JPH0826070B2 - ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤Info
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- JPH0826070B2 JPH0826070B2 JP1095922A JP9592289A JPH0826070B2 JP H0826070 B2 JPH0826070 B2 JP H0826070B2 JP 1095922 A JP1095922 A JP 1095922A JP 9592289 A JP9592289 A JP 9592289A JP H0826070 B2 JPH0826070 B2 JP H0826070B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴
呆剤として有用なペプチドに関する。
呆剤として有用なペプチドに関する。
［従来の技術］ バソプレシンに向知能作用のあることは古くから知ら
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 で表わされるペプチドにもバソプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Science）2
21,1310−1312（1983）］。
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 で表わされるペプチドにもバソプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Science）2
21,1310−1312（1983）］。
また、 で表わされるペプチドにも向知能作用があることも報告
されている（特開昭59−93036号公報）。
されている（特開昭59−93036号公報）。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、このようなバソプレシン及びバソプレシン
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチドを提供することを目的とするものであ
る。
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチドを提供することを目的とするものであ
る。
［問題を解決するための手段］ 本発明は、一般式（Ｉ）： Pro−（Asn）m−Ser−Ｌ−（Ｄ−）Pro−Arg−（Gly）n
（Ｉ） （式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は０であ
る） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
（Ｉ） （式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は０であ
る） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプ
チド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの
薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許
容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤
に関する。
チド若しくはその官能基における誘導体、又はそれらの
薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学的に許
容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗痴呆剤
に関する。
本発明における上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ドは、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸
配列を有する化合物である。
ドは、前記の公知のペプチドとは全く異なったアミノ酸
配列を有する化合物である。
上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチドの官能基にお
ける誘導体は、下記のものを意味する。
ける誘導体は、下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬
理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性
塩を挙げることができる。このような酸付加塩として
は、無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シ
ュウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。ま
た、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、ト
リエチルアミン塩等が挙げられる。
理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性
塩を挙げることができる。このような酸付加塩として
は、無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シ
ュウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。ま
た、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、ト
リエチルアミン塩等が挙げられる。
本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶
媒等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用してい
る。例えば下記の略号が使用される。また、光学配置を
示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする。
媒等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用してい
る。例えば下記の略号が使用される。また、光学配置を
示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする。
Arg:アルギニン Asn:アスパラギン Gly:グリシン Pro:プロリン Ser:セリン Boc:t−ブトキシカルボニル Z:ベンジルオキシカルボニル NO2：ニトロ Bzl:ベンジル OBzl:ベンジルエステル OSu:N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCUrea:N,N′−ジシクロヘキシルウレア HOBt:1−ヒドロキシペンゾトリアゾール Et3N：トリエチルアミン NMM:N−メチルモルホリン TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフラン AcOFt:酢酸エチル DMF:N,N−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いら
れる方法、例えば、Schrder and Lbke著「ザ ペプ
チド（The Peptides）」第一巻、Academic Press,New Y
ork,U.S.A.（1965年）、泉屋信夫ら著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（株）（1985年）などに記載されてい
る方法によって製造することができ、液相法及び固相法
のいずれによっても製造できる。
れる方法、例えば、Schrder and Lbke著「ザ ペプ
チド（The Peptides）」第一巻、Academic Press,New Y
ork,U.S.A.（1965年）、泉屋信夫ら著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（株）（1985年）などに記載されてい
る方法によって製造することができ、液相法及び固相法
のいずれによっても製造できる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジ
ド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、
カルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、
活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還
元法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられ
る。
ド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、
カルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、
活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還
元法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられ
る。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、
エチル、ベンジル、ｐ−エトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
エチル、ベンジル、ｐ−エトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基等を挙げることができる。
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、４−メトキシ−2,3,6−トリメ
チルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、４−メトキシ−2,3,6−トリメ
チルベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。
水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチル基、ベ
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙
げることができる。
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基等を挙
げることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例え
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−30℃〜約50℃の範
囲で行なうことができる。
囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化
水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これら
の混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液
体アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元
等も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応におい
ては、アニソール、フェノール、チオアニソールの如き
カチオン捕捉剤の添加が有効である。
水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これら
の混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液
体アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元
等も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応におい
ては、アニソール、フェノール、チオアニソールの如き
カチオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチドは、反応
終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、
抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等によって取得することができる。
終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、
抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等によって取得することができる。
また、本発明のペプチドは、それ自体公知方法により、
前記のような、その官能基における誘導体、又は、それ
らの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
前記のような、その官能基における誘導体、又は、それ
らの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。
本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験
において強い向知能作用を示す。
において強い向知能作用を示す。
本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名として
は、例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血
管性痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハ
ンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パー
キンソン病、小脳脊髄変性病、等に基く痴呆症などが挙
げられ、これらの疾病の予防又は治療に用いることがで
きる。
は、例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血
管性痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハ
ンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パー
キンソン病、小脳脊髄変性病、等に基く痴呆症などが挙
げられ、これらの疾病の予防又は治療に用いることがで
きる。
本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効
有効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
有効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその
官能基における誘導体として投与できる。その投与量
は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊離体の量と
して、一般に0.1ng〜1mg/日の範囲の量が適当である。
特に、非経口投与、経鼻投与では、0.1ng〜100μg/日が
好ましく、経口投与、直腸投与では、非経口投与の10〜
100倍投与することが好ましい。本発明のペプチド誘導
体は、主として、非経口的に投与（例、静脈又は皮下注
射、脳室内又は脊髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与）さ
れるが、場合によっては、経口投与されてもよい。
官能基における誘導体として投与できる。その投与量
は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊離体の量と
して、一般に0.1ng〜1mg/日の範囲の量が適当である。
特に、非経口投与、経鼻投与では、0.1ng〜100μg/日が
好ましく、経口投与、直腸投与では、非経口投与の10〜
100倍投与することが好ましい。本発明のペプチド誘導
体は、主として、非経口的に投与（例、静脈又は皮下注
射、脳室内又は脊髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与）さ
れるが、場合によっては、経口投与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散剤、点鼻
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導
体は生理食塩水の溶液として保存することができるが、
マンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプ
ルとし、使用時に溶解することもできる。
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導
体は生理食塩水の溶液として保存することができるが、
マンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプ
ルとし、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶
媒は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカ
ゲル60F254を用いた。
媒は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカ
ゲル60F254を用いた。
Rf 1：クロロホルム−メタノール−酢酸−水 （80:20:2.5:5）下層 Rf 2：クロロホルム−メタノール−水 （70:30:5） Rf 3:n−ブタノール−酢酸−水（2:1:1） また、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：μBondapak C18 1.9×15cm 移動相:A）0.05％TFA、Ｂ）アセトニトリルを使用して
行なった。
行なった。
［実施例１］ Ｈ−Pro−Asn−Ser−Pro−Arg−OH・酢酸塩 （１）Boc−Pro−Arg（NO2）−OBzl Ｈ−Arg（NO2）−OBzl 15gのTHF 250ml溶液に氷冷下でB
oc−Pro−OSu 15gを加え、室温にて18時間攪拌した。
oc−Pro−OSu 15gを加え、室温にて18時間攪拌した。
THFを留去し、残留物をAcOEtに溶解し、希塩酸水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄の後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。
和炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄の後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。
AcOEtを留去し、残留物をCHCl3−MeOHを用いシリカゲ
ルカラム精製し、油状物として標記の化合物を得た。
ルカラム精製し、油状物として標記の化合物を得た。
収量:22g Rf 1:0.61,Rf 2:0.77 ［α］D：−37.1°（ｃ＝1.0,DMF） （２）Boc−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl Boc−Pro−Arg（NO2）−OBzl 22gを、4N HCl−AcOEt
110ml中に室温で30分間放置した後、溶媒を留去した。
110ml中に室温で30分間放置した後、溶媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後、DMF 150mlに溶解し氷冷下
でEt3N 9ml、Boc−Ser（Bzl）−OH 12.8g、HOBt 10g及
びDCC 9.4gを加え、室温にて18時間攪拌した。
でEt3N 9ml、Boc−Ser（Bzl）−OH 12.8g、HOBt 10g及
びDCC 9.4gを加え、室温にて18時間攪拌した。
DCUreaを濾別し、DMFを留去し、残留物をAcOEtに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希塩酸水、水にて順次
洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、希塩酸水、水にて順次
洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
AcOEtを留去し、残留物をAcOEt−エーテルより結晶化
させ濾集して標記の化合物を得た。
させ濾集して標記の化合物を得た。
収量:21g 融点:80〜82℃ Rf 1:0.67,Rf 2:0.83 ［α］D：−30.8°（ｃ＝1.0,DMF） （３）Boc−Asn−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl Boc−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl 4.0gを4N
HCl−AcOEt 20ml中に室温で30分間放置した後、溶媒を
留去した。
HCl−AcOEt 20ml中に室温で30分間放置した後、溶媒を
留去した。
残留物に２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）及び飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和食
塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和食
塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し残留物をDMF 60mlに溶解し、氷冷下でBo
c−Asn−OH 1.34g、HOBt 1.34g及びDCC 1.32gを加え
た。
c−Asn−OH 1.34g、HOBt 1.34g及びDCC 1.32gを加え
た。
室温にて18時間攪拌した後、DCUreaを濾別しDMFを留
去した。
去した。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
溶媒を留去し、残留物にAcOEtを加え結晶化させ標記
の化合物を濾集した。
の化合物を濾集した。
収量:4.3g 融点:186〜187℃ Rf 1:0.55,Rf 2:0.73 ［α］D：−34.6°（ｃ＝1.0,DMF） （４）Ｚ−Pro−Asn−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−O
Bzl Boc−Asn−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl 3.5g
を4N HCl−AcOEt 15ml中に室温で30分間放置した後、溶
媒を留去した。
Bzl Boc−Asn−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl 3.5g
を4N HCl−AcOEt 15ml中に室温で30分間放置した後、溶
媒を留去した。
残留物を減圧乾燥した後DMFに溶解し、氷冷下でNMM
0.8ml及びＺ−Pro−OSu 1.52gを加えた。
0.8ml及びＺ−Pro−OSu 1.52gを加えた。
室温にて18時間攪拌した後、DMFを留去した。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
溶媒を留去し、残留物にCHCl3−メタノールを用いシ
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。
収量:3.2g 融点:94〜96℃ Rf 1:0.55,Rf 2:0.75 ［α］D：−45.5°（ｃ＝1.0,DMF） （５）Ｈ−Pro−Asn−Ser−Pro−Arg−OH・酢酸塩 Ｚ−Pro−Asn−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl
150mgを80％酢酸20ml中で、10％パラジウム炭素の存在
下に18時間水素気流中で攪拌した。
150mgを80％酢酸20ml中で、10％パラジウム炭素の存在
下に18時間水素気流中で攪拌した。
パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去し、残留物
を水に溶解し凍結乾燥した。
を水に溶解し凍結乾燥した。
更に、12ml/分（流量）、０から10％（Ｂ）20分直線
グラジエントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマ
トグラフィー精製の後、Dowex1×２（アセテート型）処
理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
グラジエントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマ
トグラフィー精製の後、Dowex1×２（アセテート型）処
理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量:96mg Rf 3:0.10 ［α］D：−91.0°（ｃ＝0.5,水） FABマススペクトル（Ｍ＋１）:570 ［実施例２］ Ｈ−Pro−Ser−Pro−Arg−OH・酢酸塩 （１）Ｚ−Pro−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl Boc−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl 4.0g、4N
HCl−AcOEt20ml、NMM 1ml及びＺ−Pro−OSu 2.2gから実
施例１−（４）におけると同様に処理した後、エーテル
を加えて結晶化させ標記の化合物を得た。
HCl−AcOEt20ml、NMM 1ml及びＺ−Pro−OSu 2.2gから実
施例１−（４）におけると同様に処理した後、エーテル
を加えて結晶化させ標記の化合物を得た。
収量:4.9g 融点:72〜74℃ Rf 1:0.66,Rf 2:0.82 ［α］D：−45.8°（ｃ＝1.0,DMF） （２）Ｈ−Pro−Ser−Pro−Arg−OH・酢酸塩 Ｚ−Pro−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−OBzl 150mg
を実施例１−（５）におけると同様にパラジウム炭素還
元の後、12ml/分（流量）、０から10％（Ｂ）20分直線
グラジエントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマ
トグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテート型）処理
の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
を実施例１−（５）におけると同様にパラジウム炭素還
元の後、12ml/分（流量）、０から10％（Ｂ）20分直線
グラジエントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体クロマ
トグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテート型）処理
の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量:75mg Rf 3:0.13 ［α］D：−97.4°（ｃ＝0.5,水） FABマススペクトル（Ｍ＋１）:456 ［実施例３］ Ｈ−Pro−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2・酢酸塩 （１）Boc−Arg（NO2）−Gly−NH2 Boc−Arg（NO2）−OH 10gのDMF 80ml溶液に氷冷下でN
MM 3.5ml及びクロル炭酸エチル3.1mlを加え15分間攪拌
した。
MM 3.5ml及びクロル炭酸エチル3.1mlを加え15分間攪拌
した。
次いで、Ｈ−Gly−NH2塩酸塩3.5g、NMM 3.5mlのDMF 2
0ml混合物を加え、氷冷下で３時間攪拌した後、DMFを留
去した。
0ml混合物を加え、氷冷下で３時間攪拌した後、DMFを留
去した。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
溶媒を留去し、残留物にAcOEtを加え結晶化させ標記
の化合物を濾集した。
の化合物を濾集した。
収量:7.4g 融点:160〜162℃ Rf 1:0.21,Rf 2:0.42 ［α］D：＋3.2°（ｃ＝1.0,DMF） （２）Boc−Pro−Arg（NO2）−Gly−NH2 Boc−Arg（NO2）−Gly−NH2 6.0g、4N HCl−AcOEt 40
ml、Et3N 3.4ml及びBoc−Pro−OSu 5.1gから、実施例１
−（４）におけると同様にして標記の化合物を得た。
ml、Et3N 3.4ml及びBoc−Pro−OSu 5.1gから、実施例１
−（４）におけると同様にして標記の化合物を得た。
収量:6.5g 融点:109〜111℃ Rf 1:0.23,Rf 2:0.45 ［α］D：−30.5°（ｃ＝1.0,DMF） （３）Boc−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−Gly−NH2 Boc−Pro−Arg（NO2）−Gly−NH2 6.0g、4N HCl−AcO
Et 35ml、Et3N 1.8ml及びBoc−Ser（Bzl）−OSu 5.1gか
ら、実施例１−（４）におけると同様にして標記の化合
物を得た。
Et 35ml、Et3N 1.8ml及びBoc−Ser（Bzl）−OSu 5.1gか
ら、実施例１−（４）におけると同様にして標記の化合
物を得た。
収量:6.7g 融点:109〜113℃ Rf 1:0.32,Rf 2:0.56 ［α］D：−29.2°（ｃ＝1.0,DMF） （４）Ｚ−Pro−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−Gly−N
H2 Boc−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−Gly−NH2 1.0
g、4N HCl−AcOEt 10ml、NMM 0.34ml及びＺ−Pro−OSu
0.54gから、実施例１−（４）におけると同様にして標
記の化合物を得た。
H2 Boc−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−Gly−NH2 1.0
g、4N HCl−AcOEt 10ml、NMM 0.34ml及びＺ−Pro−OSu
0.54gから、実施例１−（４）におけると同様にして標
記の化合物を得た。
収量:0.7g 融点:108〜111℃ Rf 1:0.34,Rf 2:0.56 ［α］D：−56.0°（ｃ＝1.0,DMF） （５）Ｈ−Pro−Ser−Pro−Arg−Gly−NH2・酢酸塩 Ｚ−Pro−Ser（Bzl）−Pro−Arg（NO2）−Gly−NH2 1
50mgを実施例１−（５）におけると同様にパラジウム炭
素還元の後、12ml/分（流量）、０から10％（Ｂ）20分
直線グラジエントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体ク
ロマトグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテート型）
処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
50mgを実施例１−（５）におけると同様にパラジウム炭
素還元の後、12ml/分（流量）、０から10％（Ｂ）20分
直線グラジエントの（Ａ）（移動相）にて、高速液体ク
ロマトグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテート型）
処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量:105mg Rf 3:0.10 ［α］D：−96.7°（ｃ＝0.5,水） FABマススペクトル（Ｍ＋１）:512 次に、本発明のペプチドの有効性を示す薬理学的試験
例を示す。
例を示す。
［薬理学的試験例］ 記憶固定に対する作用はWistar系雄性ラットを用い
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた一試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき
る。この装置を用い、ラットが暗室に入ると一回の電気
ショックを経験させる。電気ショックに対する受動的回
避行動の保持は、一定時間後に再び明室に置かれたラッ
トが暗室に入るまでの時間（反応潜時）によって判定し
た。
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた一試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき
る。この装置を用い、ラットが暗室に入ると一回の電気
ショックを経験させる。電気ショックに対する受動的回
避行動の保持は、一定時間後に再び明室に置かれたラッ
トが暗室に入るまでの時間（反応潜時）によって判定し
た。
サイクロヘキシミド（cycloheximide）による実験的
逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時
間後に電気ショック（0.5mA）を経験させ、その直後に
サイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgまたは生理食塩水を
皮下投与し、48時間後に記憶保持試験を行った。生理食
塩水のみを投与したラットは一般に300秒前後の反応潜
時を示し、サイクロヘキシミドのみを投与した対照群の
ラットは50秒前後の反応潜時を示し逆向性健忘を発現し
た。
逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時
間後に電気ショック（0.5mA）を経験させ、その直後に
サイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgまたは生理食塩水を
皮下投与し、48時間後に記憶保持試験を行った。生理食
塩水のみを投与したラットは一般に300秒前後の反応潜
時を示し、サイクロヘキシミドのみを投与した対照群の
ラットは50秒前後の反応潜時を示し逆向性健忘を発現し
た。
本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群
とそれとを比較した。各群の試験に使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は600秒とした。
とそれとを比較した。各群の試験に使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は600秒とした。
実施例２で得られたペプチドについて、その投与量0.
1ng/kgでの効果（対照群の反応潜時に対するペプチド投
与群の反応潜時の割合を％で示す）は、213％であっ
た。
1ng/kgでの効果（対照群の反応潜時に対するペプチド投
与群の反応潜時の割合を％で示す）は、213％であっ
た。
上記の試験結果で、本発明のペプチドは優れた逆向性
健忘に対する改善効果を示した。
健忘に対する改善効果を示した。
次に本発明のペプチドを含有する薬剤の製剤例を示
す。
す。
［製剤例１］（注射剤） 注射用蒸留水100ml中に、実施例１で得られたペプチ
ド誘導体0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、p
Hを水酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調
製した。これを、細菌濾過後1mlアンプルに充填、熔閉
し加熱滅菌して、注射剤を製造した。
ド誘導体0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、p
Hを水酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調
製した。これを、細菌濾過後1mlアンプルに充填、熔閉
し加熱滅菌して、注射剤を製造した。
［製剤例２］（凍乾製剤） 注射用蒸留水100ml中に、実施例１で得られたペプチ
ド誘導体5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHを
リン酸緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。
これを、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍
結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。
ド誘導体5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHを
リン酸緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。
これを、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍
結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。
［製剤例３］（点鼻剤） 生理食塩水100ml中に、実施例１で得られたペプチド
誘導体10mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0
に調節し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤
を製造した。
誘導体10mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0
に調節し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤
を製造した。
［製剤例４］（坐剤） ハードファット（飽和脂肪酸のトリグリセライド）9
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、実施例１で得られたペプチド誘導体5mgをPEG400
の1gに溶解させた液をこれに添加し攪拌分散させた後、
その1gを坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を
製造した。
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、実施例１で得られたペプチド誘導体5mgをPEG400
の1gに溶解させた液をこれに添加し攪拌分散させた後、
その1gを坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を
製造した。
［発明の効果］ 本発明のペプチドは、新規な化合物であり、優れた向
知能性作用を有しており、医薬として有用である。
知能性作用を有しており、医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 義春 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 真崎 光夫 千葉県千葉市真砂５―11―６ (72)発明者 上原 正樹 埼玉県北葛飾郡吉川町平沼1340―２ (72)発明者 平手 謙二 埼玉県春日部市増田新田407―９
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： Pro−（Asn）m−Ser−Ｌ−（Ｄ−）Pro−Arg−（Gly）n
（Ｉ） （式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）： Pro−（Asn）m−Ser−Ｌ−（Ｄ−）Pro−Arg−（Gly）n
（Ｉ） （式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立に１又は０である） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、
及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有
してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095922A JPH0826070B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
| DE69013742T DE69013742T2 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese Peptide enthaltende Wirkstoffe gegen Dementia. |
| CA002014590A CA2014590C (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| EP94100233A EP0620230A1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptides and antidementia agents containing the same |
| EP90303987A EP0393934B1 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| DK90303987.3T DK0393934T3 (da) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Nye peptider samt antidemensmidler indeholdende disse peptider |
| AT90303987T ATE113606T1 (de) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| KR1019900005215A KR0155559B1 (ko) | 1989-04-15 | 1990-04-14 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
| US07/509,950 US5112947A (en) | 1989-04-15 | 1990-04-16 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| AU53621/90A AU642644B2 (en) | 1989-04-15 | 1990-04-17 | Novel peptides, and antidementia agents containing the same |
| US07/838,140 US5349050A (en) | 1989-04-15 | 1992-02-18 | Peptides, and antidementia agents containing the same |
| KR1019980014948A KR0161652B1 (ko) | 1989-04-15 | 1998-04-27 | 신규한 펩티드, 및 그것을 함유하는 항치매제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1095922A JPH0826070B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02273699A JPH02273699A (ja) | 1990-11-08 |
| JPH0826070B2 true JPH0826070B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=14150772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1095922A Expired - Lifetime JPH0826070B2 (ja) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826070B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997039026A1 (fr) | 1996-04-15 | 1997-10-23 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Nouveaux peptides et agent nootrope |
-
1989
- 1989-04-15 JP JP1095922A patent/JPH0826070B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02273699A (ja) | 1990-11-08 |
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