JPH0656886A - 新規なペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （Ｒ^１，Ｒ^２は同一又は異なって水素原子、低級アルキ
ル基又はフェニル基を、Ｘは−ＮＨ−又は−ＣＨ_２−
を、Ｙは水素原子、フェニル基が水酸基で置換されても
よいベンジル基、又は−ＳＨ、−ＳＲ^３、−ＳＯ
_２Ｒ^３、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＲ^６等で置換されてもよい
低級アルキル基を、ここでＲ^３は低級アルキル基または
アリール基を、Ｒ^４、Ｒ^５は同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基又はアミノ基を、Ｒ^６は、水素原
子、低級アルキル基又は水酸基の保護基を、Ｚは、−Ｃ
Ｈ_２−又は−Ｓ−を、ｎは、１又は２の整数を意味す
る。但しＸが−ＮＨ−のときはＲ^１とＲ^２が同時に水素
原子であることはない。）で示されるペプチド誘導体又
はその酸付加塩。 【効果】本発明の上記化合物又はその酸付加塩は、強い
中枢神経作用を有し、精神分裂病、鬱病、老年痴呆、脳
血管障害後遺症、頭部外傷、てんかん等における意識障
害改善あるいは意識減退、抑鬱症、記億減退などの改
善、さらに脊髄小脳変性症等の中枢神経障害治療薬とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品とりわけ、サイ
ロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）又はその誘導体に較
べて、体温上昇作用、自発運動亢進作用、同側性反射上
昇作用等の中枢神経賦活作用においてより強い活性を示
す中枢神経障害治療薬として有用な新規なペプチド誘導
体又はその酸付加塩に関するのであり、医療の分野で利
用される。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＴＲＨ
は脳内の視床下部で合成されるトリペプチド（Ｌ−ピロ
グルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド；ｐ
Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ_２）であり、甲状腺刺激
ホルモン（ＴＳＨ）放出活性のほかに、脳機能障害に起
因する意識障害の治療薬として有用であることが知られ
ている（代謝、２６巻、臨時増刊号、３１１頁）。しか
し、ＴＲＨは生体内で安定性に乏しく、ピログルタミル
ペプチダーゼやＴＲＨアミダーゼ等の酵素により分解さ
れ、短時間で失活するため（医学のあゆみ、第１３４
巻、第４号、２５２頁）、その使用に際しては頻回投与
が必要とされる。その結果、ＴＳＨを過剰に分泌すると
いう欠点が生じ、かかるＴＳＨ過剰分泌作用を減少させ
る必要がある。また、ＴＲＨの欠点を改善すると共に、
覚醒促進作用、抗レセルピン作用（体温上昇作用）、自
発運動増加作用、脊随反射上昇作用（同側性反射上昇作
用）、ドーパミン作用増強作用、麻酔拮抗作用等の中枢
神経賦活作用がＴＲＨに比較して強く、かつその作用持
続性においてより優れたＴＲＨ誘導体の研究が各方面で
行われている。例えば、ＴＲＨのｐＧｌｕ−部分を

【化２】 （特開昭５０−１５４２４７号公報）、

【化３】 （特開昭５９−２２５１８２号公報）、

【化４】 （特開昭６０−１７２９９６号公報）等の複素環に変換
した誘導体等が、またＨｉｓ部分をロイシン（Ｌｅｕ）
に変換したＴＲＨ誘導体（特開昭５６−３６４４２号公
報）等が既に公知になっている。

【０００３】

【発明を解決するための手段】本発明者らは、先にｐＧ
ｌｕ−部分を変換することにより得られるＴＲＨ誘導体
を出願した。更に、ＴＲＨ誘導体に関し種々鋭意検討を
重ねた結果、ｐＧｌｕ−Ｌ−Ｈｉｓ−部分を変換するこ
とにより得られるＴＲＨ誘導体が、ＴＲＨの欠点を改善
すると同時に、公知のＴＲＨ誘導体に比較してより強い
中枢賦活作用と優れた作用持続性を有することを見い出
し本発明を完成した。即ち、本発明はＴＲＨのｐＧｌｕ
−Ｌ−Ｈｉｓ一部分を下記１般式〔ＩＩ〕

【化５】 （Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、ｎは前記と同じである）で示さ
れる構造に変換して得られる化学構造上も大きな特徴を
有する新規ペプチド誘導体及びその酸付加塩を提供する
ことを目的とする。

【０００４】本発明によれば新規ペプチド誘導体および
その酸付加塩は、下記一般式〔Ｉ〕で示される。

【化６】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は同一又は相違してもよく、水素
原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｘは−ＮＨ−
又は−ＣＨ_２−を、Ｙは水素原子、フェニル基が水酸基
で置換されてもよいベンジル基、又は−ＳＨ、−Ｓ
Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯ アルキル基を、ここでＲ^３は低級アルキル基又はアリー
ル基を、Ｒ^４、Ｒ^５は同一又は相違してもよく、水素原
子、低級アルキル基、又はアミノ保護基を、Ｒ^６は水素
原子、低級アルキル基、又は水酸基の保護基を、Ｚは−
ＣＨ_２−又は−Ｓ−を、ｎは１又は２の整数を意味す
る。但しＸが−ＮＨ−のときはＲ^１とＲ^２が同時に水素
原子であることはない。）

【０００５】本発明で使用される「低級アルキル基」と
は炭素数１乃至５個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は
分枝状の炭素鎖を意味し、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基等を、「アリール基」とは、例
えばフェニル基、トリル基等を、「アミノ保護基」と
は、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ト
シル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基、２、４−ジニトロフェニル基等を、
「水酸基の保護基」とは、例えばベンジル基、アセチル
基、ベンゾイル基等が挙げられる。本発明の目的化合物
〔Ｉ〕は、酸と塩を形成することが可能であり、塩を形
成するための酸としては塩酸、硫酸等の無機酸、又はク
エン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸を挙げることができ
る。これら塩は本発明に包含されるものである。また、
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は少なくとも３個の不斉炭素
原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する
が、本発明の目的化合物は、これら異性体の分離された
もの及びこれらの混合物を包含するものである。

【０００６】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕または
その酸付加塩は （Ａ）一般式〔ＩＩＩ〕

【化７】 （但し、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎは前記と同じである。Ｘ^１はイ
ミノ基、保護されたイミノ基、またはメチレン基を表わ
す）で示される化合物またはその反応性誘導体と、一般
式〔ＩＶ〕

【化８】 （但し、Ｙ、Ｚは前記と同じである）で示される化合物
又はその塩とを縮合させるか、 （Ｂ）一般式〔Ｖ〕

【化９】 （但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｙ、ｎは前記と同じであ
る）で示される化合物、その塩又はその反応性誘導体
と、一般式〔ＶＩ〕

【化１０】 （但し、Ｚは前記と同じである）で示されるアミノ酸ア
ミド又はその塩とを縮合させるか、あるいは （Ｃ）一般式〔ＶＩＩ】

【化１１】 （但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｙ、Ｚ、ｎは前記と同じで
ある）で示される化合物、その塩又はその反応性誘導体
をアミド化し、（Ｄ）上記（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）工
程で得られた生成物においてＸ^１が保護されたイミノ基
である場合は、その保護基を除去し、（Ｅ）さらに、所
望により生成物をその酸付加塩とすることにより製する
ことができる。

【０００７】本発明の原料化合物〔ＩＶ〕〜〔ＶＩＩ〕
は遊離塩基又はその塩いずれであっても反応に供するこ
とができる。塩としては酸付加塩の形で用いるのが望ま
しく、このような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩などの無機酸付加塩、トリフルオロ酢酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩などを用
いることができる また、化合物〔ＩＩＩ〕、〔Ｖ〕および〔ＶＩＩ〕の反
応性誘導体としては、それぞれの化合物に対応する活性
エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル）酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、酸アジド、混酸無水物、イミダゾールアミ
ドなどを用いることができる。活性エステルは、一旦単
離してからペプチド合成反応に付しても良く、又単離し
ないでペプチド合成反応に付してもよい。更に化合物
〔ＶＩＩ〕の反応性誘導体としては、例えばエステル
（エチルエステル、メチルエステルなどのアルキルエス
テル、ベンジルエステルなどのアラルキルエステル等）
なども好適に用いることができる。一方、上記原料化合
物〔ＩＩＩ〕、〔Ｖ〕及び〔ＶＩＩ〕において基Ｘ^１が
保護されたイミノ基である場合、該イミノ基の保護基と
してはペプチド合成で通常使用される保護基をいずれも
用いることができる。適当な保護基としては、例えば、
ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、トシル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，４−ジニトロフ
ェニル基などが挙げられる。

【０００８】〔反応工程（Ａ）及び（Ｂ）〕化合物〔Ｉ
ＩＩ〕又はその反応性誘導体と化合物〔ＩＶ〕又はその
塩との縮合反応、並びに化合物〔Ｖ〕、その塩又はその
反応性誘導体と化合物〔ＶＩ〕又はその塩との縮合反応
は、いずれもペプチド合成反応であり、公知の手法によ
り実施することができる。例えば、化合物〔ＩＩＩ〕と
化合物〔ＩＶ〕又はその塩との縮合反応、及び化合物
〔Ｖ〕又はその塩と化合物〔ＶＩ〕又はその塩との縮合
反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下で実施することが
できる。縮合剤の適当な例としてはジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホス
フィン、ヴィルスマイヤー試薬などが挙げられる。本縮
合反応は−５０〜５０℃で実施するのが適当である。な
お、〔ＩＶ〕の化合物の塩を用いる場合は、脱酸剤の存
在下に反応させる。一方化合物〔ＩＩＩ〕の反応性誘導
体と化合物（ＩＶ〕又はその塩との縮合反応及び化合物
〔Ｖ〕の反応性誘導体と化合物〔ＶＩ〕又はその塩との
縮合反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非存在下
に実施できる。脱酸剤としては、例えば、トリアルキル
アミン（トリエチルアミン、トリメチルアミン等）、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）、ピリジン、Ｎ−ア
ルキルモルホリン（Ｎ−メチルモルホリン等）、水酸化
アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム等）、炭酸水素
アルカリ金属（炭酸水素ナトリウム等）などが挙げられ
る。本縮合反応は−５０〜５０℃、特に−１０〜１０℃
で実施するのが適当である。反応工程（Ａ）及び（Ｂ）
で用いられる縮合反応溶媒としては、例えば、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ア
セトン、水などを好適に用いることができる。

【０００９】〔反応工程（Ｃ）〕化合物〔ＶＩＩ〕、そ
の塩又はその反応性誘導体のアミド化反応はアンモニア
又はアンモニア供与物質と反応させることによって実施
することができる。例えば、化合物〔ＶＩＩ〕又はその
塩のアミド化反応は、アンモニア又はアンモニア供与物
質と適当な溶媒中脱水剤の存在下で好適に実施すること
ができる。脱水剤としては例えば、前記縮合剤として例
示したものをいずれも用いることができる。また、アン
モニア供与物質としては、塩化アンモニウム、炭酸アン
モニウムなど、反応液中でアンモニアを放出する化合物
であればいずれも用いることができる。アミド化反応は
−２０〜２０℃で実施するのが望ましい。適当な溶媒と
しては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。一方
化合物〔ＶＩＩ〕又はその塩の反応性誘導体のアミド化
反応は、アンモニアまたはアンモニア供与物質と適当な
溶媒中脱酸剤の存在下または非存在下に実施できる。脱
酸剤としては前記反応工程（Ａ）及び（Ｂ）の説明で例
示したものをいずれも用いることができる。アミド化反
応は−２０〜２０℃で実施するのが望ましい。適当な溶
媒としては、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ
る。

【００１０】〔反応工程（Ｄ）〕上記反応工程（Ａ）、
（Ｂ）又は（Ｃ）で得られた生成物に於てＸ^１が保護さ
れたイミノ基である場合、当該保護基の除去は、保護基
の種類に応じ常法に従って容易に実施する事ができる。
例えば、接触還元、電解還元、酸処理、塩基処理、酸化
反応等の手段を用いて行うことができる。

【００１１】〔反応工程（Ｅ）〕かくして得られた目的
化合物は、必要な場合、常法に従ってこれを理論量の酸
で処理する事により容易に酸付加塩として得ることがで
きる。

【００１２】なお、上記の反応において、原料化合物
〔ＩＩＩ〕〜〔ＶＩＩ〕、その中間生成物及び目的化合
物はいずれも１〜４個の不斉炭素を含むが上記本発明方
法は原料化合物〔ＩＩＩ〕〜〔ＶＩＩ〕として光学活性
体もしくはその混合物のいずれを用いても実施すること
ができる。又、上記本発明の反応はラセミ化を伴うこと
なく実施できるので、原料化合物〔ＩＩＩ〕〜〔ＶＩ
Ｉ〕の光学活性体を用いれば、その中間生成物及び目的
物もまた対応する光学活性体として得ることができる。
本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩は、そのま
まあるいは適宜の薬理的に許容されている担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐剤などの形態
で経口的または非経口的に投与することができる 本発明目的化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩の投与量は、
投与の経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なる
が一般に０．５μｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日であるのが好ま
しく、とりわけ経口投与の場合は１０μｇ〜５ｍｇ／ｋ
ｇ／日、又非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投
与、皮下投与）の場合は１〜１０００μｇ／ｋｇ／日で
あるのが好ましい。

【００１３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
る。実施例で使用した略号は以下の意味を表わす。 ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ） ＣＩＭＳ 化学イオン化質量分析スペクトル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ １−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリ
アゾール ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド 尚、本実施例で使用した一般式〔ＩＶ〕で表わされるジ
ペプチドの臭化水素酸塩は、Ｔ．Ｓｚｉｒｔｅｓ等の方
法〔Ｔ．Ｓｚｉｒｔｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，２７，７４１（１９８４）〕に従って合成し
た。

【００１４】実施例１ Ｎ−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−プロリンアミド（化合物１Ａ及び化合物１Ｂ）

【化１２】 Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（５１
７ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、−１０℃に
冷却下トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、氷冷
下１０分間攪拌した後、生じた沈澱物を濾去するとＬ−
ロイシル−Ｌ−プロリンアミドのＤＭＦ溶液が得られ
た。これを直ちに次の反応に用いた。シス−３−メチル
ピログルタミン酸〔Ａ．Ｂ．Ｍａｕｇｅｒ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，１０３２（１９８１）〕（２０
０ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢＴ
（２５７ｍｇ）を加えた後、０℃に冷却した。ＤＣＣ
（３１７ｍｇ）を加え、０℃で一夜攪拌した。この溶液
に上記のＬ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミドのＤＭＦ溶
液を加え、５℃で一夜攪拌した。生じた沈澱物を濾別
し、減圧下濃縮乾固した。残渣を水洗後、ＨＰ−２０の
カラムクロマトグラフィー（１．０×４０ｃｍ）を用い
てメタノールで順次溶出させ精製した。更に、主溶出画
分を減圧濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒／クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝６０：１０：１）で溶出させ、標
題の低極性化合物１Ａ（１８８ｍｇ）と高極性化合物１
Ｂ（１７７ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物１
Ａと化合物１Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物１Ａ〕

【００１５】実施例２ Ｎ−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−プロリンアミド（化合物２Ａ及び化合物２
Ｂ）

【化１３】 Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（６
８５ｍｇ）とシス−３−メチルピログルタミン酸（３０
０ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題の低極
性化合物２Ａ（１４０ｍｇ）と高極性化合物２Ｂ（１５
０ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物２Ａと化合
物２Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物２Ａ〕 ＣＩＭＳ ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋１）^＋ 〔化合物２Ｂ〕

【００１６】実施例３ Ｎ−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ノルバ
リル−Ｌ−プロリンアミド（化合物３Ａ及び化合物３
Ｂ）

【化１４】 Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（６
１８ｍｇ）とシス−３−メチルピログルタミン酸（３０
０ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題の低極
性化合物３Ａ（２５０ｍｇ）と高極性化合物３Ｂ（２４
１ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物３Ａと化合
物３Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物３Ａ〕

【００１７】実施例４ Ｎ−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリンアミド（化合物４Ａ及び化合
物４Ｂ）

【化１５】 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸
塩（７１９ｍｇ）とシス３−メチルピログルタミン酸
（３００ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題
の低極性化合物４Ａ（２５０ｍｇ）と高極性化合物４Ｂ
（１５０ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物４Ａ
と化合物４Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物４Ａ〕

【００１８】実施例５ Ｎ−（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ノルロ
イシル−Ｌ−プロリンアミド（化合物５Ａ及び化合物５
Ｂ）

【化１６】 Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩
（６４７ｍｇ）とシス−３−メチルピログルタミン酸
（３００ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題
の低極性化合物５Ａ（２２０ｍｇ）と高極性化合物５Ｂ
（１６０ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物５Ａ
と化合物５Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物５Ａ〕

【００１９】実施例６ Ｎ−（３，３−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−プロリンアミド（化合物６Ａ及び化合物６Ｂ）

【化１７】 Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（４３
２ｍｇ）と３，３−ジメチルピログルタミン酸〔Ｔ．Ｙ
ａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．，２４，３０１１（１９７６）〕（２００ｍ
ｇ）から、実施例１と同様の方法にして、標題の低極性
化合物６Ａ（８５ｍｇ）と高極性化合物６Ｂ（６３ｍ
ｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物６Ａと化合物６
Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物６Ａ〕

【００２０】実施例７ Ｎ−（３，３−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−ノルバ
リル−Ｌ−プロリンアミド（化合物７Ａ及び化合物７
Ｂ）

【化１８】 Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（７
０２ｍｇ）と３，３−ジメチルピログルタミン酸（２５
０ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題の低極
性化合物７Ａ（２１５ｍｇ）と高極性化合物７Ｂ（１７
５ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物７Ａと化合
物７Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物７Ａ〕 ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）

【００２１】実施例８ Ｎ−（３，３−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−プロリンアミド（化合物８Ａ及び化合物８
Ｂ）

【化１９】 Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（７
７８ｍｇ）と３，３−ジメチルピログルタミン酸（２５
０ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題の低極
性化合物８Ａ（２１２ｍｇ）と高極性化合物８Ｂ（１９
５ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物８Ａと化合
物８Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物８Ａ〕

【００２２】実施例９ Ｎ−（３，３−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリンアミド（化合物９Ａ及び化合
物９Ｂ）

【化２０】 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸
塩（６５４ｍｇ）と３，３−ジメチルピログルタミン酸
（３００ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題
の低極性化合物９Ａ（２０６ｍｇ）と高極性化合物９Ｂ
（１４０ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物９Ａ
と化合物９Ｂとはジアステレオマーの関係にある。 〔化合物９Ａ〕

【００２３】実施例１０ Ｎ−（３，３−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−ノルロ
イシル−Ｌ−プロリンアミド（化合物１０Ａ及び化合物
１０Ｂ）

【化２１】 Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩
（５８８ｍｇ）と３，３−ジメチルピログルタミン酸
（３００ｍｇ）から実施例１と同様の方法にして、標題
の低極性化合物１０Ａ（１７５ｍｇ）と高極性化合物１
０Ｂ（１２０ｍｇ）をそれぞれ粉末として得た。化合物
１０Ａと化合物１０Ｂとはジアステレオマーの関係にあ
る。 〔化合物１０Ａ〕

【００２４】実施例１１ Ｎ−〔（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ一プロリンアミド（化
合物１１）

【化２２】 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸
塩（４８０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、−１０
℃冷却下トリエチルアミン（０．２９ｍｌ）を加え、氷
冷下、１０分間攪拌した後、生じた沈澱物を濾去する
と、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドのＤＭ
Ｆ溶液が得られた。これを直ちに次の反応に用いた。
（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸〔Ｋ．
Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊｐｎ．，３１，３３３（１９５８）〕（１５０ｍｇ）
をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢＴ（２１６ｍｇ）
を加えた後、０℃に冷却した。ＤＣＣ（２６５ｍｇ）を
加え、０℃で一夜攪拌した。この溶液に上記のＬ−フェ
ニルアラニ−Ｌ−プロリンアミドのＤＭＦ溶液を加え、
５℃で一夜攪拌した。生じた沈澱物を濾別し、減圧下濃
縮乾固した。残渣を水洗後、ＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフィー（１．０×４０ｃｍ）を用いてメタノール
で順次溶出させ精製した。更に、主溶出画分を減圧濃縮
乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒／クロロホルム：メタノール：アンモ
ニア水＝６０：１０：１）で溶出させ、標題の化合物１
１（１５０ｍｇ）を粉末として得た。

【００２５】実施例１２ Ｎ−〔（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド（化合物１
２）

【化２３】 Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（６７
５ｍｇ）と（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボ
ン酸（２００ｍｇ）から実施例１１と同様の方法にし
て、標題の化合物１２（２８０ｍｇ）を粉末として得
た。

【００２６】実施例１３ Ｎ−（シス−２−メチルー４−オキソシクロペンタンカ
ルボニル）−Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド（化
合物１３Ａ及び化合物１３Ｂ）

【化２４】Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水
素酸塩（３８５ｍｇ）とシス−２−メチル−４−オキソ
シクロペンタンカルボン酸〔Ｋ．Ｋｏｊｉｍａ ｅｔ
ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，２７
５０（１９８５）〕（１５０ｍｇ）から実施例１と同様
の方法にして、標題の低極性化合物１３Ａ（１５２ｍ
ｇ）と高極性化合物１３Ｂを少量、粉末として得た。化
合物１３Ａと化合物１３Ｂとはジアステレオマーの関係
にある。

【００２７】実施例１４ Ｎ−〔シス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ
シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロ
リンアミド

【化２５】 Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（４７
７ｍｇ）とシス−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルー４−
オキソシクロペンタンカルボン酸（春田ら、特願平３−
１８８３７８号）（２００ｍｇ）から実施例１１と同様
の方法にして、標題の化合物（３４２ｍｇ）を粉末とし
て得た

【００２８】実施例１５ Ｎ−〔シス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ
シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミド

【化２６】 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸
塩（５２９ｍｇ）とシス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル
−４−オキソシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ）
から実施例１１と同様の方法にして、標題の化合物（４
５０ｍｇ）を粉末として得た。

【００２９】実施例１６ Ｎ−〔シス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ
シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プ
ロリンアミド

【化２７】 Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（４
００ｍｇ）とシス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−
オキソシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ）から実
施例１１と同様の方法にして、標題の化合物（３４５ｍ
ｇ）を粉末として得た。

【００３０】実施例１７ Ｎ−〔シス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ
シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−
プロリンアミド

【化２８】 Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩
（４７７ｍｇ）とシス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−
４−オキソシクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ）か
ら実施例１１と同様の方法にして、標題の化合物（２２
７ｍｇ）を粉末として得た。

【００３１】実施例１８ Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミ
ド

【化２９】 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸
塩（９９ｍｇ）と２，２−ジメチル−４−オキソシクロ
ペンタンカルボン酸〔Ｗ．Ｈ．Ｐｅｒｋｉｎ，ｊｕ
ｎ．，Ｊ．Ｆ．Ｔｈｏｒｐｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７９，７２９（１９０１）〕（４５ｍｇ）から実
施例１１と同様の方法にして、標題の低極性化合物１８
Ａ（３８ｍｇ）と高極性化合物１８Ｂ（３８ｍｇ）を得
た。化合物１８Ａと化合物１８Ｂはジアステレオマーの
関係にある。 化合物１８Ａ

【００３２】実施例１９ Ｎ−（２、２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド

【化３０】 Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（９９
ｍｇ）と２，２−ジメチル−４−オキソシクロペンタン
カルボン酸（４５ｍｇ）から実施例１１と同様の方法に
して、標題の低極性化合物１９Ａ（５０ｍｇ）と高極性
化合物１９Ｂ（５０ｍｇ）を得た。化合物１９Ａと化合
物１８Ｂはジアステレオマーの関係にある。

【００３３】実施例２０ Ｎ−〔（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル〕−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリンアミド

【化３１】 Ｌ−ノルパリル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩（３
７９ｍｇ）と（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカル
ボン酸（１５０ｍｇ）から実施例１１と同様の方法にし
て、標題の化合物（３２２ｍｇ）を粉末として得た。 ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）

【００３４】実施例２１ Ｎ−〔（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−プロリンアミド

【化３２】 Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−プロリンアミド臭化水素酸塩
（３９７ｍｇ）と（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタン
カルボン酸（１５０ｍｇ）から実施例１１と同様の方法
にして、標題の化合物（２４３ｍｇ）を粉末として得
た。

【００３５】本発明はこれら実施例に限られるものでな
いことは勿論であり、例えば次のような化合物も本発明
に属するものである。 ２２．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリンアミド ２３．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリンアミド ２４．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリンアミド ２５．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンア
ミド ２６．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリンアミ
ド ２７．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−プロリンア
ミド ２８．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンアミ
ド ２９．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンアミド ３０．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリンアミ
ド ３１．Ｎ−（シス−２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンアミド ３２．Ｎ−（シス−２−エチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンアミド ３３．Ｎ−（シス−２−フエニル−４−オキソシクロペ
ンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リンアミド ３４．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンアミド ３５．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリンアミド ３６．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−アスパラギル−Ｌ−プロリンアミド ３７．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンアミド ３８．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンアミド ３９．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−セリル−Ｌ−プロリンアミド ４０．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリンアミド ４１．Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンアミド ４２．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンア
ミド ４３．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリンアミ
ド ４４．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−プロリンア
ミド ４５．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンアミ
ド ４６．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンアミド ４７．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−セリル−Ｌ−プロリンアミド ４８．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリンアミ
ド ４９．Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンアミド ５０．Ｎ−〔（シス−２−メチル−４−オキソシクロペ
ンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−チ
アゾリン−４−カルボン酸アミド ５１．Ｎ−〔（２，２−ジメチル−４−オキソシクロペ
ンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−チ
アゾリン−４−カルボン酸アミド ５２．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド ５３．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド ５４．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−プロリンアミド ５５．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミド ５６．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−ノルバリル−Ｌ−プロリンアミド ５７．３−〔Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−
ロイシル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド ５８．３−〔Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−
メチオニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミ
ド ５９．３−〔Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸アミド ６０．３−〔Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボニル）−Ｌ−メチオニル〕−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸アミド ６１．３−〔Ｎ−（３−オキソシクロペンタンカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸アミド ６２．３−〔Ｎ−（２−メチル−４−オキソシクロペン
タンカルボニル）−Ｌ−メチオニル〕−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸アミド ６３．３−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソシク
ロペンタンカルボニル）−Ｌ−メチオニル〕−Ｌ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸アミド ６４．Ｎ−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド ６５．３−〔Ｎ−（３−オキソシクロヘキサンカルボニ
ル）−Ｌ−メチオニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カル
ボン酸アミド ６６．Ｎ−（２−メチル−５−オキソシクロヘキサンカ
ルボニル）−Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド ６７．Ｎ−（３−フェニルピログルタミル）−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−プロリンアミド ６８．Ｎ−（３−フェニルピログルタミル）−Ｌ−メチ
オニル−Ｌ−プロリンアミド ６９．３−〔Ｎ−（３−フェニルピログルタミル）−Ｌ
−メチオニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸ア
ミド ７０．Ｎ−（３−フェニル−６−オキソ−２−ピペリジ
ンカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミド ７１．３−〔Ｎ−（３−フェニル−６−オキソ−２−ピ
ペリジンカルボニル）−Ｌ−メチオニル〕−Ｌ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸アミド ７２．Ｎ−（３−エチルピログルタミル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−プロリンアミド ７３．Ｎ−（３−イソプロピルピログルタミル）−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−プロリンアミド ７４．Ｎ−（３−エチル−６−オキソ−２−ピベリジン
カルボニル）−Ｌ−ロイシン−Ｌ−プロリンアミド ７５．３−〔Ｎ−（３−エチルピログルタミル）−Ｌ−
メチオニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミ
ド ７６．Ｎ−（２−フェニル−４−オキソシクロペンタン
カルボニル）−Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリンアミド ７７．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンアミド ７８．Ｎ−（３−エチルピログルタミル）−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンアミド ７９．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−オルニ
チル−Ｌ−プロリンアミド ８０．〔（１Ｓ）−５−ジメチルアミノ−１−〔（２
Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕プロピルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−
５−オン ８１．〔（１Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−〔（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１
−イルカルボニル〕ブチルカルバモイル〕−３−メチル
ピロリジン−５−オン ８２．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンアミド ８３．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−アルギ
ニル−Ｌ−プロリンアミド ８４．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−トレオ
ニル−Ｌ−プロリンアミド ８５．〔（１Ｓ）−２−メトキシ−１−〔（２Ｓ）−２
−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル〕プロ
ピルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−５−オン ８６．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−システ
イル−Ｌ−プロリンアミド ８７．〔（１Ｓ）−２−メチルチオ−１−〔（２Ｓ）−
２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル〕エ
チルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−５−オン ８８．〔（１Ｓ）−２−フェニルチオ−１−〔（２Ｓ）
−２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル〕
エチルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−５−オ
ン ８９．〔（１Ｓ）−２−メチルスルホニル−１−〔（２
Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕エチルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−５
−オン ９０．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｌ−プロリンアミド ９１．Ｎ−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−チロシ
ル−Ｌ−プロリンアミド ９２．Ｎ−（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−セリル−Ｌ−プロリンアミド ９３．Ｎ−（２−メチル−４−オキソシクロペンタンカ
ルボニル）−Ｌ−セリル−Ｌ−プロリンアミド ９４．Ｎ−（２−メチル−５−オキソシクロヘキサンカ
ルボニル）−Ｌ−トレオニル−Ｌ−プロリンアミド ９５．Ｎ−（３−エチル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボニル）−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−プロリンアミド ９６．Ｎ−（３−３−ジメチルピログルタミル）−Ｌ−
アルギニル−Ｌ−プロリンアミド ９７．〔（１Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−〔（２
Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕ブチルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−５
−オン ９８．〔（１Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−〔（２
Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕ブチルカルバモイル〕−３−メチルピロリジン−５
−オン

【００３６】試験例 次に本発明の化合物について、抗レセルピン作用、抗ク
ロルプロマジン作用、及び同側性反射上昇作用について
評価試験を行った。なお、比較のため、ＴＲＨと下記式
で示される従来より公知のＤＮ１４１７についても同様
の評価試験を行った。ＤＮ１４１７

【化３３】

【００３７】試験例 １ 抗レセルピン作用（体温上昇作用） 体重３５〜４０ｇのＩＣＲ系雄性マウスにレセルピン５
ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、約２時間後、マウス保定器に
一匹ずつ保定し、直腸内に体温センサーを挿入した。そ
の後、１０分毎に体温を自動計測した。レセルピン投与
３ないし３．５時間後、生理食塩水に溶解した検体を皮
下投与した。検体投与後、１０分毎の体温を１２０分間
計測し、その間の体温下面積を算出し、最小二乗法によ
り回帰直線を求め、検体投与直前に比べて１２０分間の
間平均１℃体温を上昇させるのに必要な検体量を求め
た。結果を表１に示した。

【表１】

【００３８】試験例 ２ 抗クロルプロマジン作用（自発運動量亢進作用） 体重３５〜４０ｇのＩＣＲ系雄性マウス一群４匹にクロ
ルプロマジン５ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、ただちに自発
運動量測定装置（ＡＵＴＯＭＥＸ）にセットし、一時間
後、生理食塩水に溶解した検体を皮下投与した。その
後、１５分毎の自発運動量を１２０分間測定した。１２
０分間の総運動量を算出し、最小二乗法により回帰直線
を求め、３０００カウントの運動量を誘起させるのに必
要な検体量を算出した。結果を表２に示した。

【表２】

【００３９】試験例 ３ ラット同側性反射上昇作用（脊髄反射上昇作用） 体重４５０〜５２０ｇのウイスター系雄性ラットをエー
テル麻酔下で脊髄頸部を露出し、気管カニューレを装着
し、両側の迷走神経を頭部で切断する。その後、頸椎Ｃ
１部分を切断し、すみやかに人工呼吸器（信濃製作所
６０ｒｐｍ．４ｍｌ／ｓｔｒｏｋｅ）を用いて人工呼吸
を施した。ラットを３７℃の恒温水を循環させた恒温装
置上に前肢、右後肢、歯、尾の５点で固定し、右後肢大
腿静脈に静脈カニューレを装着し、左後肢に二本の針電
極を皮下に挿入し、同肢に糸を付け、その先端をＦＤピ
ックアップに繋ぎ、約５ｇのテンションをかけた。電極
を通して３０秒に一回、５０〜１００Ｖの電気刺激を与
えた。その際に発生した肢の張力をＦＤピックアップを
介してポリグラフ上に記録した。約１時間の安定時間を
置き、反応が一定になった後、生理食塩水に溶解した検
体を静脈内に投与した。その後、１時間反応を記録し
た。データは検体投与直前の３回の反応を平均したもの
を１００％とし、検体投与１、３、８、１０、１５、２
０、３０、４０、５０、６０分後の反射率を算出した。
結果を表３に各検体０．１ｍｇ／ｋｇ投与時の上記各時
間での反射率を直線で結び、算出した６０分間の反射率
下面積と、投与後１０及び６０分後の反射率を表３に示
した。

【表２】 なお、本発明化合物のホルモン作用は、甲状腺濾胞内コ
ロイド形成試験を行うことによりいずれもＴＲＨのホル
モン作用と同等か又はそれ以下であることがわかった。

【００４０】

【発明の効果】本発明の化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩
はＴＲＨ及び公知のＴＲＨ誘導体に比べて、より強い中
枢神経系に対する作用（例えば、体温上昇作用、自発運
動亢進作用、同側性反射上昇作用等）を有し、精神分裂
病、欝病、老年痴呆、脳血管障害後遺症、頭部外傷、て
んかん等における意識障害改善あるいは意欲減退、抑欝
症、記憶減退などの改善、さらに脊髄小脳変性症治療等
の中枢神経障害治療薬として有用である。

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 原 勝義 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 岩田 邦男 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 古川 昇 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は同一又は相違してもよく、水素
   原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｘは−ＮＨ−
   又は−ＣＨ_２−を、Ｙは水素原子、フェニル基が水酸基
   で置換されてもよいベンジル基、又は−ＳＨ、−Ｓ
   Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯ アルキル基を、ここでＲ^３は低級アルキル基又はアリー
   ル基を、Ｒ^４、Ｒ^５は同一又は相違してもよく、水素原
   子、低級アルキル基、又はアミノ保護基を、Ｒ^６は水素
   原子、低級アルキル基、又は水酸基の保護基を、Ｚは−
   ＣＨ_２−又は−Ｓ−を、ｎは１又は２の整数を意味す
   る。但しＸが−ＮＨ−のときはＲ^１とＲ^２が同時に水素
   原子であることはない。）で示されるペプチド誘導体又
   はその酸付加塩。