JP2590005B2 - 抗痴呆剤 - Google Patents
抗痴呆剤Info
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- JP2590005B2 JP2590005B2 JP63201355A JP20135588A JP2590005B2 JP 2590005 B2 JP2590005 B2 JP 2590005B2 JP 63201355 A JP63201355 A JP 63201355A JP 20135588 A JP20135588 A JP 20135588A JP 2590005 B2 JP2590005 B2 JP 2590005B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用を有するペプチドの有効量を含
有する抗痴呆剤に関する。
有する抗痴呆剤に関する。
［従来の技術］ バソプレシンに向知能作用のあることは古くから知ら
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 などにもバソプレシンと同様に向知能作用があることが
報告された［ブレインリサーチ（Braine Research 371,
17（1986）］。
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 などにもバソプレシンと同様に向知能作用があることが
報告された［ブレインリサーチ（Braine Research 371,
17（1986）］。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、このようなバソプレシン及びバソプレシン
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチドの有効量を含有する抗痴呆剤を提供する
ことを目的とするものである。
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチドの有効量を含有する抗痴呆剤を提供する
ことを目的とするものである。
［問題を解決するための手段］ 本発明は、式（Ｉ）： Asn−Cys−Pro−Arg （Ｉ） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤にある。
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤にある。
上記式（Ｉ）のペプチドの官能基における誘導体は、
下記のものを意味する。
下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬
理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性
塩を挙げることができる。このような酸付加塩としては
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、
塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエ
チルアミン塩等が挙げられる。
理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性
塩を挙げることができる。このような酸付加塩としては
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、
塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエ
チルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶
媒等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用してい
る。例えば下記の略号が使用される。また、アミノ酸は
Ｌ型を意味するものとする。
媒等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用してい
る。例えば下記の略号が使用される。また、アミノ酸は
Ｌ型を意味するものとする。
Asn:アスパラギン Arg:アルギニン Cys:システイン Pro:プロリン Boc:t−ブトキシカルボニル Z:ベンジルオキシカルボニル Mbs:p−メトキシベンゼンスルホニル MBzl:p−メトキシベンジル OBzl:ベンジルエステル OSu:N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCUrea:N,N′−ジシクロヘキシルウレア HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール NMM:N−メチルモルホリン TFA:トリフルオロ酢酸 MSA:メタンスルホン酸 AcOEt:酢酸エチル DMF:N,N−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール THF:テトラヒドロフラン 本発明の抗痴呆剤の有効成分であるペプチドは、ペプ
チド化学において通常用いられる方法、例えば、Schr
der and Lbke著「ザ ペプチド（The Peptids）」第
一巻、Academic Press,New York,U.S.A.（1965年）、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株）
（1985年）などに記載されている方法によって製造する
ことができ、液相及び固相法のいずれによっても製造で
きる。
チド化学において通常用いられる方法、例えば、Schr
der and Lbke著「ザ ペプチド（The Peptids）」第
一巻、Academic Press,New York,U.S.A.（1965年）、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株）
（1985年）などに記載されている方法によって製造する
ことができ、液相及び固相法のいずれによっても製造で
きる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジ
ド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、
N,N′−ジシロヘキシルカルボジイミド法、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド−アディティブ法、活性エ
ステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、
ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
ド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、
N,N′−ジシロヘキシルカルボジイミド法、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド−アディティブ法、活性エ
ステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、
ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、
エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル基等を挙げることができる。
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙
げることができる。
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙
げることができる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル
基、アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基
等を挙げることができる。
基、アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基
等を挙げることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例え
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−30℃〜約50℃の範
囲で行なうことができる。
囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化
水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これら
の混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液
体アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元
等も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応におい
ては、アニソール、フェノール、チオアニソールの如き
カチオン捕捉剤の添加が有効である。
水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これら
の混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液
体アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元
等も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応におい
ては、アニソール、フェノール、チオアニソールの如き
カチオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明の抗痴呆剤における
ペプチドは、反応終了後、それ自体公知のペプチドの分
離手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等によって収得することができる。
ペプチドは、反応終了後、それ自体公知のペプチドの分
離手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等によって収得することができる。
また、本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、それ自
体公知の方法により、前記のような、その官能基におけ
る誘導体、又は、それらの薬理学的に許容され得る塩に
することができる。
体公知の方法により、前記のような、その官能基におけ
る誘導体、又は、それらの薬理学的に許容され得る塩に
することができる。
本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、ラットにおけ
る受動的回避試験において強い向知能作用を示す。
る受動的回避試験において強い向知能作用を示す。
本発明の抗痴呆剤の有用な対象疾病名としては、例え
ば老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性痴呆、
ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン
舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン
病、小脳脊髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げられ、
これらの疾病の予防又は治療に用いることができる。
ば老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性痴呆、
ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン
舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン
病、小脳脊髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げられ、
これらの疾病の予防又は治療に用いることができる。
本発明の抗痴呆剤におけるペプチドの毒性は、極めて
低く、薬効有効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はな
い。
低く、薬効有効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はな
い。
本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、遊離体、又は
その官能基における誘導体、又はそれらの塩として投与
できる。その投与量は、それらの何れであっても、遊離
体の量として、一般に体重1kg当り1ng〜1mg/日の範囲の
量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、10
ng〜100μg/kg・日が好ましく、経口投与、直腸投与で
は、非経口投与の10〜100倍投与することが好ましい。
本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、主として非経口
的に投与（例、静脈内又は皮下注射、脳室内又は脊髄腔
内投与、経鼻投与、直腸投与）されるが、場合によって
は経口投与されてもよい。
その官能基における誘導体、又はそれらの塩として投与
できる。その投与量は、それらの何れであっても、遊離
体の量として、一般に体重1kg当り1ng〜1mg/日の範囲の
量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、10
ng〜100μg/kg・日が好ましく、経口投与、直腸投与で
は、非経口投与の10〜100倍投与することが好ましい。
本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、主として非経口
的に投与（例、静脈内又は皮下注射、脳室内又は脊髄腔
内投与、経鼻投与、直腸投与）されるが、場合によって
は経口投与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散剤、点鼻
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明の抗痴呆剤にお
けるペプチドは、生理食塩水の溶液として保存すること
ができるが、マンニトール、ソルビトールを添加して凍
結乾燥アンプルとし、使用時に溶解することもできる。
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明の抗痴呆剤にお
けるペプチドは、生理食塩水の溶液として保存すること
ができるが、マンニトール、ソルビトールを添加して凍
結乾燥アンプルとし、使用時に溶解することもできる。
以下に本発明の抗痴呆剤におけるペプチドの合成例を
示す。
示す。
合成例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカゲ
ル60F254を用いた。
は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカゲ
ル60F254を用いた。
Rf 1:クロロホルム−メタノール−酢酸−水 （80:20:2.5:5）下層 Rf 2:クロロホルム−メタノール−水 （70:30:5） Rf 3:n−ブタノール−酢酸−水（2:1:1） また、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：μBondapak C18 1.9×15cm 移動相:A）0.05％TFA、Ｂ）アセトニトリルを使用して
行なった。
行なった。
［合成例１］ Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−OH酢酸塩 （１）Boc−Pro−Arg（Mbs）−OBzl Ｈ−Arg（Mbs）−OBzl塩酸塩14.2gのTHF200ml溶液にN
MM3.3ml、Boc−Pro−OSu9.4gを加え、室温で18時間撹拌
した。
MM3.3ml、Boc−Pro−OSu9.4gを加え、室温で18時間撹拌
した。
THFを留去し、残留物をAcDEtに溶解後、希塩酸水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
和炭酸水素ナトリウム水、水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
溶媒を留去し標記の化合物を油状物で得た。
収量:18g Rf 1:0.69 Rf 2:0.86 ［α］D:−29.6゜（ｃ＝0.5,DMF） （２）Boc−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl Boc−Pro−Arg（Mbs）−OBzl3.7gを4N HCl−AcOEt15m
l中に室温で30分間放置後、溶媒を除去した。残留物を
減圧乾燥した後DMF50mlに溶解し、氷冷下にNMM1.4ml、B
oc−Cys（MBzl）−OH2.2g、HOBt0.95g及びDCC1.3gを加
えた。室温で18時間撹拌した後DCUreaを濾別し、DMFを
留去した。
l中に室温で30分間放置後、溶媒を除去した。残留物を
減圧乾燥した後DMF50mlに溶解し、氷冷下にNMM1.4ml、B
oc−Cys（MBzl）−OH2.2g、HOBt0.95g及びDCC1.3gを加
えた。室温で18時間撹拌した後DCUreaを濾別し、DMFを
留去した。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶媒を留去した後、CHCl3−MeOHにてシリカゲルカラ
ム精製して、標記の化合物を油状物で得た。
ム精製して、標記の化合物を油状物で得た。
収量:4g Rf 1:0.82 Rf 2:0.88 ［α］D:−25.0゜（ｃ＝0.5,DMF） （３）Ｚ−Aan−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl Boc−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl1.7gを4N
HCl−AcOEt5ml中で室温で30分間放置後、溶媒を除去し
た。残留物に２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）及び飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
HCl−AcOEt5ml中で室温で30分間放置後、溶媒を除去し
た。残留物に２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）及び飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をDMF30mlに溶解し、氷冷下に
Ｚ−Asn−OH0.58g、HOBt0.34g及びDCC0.45gを加えた。
室温で18時間撹拌した後DGUreaを濾別し、DMFを留去し
た。
Ｚ−Asn−OH0.58g、HOBt0.34g及びDCC0.45gを加えた。
室温で18時間撹拌した後DGUreaを濾別し、DMFを留去し
た。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶媒を留去した後、エーテルを加えて、結晶化させ凝
集し、標記の化合物を得た。
集し、標記の化合物を得た。
収量:1.8g 融点:98〜100℃ Rf 1:0.70 Rf 2:0.82 ［α］D:−29.2゜（ｃ＝0.5,DMF） （４）Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−OH酢酸塩 Ｚ−Asn−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl100mg
をMSA4ml及びアニソール0.4ml中で、室温で1.5時間撹拌
した後、エーテルを加え、上澄みを除去した。沈殿物を
水に溶解し、Dowex1×２（アセテート型）処理の後、水
を留去した。
をMSA4ml及びアニソール0.4ml中で、室温で1.5時間撹拌
した後、エーテルを加え、上澄みを除去した。沈殿物を
水に溶解し、Dowex1×２（アセテート型）処理の後、水
を留去した。
残留物を0.05％TFAに溶解し、12ml/分（流量）、０か
ら10％Ｂ）20分直線グラジエント（移動相）にて、高速
液体クロマトグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテー
ト型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
ら10％Ｂ）20分直線グラジエント（移動相）にて、高速
液体クロマトグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテー
ト型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量:47mg Rf 3（含１％エタンジオール）:0.18 ［α］D:−54.6゜（ｃ＝0.5,水） 次に、本発明のペプチドの有効性を示す薬理学的試験
例を示す。
例を示す。
［薬理学的試験例］ 記憶固定に対する作用はWistar系雄性ラットを用い
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた−試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき、
ラットが暗室に入った時に一回の電気ショックを経験さ
せる。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、
一定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るま
での時間（反応潜時）によって判定した。
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた−試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき、
ラットが暗室に入った時に一回の電気ショックを経験さ
せる。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、
一定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るま
での時間（反応潜時）によって判定した。
１）記憶促進効果の検討 電気ショック（0.25mA）を経験させた直後に、前記合
成例１で得られた本発明の抗痴呆剤におけるペプチドま
たは生理食塩水を皮下投与し、24時間後に電気ショック
の記憶保持試験を行った。生理食塩水のみを投与した対
照群のラットは、一般に50秒前後の反応潜時を示した。
各群の試験にに使用したラットの数は６〜８匹である。
最大測定時間は600秒とした。
成例１で得られた本発明の抗痴呆剤におけるペプチドま
たは生理食塩水を皮下投与し、24時間後に電気ショック
の記憶保持試験を行った。生理食塩水のみを投与した対
照群のラットは、一般に50秒前後の反応潜時を示した。
各群の試験にに使用したラットの数は６〜８匹である。
最大測定時間は600秒とした。
合成例１で得られたペプチドについては、投与量1ng/
kgで対照群に対する反応潜時の延長は316％であった。
kgで対照群に対する反応潜時の延長は316％であった。
２）サイクロヘキシミド（cycloheximide）による実験
的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明の抗痴呆剤におけるペプチドまたは生理食塩水
を皮下投与し１時間後に電気ショック（0.5mA）を経験
させ、その直後にサイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgま
たは生理食塩水を皮下投与し、48時間後に記憶保持試験
を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に30
0秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを
投与した対照群のラットは50秒前後の反応潜時を示し逆
向性健忘を発現した。
的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明の抗痴呆剤におけるペプチドまたは生理食塩水
を皮下投与し１時間後に電気ショック（0.5mA）を経験
させ、その直後にサイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgま
たは生理食塩水を皮下投与し、48時間後に記憶保持試験
を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一般に30
0秒前後の反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを
投与した対照群のラットは50秒前後の反応潜時を示し逆
向性健忘を発現した。
本発明の抗痴呆剤におけるペプチド投与群の反応潜時
の平均値と対照群のそれとを比較した。各群の試験にに
使用したラットの数は６〜８匹である。最大測定時間は
600秒とした。
の平均値と対照群のそれとを比較した。各群の試験にに
使用したラットの数は６〜８匹である。最大測定時間は
600秒とした。
合成例１で得られたペプチドについては、投与量1ng/
kgで対照群に対する反応潜時の延長は320％であった。
kgで対照群に対する反応潜時の延長は320％であった。
上記の合成例１のペプチドの代わりに、［Cyt6］AVP
（５−８）、即ち下記の式で表されるペプチド： を用いて、同様の「サイクロヘキシミドによる実験的逆
向性健忘の改善効果」の試験を実施したところ、同じく
投与量1ng/kgで対照群に対する反応潜時の延長は140％
であった。
（５−８）、即ち下記の式で表されるペプチド： を用いて、同様の「サイクロヘキシミドによる実験的逆
向性健忘の改善効果」の試験を実施したところ、同じく
投与量1ng/kgで対照群に対する反応潜時の延長は140％
であった。
上記の試験結果から、本発明の抗痴呆剤におけるペプ
チドは、優れた記憶促進効果及び逆向性健忘に対する改
善効果を示すことが明らかである。
チドは、優れた記憶促進効果及び逆向性健忘に対する改
善効果を示すことが明らかである。
次に、本発明の抗痴呆剤の実施例を示す。
［実施例１］（注射剤） 注射用蒸留水100ml中に、合成例１で得られたペプチ
ド0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、pHを水
酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調製し
た。これを、細菌濾過後1mlアンブルに充填、熔閉し加
熱滅菌して、注射剤を製造した。
ド0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、pHを水
酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調製し
た。これを、細菌濾過後1mlアンブルに充填、熔閉し加
熱滅菌して、注射剤を製造した。
［実施例２］（凍乾製剤） 注射用蒸留水100ml中に、合成例１で得られたペプチ
ド5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHをリン酸
緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。これ
を、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍結乾
燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。
ド5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHをリン酸
緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。これ
を、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍結乾
燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。
［実施例３］（点鼻剤） 生理食塩水100ml中に、合成例１で得られたペプチド1
0mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0に調節
し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤を製造
した。
0mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0に調節
し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤を製造
した。
［実施例４］（坐剤） ハードファット（飽和脂肪酸のトリグリセライド）9
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、合成例１で得られたペプチド5mgをPEG400の1gに
溶解させた液をこれに添加し撹拌分散させた後、その1g
を坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を製造し
た。
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、合成例１で得られたペプチド5mgをPEG400の1gに
溶解させた液をこれに添加し撹拌分散させた後、その1g
を坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を製造し
た。
［発明の効果］ 本発明の抗痴呆剤におけるペプチドは、新規な化合物
であり優れた向知能性作用を有しており、本発明の抗痴
呆剤は優れた抗痴呆剤である。
であり優れた向知能性作用を有しており、本発明の抗痴
呆剤は優れた抗痴呆剤である。
フロントページの続き (72)発明者 上原 正樹 埼玉県北葛飾郡吉川町平沼1340―２ (72)発明者 平手 謙二 埼玉県春日部市増田新田407―９ (72)発明者 磯和 義員 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 佐藤 芳昭 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 中島 義春 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (56)参考文献 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｒａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ241〔１〕（1987）Ｐ．268− 274
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）： Asn−Cys−Pro−Arg （Ｉ） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63201355A JP2590005B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | 抗痴呆剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63201355A JP2590005B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | 抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0253735A JPH0253735A (ja) | 1990-02-22 |
| JP2590005B2 true JP2590005B2 (ja) | 1997-03-12 |
Family
ID=16439667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63201355A Expired - Lifetime JP2590005B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | 抗痴呆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2590005B2 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6026304A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-02-09 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 偏光板 |
| JP2004237451A (ja) * | 2003-02-03 | 2004-08-26 | Teijin Dupont Films Japan Ltd | 偏光板離形用ポリエステルフィルム |
| JP4825988B2 (ja) * | 2005-03-25 | 2011-11-30 | コニカミノルタオプト株式会社 | 光学補償フィルムの製造方法 |
| JP2010243630A (ja) * | 2009-04-02 | 2010-10-28 | Mitsubishi Plastics Inc | 偏光板保護用ポリエステルフィルム |
| JP4888853B2 (ja) * | 2009-11-12 | 2012-02-29 | 学校法人慶應義塾 | 液晶表示装置の視認性改善方法、及びそれを用いた液晶表示装置 |
| JP5428868B2 (ja) * | 2010-01-06 | 2014-02-26 | 東洋紡株式会社 | 光学用易接着性ポリエステルフィルム |
-
1988
- 1988-08-12 JP JP63201355A patent/JP2590005B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｒａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２４１〔１〕（１９８７）Ｐ．２６８−２７４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0253735A (ja) | 1990-02-22 |
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