg de sal de ketorolac trometamina). El fármaco se
suministró mediante IV inyecciones en embolada de 12 mg de ácido
libre de ketorolac (18 mg de sal de ketorolac trometamina) que se
administraron en la hora y a las 12 horas. Se retuvo una alícuota de
1 ml de cada solución de ketorolac directamente después de la
preparación de la jeringa y antes de la inyección.
Inicialmente se administró el ETS o el TTS, o se
administró la primera inyección por vía intravenosa. Los
tratamientos de ETS y TTS continuaron durante 24 horas, y el
tratamiento en embolada se completó después de la segunda dosis a
las 12 horas. Las muestras de sangre y de orina se recogieron en
intervalos durante un período de 48 horas después de la iniciación
de cada régimen de tratamiento de ketorolac.
Después completarse los tres tratamientos de
fármaco y de recoger la sangre y la orina, se realizó después del
estudio un electrocardiograma y pruebas clínicas de
laboratorio.
Las muestras de sangre, 7 ml cada una, se
recogieron de cada sujeto a intervalos durante el período de 48
horas después del inicio del tratamiento.
Los niveles en plasma de ketorolac se
determinaron por ensayo de HPLC, realizado en el Clinical
Pharmacology División of the School of Medicine at Indiana
University, Wishard Memorial Hospital, Indianapolis, Indiana.
Las evaluaciones del sitio de la piel se
realizaron en intervalos tanto en los sitios del ánodo como del
cátodo del sistema de electrotransporte y en los sitios en los que
se aplicaron los sistemas de TTS (ketorolac).
Se usaron tiempos de recogida de las muestras de
sangre reales para todos los cálculos y los datos se resumieron
mediante tiempos de muestreo nominal.
A las concentraciones de ketorolac en plasma por
debajo del límite de cuantificación del ensayo de 20 ng/ml se le
asignaron un valor de cero.
Las concentraciones en plasma máximas observadas
(C_{max}) de ketorolac R y S y los tiempos de muestreo
correspondientes (T_{max}), expresados en horas, se determinaron
durante todo el intervalo de muestreo después del tratamiento TTS y
ETS.
Las aparentes constantes de eliminación (k) tanto
para ketorolac R como para ketorolac S se estimaron mediante la
regresión lineal de log-concentraciones en plasma
transformadas durante la fase de declive log-lineal
terminal seguido de la administración intravenosa. Los valores de
vida media aparentes (t_{1/2}) se calcularon como 0,693/k.
El área debajo de los perfiles temporales de la
concentración en plasma de ketorolac R y S, de 0 horas a la última
concentración detectable en el tiempo t (AUC_{t}), se determinó
mediante el método trapezoidal lineal.
El valor AUC extrapolado hasta el infinito
(AUC_{inf}) se determinó como la suma de AUC_{t} y el área
extrapolada hasta el infinito, y se calculó mediante la
concentración en el tiempo t (C_{t}) dividida entre k. La media de
las concentraciones de fármaco de estado estable (C_{avg}) se
calcularon como AUC_{inf}/24.
La relación de AUC_{inf} de ketorolac R y S se
determinó para los tres tratamientos.
Se calcularon las cantidades de ketorolac R y S
absorbido después de los tratamientos ETS (ketorolac) TTS
(ketorolac) usando el aclaramiento por vía intravenosa estimada
(dosis/AUC_{inf}) como se da en la ecuación 1, que no se
considera una interconversión entre los enantiómeros:
Cantidad absorbida =
AUC_{inf(TTS/ETS)}*CL_{IV} (Ecuación 1)
La disposición de ketorolac R y S después de la
administración por vía intravenosa podría describirse mejor
mediante un modelo abierto de dos compartimentos. Los parámetros
farmacocinéticos después de la administración por vía intravenosa
de ketorolac R y S se estimaron mediante regresión no lineal del
perfil temporal de la concentración en plasma (ecuación 2). El
porcentaje de entrada de fármaco y la constante de porcentaje de
absorción después la administración de ETS (ketorolac) y TTS
(ketorolac) se estimó adaptando el perfil temporal de
concentración en plasma respectivo a la ecuación 3. Los parámetros
farmacocinéticos tales como V, K1, K2 y K21 estimados mediante datos
intravenosos se usaron como constantes.
Donde:
| D | = dosis intravenosa |
| di | = número de dosis (i = dosis 1,2) |
| R | = porcentaje de entrada para la duración de -c |
| t | = tiempo desde el inicio de la entrada |
| K1 | = constante de velocidad de distribución |
| K2 | = constante de velocidad de eliminación |
| K21 | = constante de velocidad para transferir del compartimento periférico |
| al compartimento central | |
| V | = volumen de distribución del compartimento central |
| Ka | = constante de velocidad transdérmica |
| T | = T_{lag}, tiempo lag |
| = t cuando t<T o T cuando t>T |
Todas las comparaciones estadísticas se
realizaron usando un análisis de varianza (ANOVA). Las
comparaciones de tratamiento contenían los siguientes efectos
sujeto dentro de la secuencia, secuencia, tratamiento y período.
En el estudio participaron doce sujetos y once
completaron el estudio.
Todos los sujetos estaban sanos de acuerdo con el
historial médico y el examen físico y los resultados de laboratorio
clínico y del electrocardiograma.
Los perfiles temporales de concentración en
plasma individuales después de la inyección en embolada intravenosa
de ketorolac R y S y de la administración de ETS y TTS se
presentan en las tablas 3 y 4. En las figuras 2 y 3 se muestran los
perfiles temporales de concentración en plasma medios (SD).
Después de la administración intravenosa de
ketorolac, se observaron valores de C_{max} medios de 872 y 404
ng/ml a 0,5 horas después de la dosis para ketorolac R y S,
respectivamente. Las concentraciones en plasma de ketorolac R
durante las administraciones de ETS y TTS no pudieron detectarse
hasta 1 hora y 4-8 horas después de la
administración, respectivamente. Las concentraciones en plasma de
ketorolac R observadas durante la administración TTS fueron
inferiores a las observadas durante la administración de ETS. Los
valores de C_{max} de ketorolac R durante ETS y TTS fueron de 195
y 132 ng/ml y los valores de T_{max} fueron de 22 y 23 horas,
respectivamente. Los valores de C_{max} de ketorolac S durante
las administraciones de ETS y TTS fueron de 82 y 60 ng/ml y los
valores de T_{max} fueron de 22 y 23 horas, respectivamente
(tablas A, B, 3 y 4).
Las vidas medias terminales para ketorolac R y S
fueron de 5,0 y 2,0 horas, respectivamente, y las constantes de
velocidad terminal fueron de 0,14 h^{-1} y 0,41 h^{-1},
respectivamente (tablas A, B, 5 y 6) después del tratamiento IV.
Los valores de AUC_{inf} de ketorolac R medios
después de las administraciones intravenosa, ETS y TTS fueron de
6171, 4298 y 2408 ng-h/ml, respectivamente y los
valores AUC_{inf} de ketorolac S medios después de la
administración intravenosa, ETS y TTS fueron de 1566, 1608 y 602
ng-h/ml, respectivamente (tablas A, B, 7 y 8).
Después de la administración intravenosa, el
aclaramiento de ketorolac R y S fue diferente. Las cantidades de
ketorolac R y S absorbidas después de las administraciones de ETS y
TTS se determinaron usando la ecuación 1. Después de la
administración TTS las cantidades medias de ketorolac R y S
absorbidas fueron de 4,96 mg y 4,76 mg (media total = 9,72 mg),
respectivamente (tabla A, B, 10 y 11), y no fueron
significativamente diferentes entre si (p<0,1). Después de la
administración de ETS, las cantidades medias de ketorolac R y S
absorbido fueron de 7,9 mg y 11,65 mg (media total = 19,55 mg),
respectivamente (tablas A, B, 10 y 11), y fueron significativamente
diferentes entre si (p = 0,057). En este estudio, la cantidad
diana del ketorolac total R, S suministrado durante un período de
24 horas fue de 24 mg. La cantidad absorbida después del tratamiento
de ETS estaba cerrado al valor diana (19,59 mg), pero fue
considerablemente inferior a 24 mg después del tratamiento de TTS
(9,72 mg).
En la tabla 12 se enumeran los parámetros
farmacocinéticos estimados después de la administración intravenosa
de ketorolac. La distribución media y las constantes de velocidad
de eliminación fueron de 1,54 y 0,15 h^{-1}, respectivamente,
para ketorolac R y 2,10 y 0,35 h^{-1}, respectivamente, para
ketorolac S (tabla 12). El volumen medio de distribuciones fue de
5,4 y 10,33 litros para ketorolac R y S, respectivamente (tabla
12). Estos parámetros estimados se usaron como constantes en la
ecuación 3 y la velocidad de absorción, K_{a}, y T_{lag} se
estimaron después de la administración de TTS (tabla 13). El K_{a}
medio y los valores de velocidad de absorción fueron de 0,61
h^{-1} y 334 \mug/h para ketorolac R y de 1,7 h^{-1} y 470
\mug/h para ketorolac S, respectivamente (tabla 13).
En el caso de ETS, la concentración en plasma
podría adaptarse mejor a un modelo sin T_{lag}. El K_{a} medio
de ketorolac R y la velocidad de absorción después de ETS fue de
1,57 h^{-1} y 392 \mug/h, respectivamente (tabla 14). Para
ketorolac S, los parámetros podrían estimarse para sólo
9-12 sujetos; el K_{a} y la velocidad de los
valores de absorción fue de 0,83 h^{-1} y 570 \mug/h,
respectivamente (tabla 14).
(TABLA 1A pasa a página
siguiente)
| Sujeto Número | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (h) | ||
| 101 | 326,0 | 24,5 | ||
| 102 | 161,0 | 24,0 | ||
| 103 | 34,0 | 12,0 | ||
| 104 | 219,0 | 16,0 | ||
| 105 | 267,0 | 24,0 | ||
| 106 | 35,0 | 24,0 | ||
| 107 | 65,0 | 24,0 | ||
| 108 | 262,0 | 24,5 | ||
| 109 | 386,0 | 25,0 | ||
| 110 | 79,0 | 24,0 | ||
| 111 | 297,0 | 24,0 | ||
| 112 | 205,0 | 16,0 | ||
| Media | 194,67 | 21,83 | ||
| SD | 119,63 | 4,44 | ||
| CV | 61,45 | 20,35 | ||
| Media G | 148,55 | 21,32 | ||
| Media(1n) | 5,00 | 3,06 | ||
| SD(1n) | 0,87 | 0,24 |
| Sujeto Número | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (h) | ||
| 101 | 38,0 | 24,5 | ||
| 102 | 247,0 | 24,0 | ||
| 103 | 76,0 | 24,0 | ||
| 104 | 99,0 | 24,0 | ||
| 106 | 144,0 | 24,5 | ||
| 107 | 67,0 | 12,0 | ||
| 108 | 166,0 | 24,0 | ||
| 109 | 203,0 | 24,0 | ||
| 110 | 126,0 | 24,0 | ||
| 111 | 168,0 | 24,5 | ||
| 112 | 119,0 | 20,0 | ||
| Media | 132,09 | 22,69 | ||
| SD | 61,93 | 3,76 | ||
| CV | 46,88 | 16,58 | ||
| Media G | 117,30 | 22,30 | ||
| Media(1n) | 4,76 | 3,10 | ||
| SD(1n) | 0,54 | 0,21 |
| Sujeto Número | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (h) | ||
| 101 | 1422,0 | 12,5 | ||
| 102 | 1040,0 | 12,5 | ||
| 103 | 754,0 | 0,5 | ||
| 104 | 696,0 | 12,5 | ||
| 105 | 823,0 | 12,5 | ||
| 106 | 753,0 | 12,5 | ||
| 107 | 685,0 | 12,5 | ||
| 108 | 898,0 | 12,5 | ||
| 109 | 1144,0 | 12,5 | ||
| 110 | 650,0 | 0,5 | ||
| 111 | 913,0 | 12,5 | ||
| 112 | 691,0 | 12,5 | ||
| Media | 872,42 | 10,50 | ||
| SD | 230,72 | 4,67 | ||
| CV | 26,45 | 44,49 | ||
| Media G | 848,26 | 7,31 | ||
| Media(1n) | 6,74 | 1,99 | ||
| SD(1n) | 0,24 | 1,25 |
| Sujeto Número | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (h) | ||
| 101 | 112,0 | 24,5 | ||
| 102 | 53,0 | 24,5 | ||
| 104 | 83,0 | 12,0 | ||
| 105 | 89,0 | 24,0 | ||
| 108 | 85,0 | 20,0 | ||
| 109 | 122,0 | 24,0 | ||
| 110 | 31,0 | 24,0 | ||
| 111 | 100,0 | 24,0 | ||
| 112 | 61,0 | 20,0 | ||
| Media | 81,78 | 21,89 | ||
| SD | 29,08 | 4,13 | ||
| CV | 35,56 | 18,87 | ||
| Media G | 76,14 | 21,44 | ||
| Media(1n) | 4,33 | 3,07 | ||
| SD(1n) | 0,43 | 0,23 | ||
| NOTA: Concentraciones para los sujetos 103, 106, 107 fueron cero. |
| Sujeto Número | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (h) | ||
| 102 | 97,0 | 20,0 | ||
| 104 | 55,0 | 24,0 | ||
| 106 | 25,0 | 20,0 | ||
| 108 | 68,0 | 24,0 | ||
| 109 | 73,0 | 20,0 | ||
| 110 | 62,0 | 25,0 | ||
| 111 | 68,0 | 24,5 | ||
| 112 | 30,0 | 24,0 | ||
| MEDIA | 59,75 | 22,69 | ||
| SD | 23,36 | 2,25 | ||
| CV | 39,09 | 9,92 | ||
| Media G | 55,00 | 22,59 | ||
| Media(1n) | 4,01 | 3,12 | ||
| SD(1n) | 0,46 | 0,10 |
| Sujeto Número | C_{max} (ng/ml) | T_{max} (h) | ||
| 101 | 781,0 | 12,5 | ||
| 102 | 444,0 | 12,5 | ||
| 103 | 324,0 | 0,5 | ||
| 104 | 327,0 | 12,5 | ||
| 105 | 365,0 | 0,5 | ||
| 106 | 317,0 | 12,5 | ||
| 107 | 291,0 | 12,5 | ||
| 108 | 416,0 | 12,5 | ||
| 109 | 504,0 | 12,5 | ||
| 110 | 325,0 | 12,5 | ||
| 111 | 455,0 | 12,5 | ||
| 112 | 294,0 | 12,5 | ||
| Media | 403,58 | 10,50 | ||
| SD | 137,84 | 4,67 | ||
| CV | 34,15 | 44,49 | ||
| Media G | 386,97 | 7,31 | ||
| Media(1n) | 5,96 | 1,99 | ||
| SD(1n) | 0,29 | 1,25 |
| Sujeto Número | t_{1/2} (h) | k (h^{-1}) | Intervalos de tiempo | n | r^{2} |
| 101 | 5,5 | 0,125 | 16.00-24.00 | 4 | 1,00 |
| 102 | 3,8 | 0,183 | 18.00-24.00 | 3 | 0,98 |
| 103 | 6,9 | 0,101 | 18.00-24.00 | 3 | 1,00 |
| 104 | 5,1 | 0,136 | 16.00-24.00 | 4 | 0,99 |
| 105 | 4,3 | 0,160 | 18.00-24.00 | 3 | 0,94 |
| 106 | 5,6 | 0,125 | 16.00-24.00 | 4 | 0,96 |
| 107 | 4,0 | 0,174 | 16.00-24.00 | 4 | 0,98 |
| 108 | 4,1 | 0,171 | 16.00-24.00 | 4 | 1,00 |
| 109 | 4,4 | 0,158 | 16.00-24.00 | 4 | 0,99 |
| 110 | 7,1 | 0,098 | 16.00-24.00 | 4 | 0,99 |
| 111 | 5,3 | 0,130 | 16.00-24.00 | 4 | 0,99 |
| 112 | 4,3 | 0,161 | 16.00-24.00 | 4 | 1,00 |
| Media | 5,02 | 0,1435 | |||
| SD | 1,10 | 0,0285 | |||
| CV | 21,90 | 19,8270 | |||
| mediaG | 4,92 | 0,1408 | |||
| Media(ln) | 1,59 | 1,9604 | |||
| SD(ln) | 0,21 | 0,2091 |
| Sujeto Número | t_{1/2} (h) | k (h^{-1}) | Intervalos de tiempo | n | r^{2} |
| 101 | 1,8 | 0,382 | 14.00-18.00 | 3 | 0,98 |
| 102 | 1,2 | 0,561 | 13.00-16.00 | 3 | 0,98 |
| 103 | 1,2 | 0,560 | 13.00-16.00 | 3 | 0,99 |
| 104 | 2,0 | 0,345 | 14.00-18.00 | 3 | 1,00 |
| 105 | 2,6 | 0,264 | 14.00-18.00 | 3 | 0,99 |
| 106 | 2,8 | 0,250 | 16.00-20.00 | 3 | 1,00 |
| 107 | 1,2 | 0,563 | 13.00-16.00 | 3 | 0,99 |
| 108 | 1,1 | 0,653 | 13.00-16.00 | 3 | 0,99 |
| 109 | 2,0 | 0,349 | 13.00-20.00 | 5 | 1,00 |
| 110 | 3,6 | 0,190 | 16.00-24.00 | 4 | 1,00 |
| 111 | 3,2 | 0,220 | 13.00-24.00 | 6 | 0,81 |
| 112 | 1,1 | 0,625 | 13.00-16.00 | 3 | 0,99 |
| Media | 1,99 | 0,4135 | |||
| SD | 0,88 | 0,1690 | |||
| CV | 44,15 | 40,8757 | |||
| mediaG | 1,82 | 0,3803 | |||
| Media(ln) | 0,60 | 0,9667 | |||
| SD(ln) | 0,44 | 0,4372 |
| Sujeto Número | AUC (ng-h/ml) | AUC_{(0-48)} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | C_{avg} (ng-/ml) |
| 101 | 7451,63 | 7451,63 | 8243,53 | 155,24 |
| 102 | 3177,39 | 3177,39 | 3297,53 | 66,20 |
| 103 | 586,50 | 586,50 | 833,75 | 12,22 |
| 104 | 4484,50 | 4484,50 | 4822,49 | 93,43 |
| 105 | 5430,25 | 5430,25 | 5798,90 | 113,13 |
| 106 | 381,25 | 381,25 | 605,63 | 7,94 |
| 107 | 607,75 | 607,75 | 791,24 | 12,66 |
| 108 | 5160,69 | 5160,69 | 5324,37 | 107,51 |
| 109 | 8456,77 | 8456,77 | 9076,31 | 176,18 |
| 110 | 1166,00 | 1166,00 | 1483,95 | 24,29 |
| 111 | 6994,62 | 6994,62 | 7224,87 | 145,72 |
| 112 | 3813,66 | 3813,66 | 4074,72 | 79,45 |
| Media | 3975,917 | 3975,917 | 4298,107 | 82,832 |
| SD | 2850,239 | 2850,239 | 2976,405 | 59,380 |
| CV | 71,688 | 71,688 | 69,249 | 71,688 |
| mediaG | 2623,602 | 2623,602 | 3047,308 | 54,658 |
| Media(ln) | 7,872 | 7,872 | 8,022 | 4,001 |
| SD(ln) | 1,113 | 1,113 | 0,981 | 1,113 |
| Max | 8456,767 | 8456,767 | 9076,311 | 176,183 |
| Min | 381,250 | 381,250 | 605,630 | 7,943 |
| Sujeto Número | AUC (ng-h/ml) | AUC_{(0-48)} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | C_{avg} (ng-/ml) |
| 101 | 293,30 | 172,00 | 509,27 | 7,17 |
| 102 | 4218,25 | 3310,00 | 4474,90 | 137,92 |
| 103 | 1102,25 | 692,00 | 1349,50 | 28,83 |
| 104 | 614,75 | 426,00 | 798,44 | 17,75 |
| 106 | 2679,78 | 837,44 | 2960,25 | 34,89 |
| 107 | 1157,25 | 832,00 | 1409,55 | 34,67 |
| 108 | 3231,98 | 1392,00 | 3348,89 | 58,00 |
| 109 | 3793,53 | 1971,78 | 3989,51 | 82,16 |
| 110 | 1745,62 | 1155,37 | 2268,69 | 48,14 |
| 111 | 3109,50 | 1510,00 | 3362,78 | 62,92 |
| 112 | 1649,93 | 1014,76 | 2016,67 | 42,28 |
| Media | 2145,103 | 1210,305 | 2408,042 | 50,429 |
| SD | 1328,602 | 860,038 | 1317,606 | 35,835 |
| CV | 61,936 | 71,060 | 54,717 | 71,060 |
| mediaG | 1671,989 | 949,910 | 2005.097 | 39,580 |
| Media(ln) | 7,422 | 6,856 | 7,603 | 3,678 |
| SD(ln) | 0,831 | 0,787 | 0,694 | 0,787 |
| Max | 4218,250 | 3310,000 | 4474,904 | 137,917 |
| Min | 293,300 | 172,000 | 509,273 | 7,167 |
| Sujeto Número | AUC (ng-h/ml) | AUC_{(0-24)} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | C_{avg} (ng-/ml) |
| 101 | 8126,25 | 8126,25 | 8918,15 | 338,59 |
| 102 | 4637,50 | 4637,50 | 4845,01 | 193,23 |
| 103 | 4097,00 | 4097,00 | 4591,51 | 170,71 |
| 104 | 4869,52 | 4869,52 | 5464,67 | 202,90 |
| 106 | 5726,00 | 5726,00 | 6257,10 | 238,58 |
| 105 | 5545,25 | 5545,25 | 6314,55 | 231,05 |
| 107 | 3596,00 | 3596,00 | 3848,30 | 149,83 |
| 108 | 5008,22 | 5008,22 | 5306,35 | 208,68 |
| 109 | 9436,25 | 9436,25 | 10447,75 | 393,18 |
| 110 | 5214,50 | 5214,50 | 6609,36 | 217,27 |
| 111 | 6035,32 | 6305,32 | 7019,11 | 262,72 |
| 112 | 4125,50 | 4125,50 | 4430,08 | 171,90 |
| Media | 5557,275 | 5557,275 | 6170,994 | 231,553 |
| SD | 1705,638 | 1705,638 | 1923,591 | 71,068 |
| CV | 30,692 | 30,692 | 31,171 | 30,692 |
| mediaG | 5350,361 | 5350,361 | 5926,687 | 222,932 |
| Media(ln) | 8,585 | 8,585 | 8,687 | 5,407 |
| SD(ln) | 0,280 | 0,280 | 0,291 | 0,280 |
| Max | 9436,250 | 9436,250 | 10447,75 | 393,177 |
| Min | 3596,000 | 3596,000 | 3848,304 | 149,833 |
| Sujeto Número | AUC (ng-h/ml) | AUC_{(0-48)} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | C_{avg} (ng-/ml) |
| 101 | 2377,28 | 2377,28 | 2445,36 | 49,53 |
| 102 | 912,84 | 912,84 | 950,25 | 19,02 |
| 104 | 1542,50 | 1542,50 | 1644,06 | 32,14 |
| 105 | 1544,75 | 1544,75 | 1669,74 | 32,18 |
| 108 | 1431,26 | 1431,26 | 1478,71 | 29,82 |
| 109 | 2632,40 | 2632,40 | 2755,45 | 54,84 |
| 110 | 201,75 | 201,75 | 327,86 | 4,20 |
| 111 | 1890,73 | 1890,73 | 2004,50 | 39,39 |
| 112 | 1157,67 | 1157,67 | 1196,09 | 24,12 |
| Media | 1521,243 | 1521,243 | 1608,003 | 31,693 |
| SD | 737,945 | 737,945 | 744,809 | 15,374 |
| CV | 48,509 | 48,509 | 46,319 | 48,509 |
| mediaG | 1270,138 | 1270,138 | 1398,258 | 26,461 |
| Media(ln) | 7,147 | 7,147 | 7,243 | 3,276 |
| SD(ln) | 0,764 | 0,764 | 0,636 | 0,764 |
| Max | 2632,400 | 2632,400 | 2755,452 | 54,842 |
| Min | 201,750 | 201,750 | 327,864 | 4,203 |
| Sujeto Número | AUC (ng-h/ml) | AUC_{(0-24)} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | C_{avg} (ng-/ml) |
| 102 | 1348,00 | 1231,00 | 1419,25 | 51,29 |
| 104 | 274,00 | 274,00 | 433,60 | 11,42 |
| 106 | 163,03 | 142,38 | 247,16 | 5,93 |
| 108 | 511,83 | 412,00 | 582,24 | 17,17 |
| 109 | 902,75 | 748,00 | 962,84 | 31,17 |
| 110 | 232,75 | 66,00 | 379,88 | 2,75 |
| 111 | 567,00 | 404,00 | 662,56 | 16,83 |
| 112 | 81,00 | 59,50 | 125,82 | 2,48 |
| Media | 510,046 | 417,110 | 601,669 | 17,380 |
| SD | 430,405 | 399,861 | 419,610 | 16,661 |
| CV | 84,386 | 95,865 | 69,741 | 95,865 |
| mediaG | 362,386 | 263,839 | 477,449 | 10,993 |
| Media(ln) | 5,893 | 5,575 | 6,168 | 2,397 |
| SD(ln) | 0,929 | 1,093 | 0,765 | 1,093 |
| Max | 1348,000 | 1231,000 | 1419,245 | 51,292 |
| Min | 81,000 | 59,500 | 125,822 | 2,479 |
| Sujeto Número | AUC (ng-h/ml) | AUC_{(0-24)} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | C_{avg} (ng-/ml) |
| 101 | 2654,50 | 2654,50 | 2727,82 | 110,60 |
| 102 | 1103,00 | 1103,00 | 1181,37 | 45,96 |
| 103 | 990,25 | 990,25 | 1049,15 | 41,26 |
| 104 | 1305,50 | 1305,50 | 1398,36 | 54,40 |
| 105 | 1271,25 | 1271,25 | 1422,76 | 52,97 |
| 106 | 1427,75 | 1427,75 | 1527,90 | 59,49 |
| 107 | 826,50 | 826,50 | 890,45 | 34,44 |
| 108 | 1295,03 | 1295,03 | 1348,60 | 53,96 |
| 109 | 2121,51 | 2121,51 | 2218,80 | 88,40 |
| 110 | 1697,75 | 1697,75 | 1823,86 | 70,74 |
| 111 | 2192,78 | 2192,78 | 2283,80 | 91,37 |
| 112 | 880,75 | 880,75 | 923,97 | 36,70 |
| Media | 1480,548 | 1480,548 | 1566,403 | 61,689 |
| SD | 574,106 | 574,106 | 582,992 | 23,921 |
| CV | 38,777 | 38,777 | 37,219 | 38,777 |
| mediaG | 1388,048 | 1388,048 | 1474,236 | 57,835 |
| Media(ln) | 7,236 | 7,236 | 7,296 | 4,058 |
| SD(ln) | 0,370 | 0,370 | 0,361 | 0,370 |
| Max | 2654,500 | 2654,500 | 2727,817 | 110,604 |
| Min | 826,500 | 826,500 | 890,453 | 34,438 |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) Relación | TTS (Ketorolac) Relación | Inyección IV Relación |
| Número | R/S | R/S | R/S |
| 101 | 3,37 | - | 3,27 |
| 102 | 3,47 | 3,15 | 4,10 |
| 103 | - | - | 4,38 |
| 104 | 2,93 | 1,84 | 3,91 |
| 105 | 3,47 | - | 4,40 |
| 106 | - | 11,98 | 4,13 |
| 107 | - | - | 4,32 |
| 108 | 3,60 | 5,75 | 3,93 |
| 109 | 3,29 | 4,14 | 4,71 |
| 110 | 4,53 | 5,97 | 3,62 |
| 111 | 3,60 | 5,08 | 3,07 |
| 112 | 3,41 | 16,03 | 4,79 |
| Media | 3,520 | 6,743 | 4,054 |
| SD | 0,427 | 4,805 | 0,529 |
| CV | 12,140 | 71,266 | 13,048 |
| SE | 0,142 | 1,699 | 0,153 |
| Min | 2,93 | 1,84 | 3,07 |
| Max | 4,53 | 16,03 | 4,79 |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) Relación | TTS (Ketorolac) Relación | Inyección IV Relación |
| Número | R/S | R/S | R/S |
| 102 | 3,47 | 3,15 | 4,10 |
| 104 | 2,93 | 1,84 | 3,91 |
| 108 | 3,60 | 5,75 | 3,93 |
| 109 | 3,29 | 4,14 | 4,71 |
| 111 | 3,60 | 5,08 | 3,07 |
| 112 | 3,41 | 16,03 | 4,79 |
| Media | 3,385 | 5,999 | 4,087 |
| SD | 0,251 | 5,105 | 0,628 |
| CV | 7,412 | 85,105 | 15,359 |
| SE | 0,102 | 2,084 | 0,256 |
| Min | 2,93 | 1,84 | 3,07 |
| Max | 3,60 | 16,03 | 4,79 |
| NOTA: La tabla se computa para los sujetos con AUC_{inf} para ambos enantiómeros | |||
| en los tres tratamientos. |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) | TTS (Ketorolac) | Inyección IV | ETS/IV^{a} | TTS/IV^{b} |
| Número | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf}(ng-h/ml) | AD (mg) | AD (mg) |
| 101 | 8243,5 | 509,3 | 8918,2 | 11,09 | 0,69 |
| 102 | 3297,5 | 4474,9 | 4845,0 | 8,17 | 11,08 |
| 103 | 833,8 | 1349,5 | 4591,5 | 2,18 | 3,53 |
| 104 | 4822,5 | 798,4 | 5464,7 | 10,59 | 1,75 |
| 105 | 5798,9 | - | 6257,1 | 11,12 | - |
| 106 | 605,6 | 2960,2 | 6314,6 | 1,15 | 5,63 |
| 107 | 791,2 | 1409,6 | 3848,3 | 2,47 | 4,40 |
| 108 | 5324,4 | 3348,9 | 5306,3 | 12,04 | 7,57 |
| 109 | 9076,3 | 3989,5 | 10447,8 | 10,42 | 4,58 |
| 110 | 1483,9 | 2268,7 | 6609,4 | 2,69 | 4,12 |
| 111 | 7224,9 | 3362,8 | 7019,1 | 12,35 | 5,75 |
| 112 | 4074,7 | 2016,7 | 4430,1 | 11,04 | 5,46 |
| Media | 4298,11 | 2408,04 | 6170,99 | 7,943 | 4,960 |
| SD | 2976,41 | 1317,61 | 1923,59 | 4,431 | 2,782 |
| CV | 69,25 | 54,72 | 31,17 | 55,779 | 56,102 |
| SE | 859,21 | 397,27 | 555,29 | 1,279 | 0,839 |
| mediaG | 3047,31 | 2005,10 | 5926,69 | 6,170 | 4,080 |
| Media(ln) | 8,02 | 7,60 | 8,69 | 1,820 | 1,406 |
| SD(ln) | 0,98 | 0,69 | 0,29 | 0,855 | 0,750 |
| Min | 605,6 | 509,3 | 3848,3 | 1,15 | 0,69 |
| Max | 9076,3 | 4474,9 | 10447,8 | 12,35 | 11,08 |
| ^{a}ETS/IV - AUC_{inf} para ETS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. | |||||
| ^{b}TTS/IV - AUC_{inf} para TTS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) | TTS (Ketorolac) | Inyección IV | ETS/IV^{a} | ETS/IV^{b} |
| Número | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng- h/ml) | AD (mg) | AD (mg) |
| 102 | 3297,5 | 4474,9 | 4845,0 | 8,17 | 11,08 |
| 104 | 4822,5 | 798,4 | 5464,7 | 10,59 | 1,75 |
| 108 | 5324,4 | 3348,9 | 5306,3 | 12,04 | 7,57 |
| 109 | 9076,3 | 3989,5 | 10447,8 | 10,42 | 4,58 |
| 111 | 7224,9 | 3362,8 | 7019,1 | 12,35 | 5,75 |
| 112 | 4074,7 | 2016,7 | 4430,1 | 11,04 | 5,46 |
| Media | 5636,72 | 2998,53 | 6252,16 | 10,769 | 6,034 |
| SD | 2145,94 | 1358,06 | 2236,34 | 1,491 | 3,121 |
| CV | 38,07 | 45,29 | 35,77 | 13,845 | 51,724 |
| SE | 876,07 | 554,43 | 912,98 | 0,609 | 1,274 |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) | TTS (Ketorolac) | Inyección IV | ETS/IV^{a} | ETS/IV^{b} |
| Número | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng- h/ml) | AD (mg) | AD (mg) |
| mediaG | 5318,15 | 2620,37 | 5978,08 | 10,675 | 5,260 |
| Media(ln) | 8,58 | 7,87 | 8,70 | 2,368 | 1,660 |
| SD(ln) | 0,37 | 0,64 | 0,31 | 0,148 | 0,620 |
| Min | 3297,5 | 798,4 | 4430,1 | 8,17 | 1,75 |
| Max | 9076,3 | 4474,9 | 10447,8 | 12,35 | 11,08 |
| ^{a}ETS/IV - AUC_{inf} para ETS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. | |||||
| ^{b}TTS/IV - AUC_{inf} para TTS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) | TTS (Ketorolac) | Inyección IV | ETS/IV^{a} | ETS/IV^{b} |
| Número | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng- h/ml) | AD (mg) | AD (mg) |
| 101 | 2445,4 | * | 2727,8 | 10,76 | * |
| 102 | 950,2 | 1419,2 | 1181,4 | 9,65 | 14,42 |
| 103 | * | 1049,1 | * | * | |
| 104 | 1644,1 | 433,6 | 1398,4 | 14,11 | 3,72 |
| 105 | 1669,7 | * | 1422,8 | 14,08 | * |
| 106 | * | 247,2 | 1527,9 | * | 1,94 |
| 107 | * | * | 890,5 | * | * |
| 108 | 1478,7 | 582,2 | 1348,6 | 13,16 | 5,18 |
| 109 | 2755,5 | 962,8 | 2218,8 | 14,90 | 5,21 |
| 110 | 327,9 | 379,9 | 1823,9 | 2,16 | 2,50 |
| 111 | 2004,5 | 662,6 | 2283,8 | 10,53 | 3,48 |
| 112 | 1196,1 | 125,8 | 924,0 | 15,53 | 1,63 |
| Media | 1608,00 | 601,67 | 1566,40 | 11,654 | 4,760 |
| SD | 744,81 | 419,61 | 582,99 | 4,124 | 4,126 |
| CV | 46,32 | 69,74 | 37,22 | 35,386 | 86,676 |
| SE | 248,27 | 148,35 | 168,30 | 1,375 | 1,459 |
| mediaG | 1398,26 | 477,45 | 1474,24 | 10,404 | 3,760 |
| Media(ln) | 7,24 | 6,17 | 7,30 | 2,342 | 1,324 |
| SD(ln) | 0,64 | 0,77 | 0,36 | 0,614 | 0,689 |
| Min | 327,9 | 125,8 | 890,5 | 2,16 | 1,63 |
| Max | 2755,5 | 1419,2 | 2727,8 | 15,53 | 14,42 |
| *AUC incalculable | |||||
| ^{a}ETS/IV - AUC_{inf} para ETS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. | |||||
| ^{b}TTS/IV - AUC_{inf} para TTS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. |
| Sujeto | ETS (Ketorolac) | TTS (Ketorolac) | Inyección IV | ETS/IV^{a} | ETS/IV^{b} |
| Número | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AUC_{inf} (ng-h/ml) | AD (mg) | AD (mg) |
| 102 | 950,2 | 1419,2 | 1181,4 | 9,65 | 14,42 |
| 104 | 1644,1 | 433,6 | 1398,4 | 14,11 | 3,72 |
| 108 | 1478,7 | 582,2 | 1348,6 | 13,16 | 5,18 |
| 109 | 2755,5 | 962,8 | 2218,8 | 14,90 | 5,21 |
| 111 | 2004,5 | 662,6 | 2283,8 | 10,53 | 3,48 |
| 112 | 1196,1 | 125,8 | 924,0 | 15,53 | 1,63 |
| Media | 1671,51 | 697,72 | 1559,15 | 12,981 | 5,607 |
| SD | 643,43 | 447,73 | 561,54 | 2,391 | 4,512 |
| CV | 38,49 | 64,17 | 36,02 | 18,420 | 80,479 |
| SE | 262,68 | 182,78 | 229,25 | 0,976 | 1,842 |
| mediaG | 1574,95 | 553,52 | 1478,16 | 12,786 | 4,494 |
| Media(ln) | 7,36 | 6,32 | 7,30 | 2,548 | 1,503 |
| SD(ln) | 0,38 | 0,83 | 0,36 | 0,194 | 0,711 |
| Min | 950,2 | 125,8 | 924,0 | 9,65 | 1,63 |
| Max | 2755,5 | 1419,2 | 2283,8 | 15,53 | 14,42 |
| ^{a}ETS/IV - AUC_{inf} para ETS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. | |||||
| ^{b}TTS/IV - AUC_{inf} para TTS (ketorolac) frente a AUC_{inf} para inyección IV. |
| Sujeto | Ketorolac R | Ketorolac S | ||||||
| Número | Volumen | K1 | K2 | K21 | Volumen | K1 | K2 | K21 |
| (L) | (h^{-1}) | (h^{-1}) | (h^{-1}) | (L) | (h^{-1}) | (h^{-1}) | (h^{-1}) | |
| 101 | 0,970 | 5,814 | 0,297 | 1,336 | 1,235 | 5,889 | 0,420 | 1,062 |
| 102 | 4,788 | 0,907 | 0,063 | 0,164 | 9,586 | 1,072 | 0,049 | 0,076 |
| 103 | 4,829 | 2,372 | 0,287 | 1,208 | 12,454 | 1,947 | 0,603 | 1,483 |
| 104 | 6,923 | 1,051 | 0,135 | 0,477 | 13,240 | 1,494 | 0,404 | 1,034 |
| 105 | 4,971 | 1,313 | 0,131 | 0,493 | 9,379 | 1,655 | 0,388 | 0,803 |
| 106 | 5,850 | 1,627 | 0,177 | 0,879 | 14,862 | 0,847 | 0,159 | 0,284 |
| 107 | 7,116 | 0,676 | 0,049 | 0,108 | 7,172 | 5,415 | 0,769 | 2,769 |
| 108 | 4,775 | 1,043 | 0,182 | 0,424 | 7,083 | 2,734 | 0,671 | 1,688 |
| 109 | 5,156 | 0,570 | 0,067 | 0,225 | 10,448 | 0,678 | 0,043 | 0,096 |
| 110 | 7,943 | 0,673 | 0,045 | 0,179 | 14,778 | 0,785 | 0,025 | 0,098 |
| 111 | 4,995 | 1,468 | 0,202 | 0,856 | 10,623 | 0,713 | 0,067 | 0,123 |
| 112 | 6,729 | 0,950 | 0,161 | 0,408 | 13,162 | 1,996 | 0,643 | 1,535 |
| Media | 5,4204 | 1,5386 | 0,1497 | 0,5630 | 10,3353 | 2,1020 | 0,3534 | 0,9210 |
| SD | 1,7791 | 1,4364 | 0,0860 | 0,4137 | 3,8860 | 1,7747 | 0,2771 | 0,8450 |
| CV | 32,8229 | 93,3557 | 57,4578 | 73,4884 | 37,5995 | 84,4298 | 78,4052 | 91,7490 |
| SE | 0,5136 | 0,4146 | 0,0248 | 0,1194 | 1,1218 | 0,5123 | 0,0800 | 0,2439 |
| Min | 7,943 | 5,814 | 0,297 | 1,336 | 14,862 | 5,889 | 0,769 | 0,769 |
| Max | 0,970 | 0,570 | 0,045 | 0,108 | 1,235 | 0,678 | 0,025 | 0,076 |
| Sujeto | Ketorolac R | Ketorolac S | ||
| Número | Ka (h^{-1}) | Velocidad (\mug/h) | Ka (h^{-1}) | Velocidad (\mug/h) |
| 101 | 2,864 | 745,87 | 1,626 | 876,62 |
| 102 | 0,892 | 337,91 | 0,537 | 358,79 |
| 103 | 0,722 | 66,62 | - | - |
| 104 | 0,843 | 455,22 | 0,901 | 568,18 |
| 105 | 2,691 | 534,76 | 1,313 | 568,72 |
| 106 | 0,243 | 57,17 | - | - |
| 107 | 0,835 | 76,68 | - | - |
| 108 | 0,695 | 489,14 | 0,351 | 559,18 |
| 109 | 0,837 | 856,01 | 1,008 | 963,00 |
| 110 | 2,093 | 126,00 | 0,174 | 126,01 |
| 111 | 0,877 | 600,20 | 0,856 | 695,26 |
| 112 | 5,292 | 359,57 | 0,655 | 407,17 |
| Media | 1,5737 | 392,096 | 0,8245 | 569,214 |
| SD | 1,4413 | 271,333 | 0,4583 | 258,002 |
| CV | 91,5881 | 69,201 | 55,5873 | 45,326 |
| SE | 0,4161 | 78,327 | 0,1528 | 86,001 |
| Max | 5,292 | 856,01 | 1,626 | 963,00 |
| Min | 0,243 | 57,17 | 0,174 | 126,01 |
| Sujetos 103, 106 y 107: Ka no estimable para Ketorolac S. |
| Sujeto | Ketorolac R | Ketorolac S | ||||
| Número^{a} | Ka | T_{lag} | Vel. | Ka | T_{lag} | Vel. |
| (h^{-1}) | (h^{-1}) | (\mug/h) | (h^{-1}) | (h^{-1}) | (\mug/h) | |
| 101 | 0,842 | 15,6 | 111,89 | - | - | - |
| 102 | 2,309 | 4,9 | 545,78 | 1,865 | 5,0 | 637,72 |
| 103 | 0,361 | 7,2 | 177,57 | - | - | - |
| 106 | 0,087 | 7,1 | 394,18 | 3,912 | 15,8 | 211,16 |
| 108 | 0,182 | 6,3 | 388,33 | 0,688 | 11,9 | 433,09 |
| 109 | 0,541 | 9,1 | 490,71 | 1,289 | 9,8 | 541,09 |
| 110 | 0,570 | 7,3 | 272,22 | - | - | - |
| 111 | 0,169 | 2,7 | 338,16 | 0,743 | 13,9 | 528,90 |
| 112 | 0,449 | 10,2 | 287,08 | - | - | - |
| Media | 0,6122 | 7,83 | 333,991 | 1,6995 | 11,31 | 470,391 |
| SD | 0,6789 | 3,64 | 139,561 | 1,3257 | 4,19 | 162,029 |
| CV | 110,8859 | 46,50 | 41,786 | 78,0049 | 37,06 | 34,446 |
| SE | 0,2263 | 1,21 | 46,520 | 0,5929 | 1,87 | 72,461 |
| Max | 2,309 | 15,6 | 545,78 | 3,912 | 15,8 | 637,72 |
| Min | 0,087 | 2,7 | 111,89 | 0,688 | 5,0 | 211,16 |
| ^{a}Sujetos 101, 103 y 112: Ka no estimable para Ketorolac S. | ||||||
| Sujetos 104 y 107: Ka no estimable tanto para ketorolac R como para ketorolac S. | ||||||
| Sujeto 105: abandonó el estudio antes del tratamiento de TTS. | ||||||
| Sujeto 110: las concentraciones de ketorolac S se observaron sólo después de la | ||||||
| retirada del parche. |
Claims (15)
1. Un dispositivo (10) para la administración de
un fármaco mediante electrotransporte a un individuo, que incluye
un electrodo donador (22, 24) adecuado para la aplicación a la piel
de dicho individuo, comprendiendo dicho electrodo donador (22, 24)
una formulación de un fármaco en forma de una mezcla de un isómero
preferido y un isómero menos preferido, un
contra-electrodo (22, 24) adecuado para la
aplicación a la piel de dicho individuo, y una fuente de energía
eléctrica (32) adaptada para ser conectada al electrodo donador
(22, 24) y al contra-electrodo (22, 24),
caracterizándose el dispositivo por al menos una de las
siguientes características:
a) el tamaño de dicho electrodo donador (22, 24)
es menor que el necesario para proporcionar niveles
terapéuticamente eficaces del fármaco si los isómeros preferido y
menos preferido se liberan por vía transdérmica mediante
electrotransporte a la misma velocidad;
b) la concentración de fármaco en la formulación
es menor que la necesaria para proporcionar niveles terapéuticos
del fármaco si los isómeros preferido y menos preferido se liberan
por vía transdérmica mediante electrotransporte a la misma
velocidad;
c) la corriente proporcionada por la fuente de
energía eléctrica (32) es menor que la necesaria para proporcionar
niveles terapéuticos del fármaco si los isómeros preferido y menos
preferido se liberan por vía transdérmica mediante
electrotransporte a la misma velocidad; y
d) la cantidad de la formulación aplicada es
menor que la necesaria para proporcionar niveles terapéuticos del
fármaco si los isómeros preferido y menos preferido se liberan por
vía transdérmica mediante electrotransporte a la misma
velocidad.
2. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en
el que la superficie corporal es piel intacta.
3. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 ó
2, en el que la fuente de energía eléctrica (32) y los electrodos
(22, 24) aplican una densidad de corriente de aproximadamente 50 a
625 \muA/cm^{2}.
4. El dispositivo (10) de la reivindicación 3, en
el que la fuente de energía eléctrica y los electrodos aplican una
densidad de corriente de aproximadamente 100 \muA/cm^{2}.
5. El dispositivo (10) de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la formulación comprende además
un potenciador de la permeabilidad presente en una cantidad eficaz
para potenciar la velocidad de penetración del fármaco a través del
mismo durante la liberación del fármaco por electrotransporte.
6. El dispositivo (10) de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco se selecciona entre
el grupo compuesto por acebutolol, acenocumarol,
albuterol/salbutamol, alprenolol, amosulolol, amoxicilina,
ampicilina, astemizolo, atenolol, baclofeno, benaceprilo,
glutamato bencilo, betaxolol, betanecol, bisprolol, bopindolol,
bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butaclamol,
butoconazol, butofilolol, calcitonina, camacepam, captopril,
caraxolol, carvedilol, cefadroxil, cicloprofen, ciprofloxacin,
corticosteroides, cromacalim, curteolol, citrabina, deprenil,
dexfenfluramina, dihidroxitebaina, diltiacem, disopiramida,
dobutamina, enalapril, efedrina, estradiol, etambutol, fenbufeno,
fenfluramina, fenoprofeno, fluorofesterona, fluoxetina,
flurbiprofeno, gonadorelina, hexobarbital, ibuprofeno, indenolol,
indoprofeno, cetamina, cetodesgestrel/estrógeno, cetoprofeno,
lisinopril, loracepam, lovastatina, meclicina, mepindolol,
metaproteranol, metadona, metildopa, metipranolol, metoprolol,
minoxiprofen,
3-hidroxi-N-metil
morfina, nadolol, naproxeno, nicardipina, nilvadipina, nitanol,
norfloxacina, norgestrel, ofloxacina, oxaprotilina, oxapranolol,
oxibutinina, perindopril, fenprocomon, fenilpropanolamina,
pindolol, pirprofeno, policloro-fetamina,
prilocaína, progestinpropanolol, propoxifeno, sertralina, sotalol,
esteroides, suprofeno, terbutalina, terfenadina, testosterona,
trioridacina, timolol, tocainida, toliprolol, toloxaton,
tomoxetina, triamcinolona, verapamila, viloxacina, varfarina
xibenolol, y compuestos quirales de
1,4-dihidropiridina, y sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El dispositivo (10) de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco es un
antiinflamatorio.
8. El dispositivo (10) de la reivindicación 7, en
el que el antiinflamatorio es un NSAID.
9. El dispositivo (10) de la reivindicación 8, en
el que el fármaco es ketorolac o una sal o éster farmacológicamente
aceptable del mismo.
10. El dispositivo (10) de la reivindicación 9,
en el que el enantiómero preferido es el isómero S.
11. El dispositivo (10) de la reivindicación 10,
en el que el fármaco es ketorolac trometamina.
12. El dispositivo (10) de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicho isómero menor preferido es
tóxico.
\newpage
13. El dispositivo (10) de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho isómero menos preferido es
un mutágeno.
14. Un método para la fabricación de un
dispositivo (10) como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, que comprende incorporar una composición
de depósito que comprende un fármaco en forma de una mezcla de un
isómero preferido y un isómero menos preferido de un fármaco
ópticamente activo, en un depósito (26, 46) en dicho
dispositivo.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación
14, que comprende:
a) determinar los flujos relativos de los
isómeros de una mezcla de fármaco a través de una superficie
corporal;
b) determinar las actividades biológicas
relativas de los isómeros de la mezcla de dicho fármaco;
c) seleccionar un isómero preferido basándose en
el flujo y actividad biológica determinados; y
d) construir dicho dispositivo (10) en el que el
tamaño de un electrodo de liberación de fármacos (22, 24), la
concentración de un fármaco en la formulación contenida en el
electrodo de liberación de fármacos (22, 24) y la corriente a usar
se calculan basándose en el flujo y actividad biológica
determinados del isómero preferido.
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