JPH0826068B2 - ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用を有し、従って医薬、特に抗痴
呆剤として有用なペプチド誘導体に関する。

［従来の技術］ バソプレシンに向知能作用のあることは古くから知ら
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 また、 で表わされるペプチドにもバソプレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Science）2
21,1310−1312（1983）］［ブレインリサーチ（Brain R
esearch）371,17（1986）］。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、このようなバソプレシン及びバソプレシン
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチド誘導体を提供することを目的とするもの
である。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、下記一般式（Ｉ）： ［式中、ＡはArg又はLysを示し、Q¹は、pGlu又はＨを示
し、Q²は、Gly−OH又はOHを示し、Ｗは下記一般式（I
I）： Y¹−Cys−Y² （II） （式中、Y¹はＨ又はCO−Ｔであり、Y²はOH又はＴであ
り、 （但し、Ｔは下記一般式（III）： （式中、R¹は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニル
基、炭素原子数７〜10のアリールカルボニル基及び炭素
原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた
基である）、 又は、下記一般式（IV）： （式中、R²は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキル
カルボニル基、炭素原子数７〜10のアリールカルボニル
基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である） Y¹及びY²の少なくとも一方はＴを含む） で表わされる基であり、ペプチド構成アミノ酸はＬ型で
あるが、Pro及びArgはＤ型であってもよい］ で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に
関する。

また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド誘導体、若しくはその官能基における誘導体、又はそ
れらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学
的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗
痴呆剤に関する。

上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチド誘導体の官能
基における誘導体は、下記のものを意味する。

ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。

上記ペプチド誘導体若しくはそのの官能基における誘
導体の薬理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及
び塩基性塩を挙げることができる。このような酸付加塩
としては、無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸
（例、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられ
る。また、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、トリエチルアミン塩等が挙げられる。

本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶
媒等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用してい
る。例えば下記の略号が使用される。また、光学配置を
示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする。

Asn:アスパラギン Arg:アルギニン Cys:システイン Gly:グリシン pGlu:ピログルタミン酸 Lys:リジン Pro:プロリン Boc:t−ブトキシカルボニル Z:ベンジルオキシカルボニル Mbs:p−メトキシベンゼンスルホニル MBzl:p−メトキシベンジル Acm:アセトアミドメチル Scm:カルボメトキシスルフェニル OSu:N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCUrea:N,N′−ジシクロヘキシルウレア HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール NMM:N−メチルモルホリン TFA:トリフルオロ酢酸 MSA:メタンスルホン酸 AcOEt:酢酸エチル AcOH:酢酸 DMF:N,N−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール 本発明のペプチド誘導体は、先ずペプチド化学におい
て通常用いられる方法、例えば、Schrder and Lbke
著「ザ ペプチド（The Peptides）」第一巻、Academic
Press,New York,U.S.A.（1965年）、泉屋信夫ら著「ペ
プチド合成の基礎と実験」丸善（株）（1985年）などに
記載されている方法（液相法及び固相法）によってペプ
チド骨格を製造し、次いで、ペプチド骨格のシステイン
側鎖のメルカプト基にチアミン基を含むシステインの誘
導体を反応させて、ジスルフィド結合を形成させること
によって製造することができる。また、ペプチド骨格を
構成するアミノ酸として、チアミンを有するシスチン誘
導体を使用して縮合反応によりペプチド結合を形成させ
てもよい。

ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジ
ド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ法、活性
エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。

縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、
エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。

アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル基等を挙げることができる。

グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙
げることができる。

メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル
基、アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基
等を挙げることができる。

カルボキシル基の活性化されたものとしては、例え
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。

反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。

反応温度は、一般に使用される約−30℃〜約50℃の範
囲で行なうことができる。

本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。

保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、無水
フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの混合物等
による酸処理が挙げられるが、この他に、液体アンモニ
ア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等も挙げら
れる。上記酸処理による脱保護基反応においては、アニ
ソール、フェノール、チオアニソールの如きカチオン捕
捉剤の添加が有効である。

このようにして製造された本発明のペプチド及びペプ
チド誘導体は、反応終了後、それ自体公知のペプチドの
分離手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等によって収得することができ
る。

また、本発明のペプチド誘導体は、それ自体公知の方
法により、前記のような、その官能基における誘導体、
又は、それらの薬理学的に許容され得る塩にすることが
できる。

本発明のペプチド誘導体としては、例えば、下記のも
のが挙げられる。

本発明のペプチド誘導体は、ラットにおける受動的回
避試験において強い向知能作用を示す。

本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名として
は、例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血
管性痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハ
ンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パー
キンソン病、小脳脊髄変性症、等に基く痴呆症などが挙
げられ、これらの疾病の予防又は治療に用いることがで
きる。

本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効
有効量を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。

本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその
官能基における誘導体として投与できる。その投与量
は、遊離体又はその塩の何れであっても、遊離体の量と
して、一般に0.1ng〜1mg/日の範囲の量が適当である。
特に、非経口投与、経鼻投与では、0.1ng〜100μg/日が
好ましく、経口投与、直腸投与では、非経口投与の10〜
100倍投与することが好ましい。本発明のペプチド誘導
体は、主として、非経口的に投与（例、静脈又は皮下注
射、脳室内又は脊髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与）さ
れるが、場合によっては、経口投与されてもよい。

剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散剤、点鼻
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチド誘導
体は生理食塩水の溶液として保存することができるが、
マンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプ
ルとし、使用時に溶解することもできる。

以下に実施例を示す。

各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶
媒は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカ
ゲル60F₂₅₄を用いた。

R_f ¹：クロロホルム−メタノール−酢酸−水 （80:20:2.5:5）下層 R_f ²：クロロホルム−メタノール−水 （70:30:5） R_f ³:n−ブタノール−酢酸−水（2:1:1） また、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：μBondapak C₁₈ 1.9×15cm 移動相:A）0.05％TFA,B）アセトニトリルを使用して行
なった。

［参考例１］ Ｈ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩 （但し、T¹は、式中のR¹がベンゾイル基である前記一
般式（III）で表わされる基である） （１）Boc−Cys（Acm）−T¹ Boc−Cys（Acm）−OH 1.0g、Ｓ−ベンゾイルチアミン
1.3g及び４−ジメチルアミノピリジン20mgのCH₂Cl₂ 50m
l溶液に氷冷下DCC 0.78gのCH₂Cl₂ 5ml溶液を滴下した。

氷冷下で30分間、更に室温で１時間攪拌した後、DCUr
eaを濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び水にて洗
浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、エ
ーテルで結晶を濾集し、標記の化合物を得た。

収量:1.8g 融点:71〜75℃ R_f ¹:0.74 R_f ²:0.82 ［α］_D：−39.2°（ｃ＝0.5,DMF） （２）Boc−Cys（Scm）−T¹ Boc−Cys（Acm）−T¹ 600mgのMeOH−CH₂Cl₂（1:1v/
v）6ml溶液にCl−Scm0.14mlを加え、室温で20分間攪拌
した。

溶媒を留去した後、CHCl₃−MeOHを用いてシリカゲル
カラム精製し、油状物として標記の化合物を得た。

収量:580mg R_f ¹:0.82 R_f ²:0.88 ［α］_D：−44.0°（ｃ＝0.5,DMF） （３）Ｈ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩 Boc−Cys（Scm）−T¹ 470mgを4N HCl−AcOEt 2ml中に
30分間室温で放置後、溶媒を留去した。残留物をCHCl₃
−MeOHを用いてシリカゲルカラム精製し、油状物として
標記の化合物を得た。

収量:250mg R_f ¹:0.38 R_f ²:0.54 ［α］_D：＋38.4°（ｃ＝0.5,DMF） ［実施例１］ （１）Ｚ−Ｄ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ Ｚ−Ｄ−Arg（Mbs）−OHジシクロヘキシルアミン塩30
gを、AcOEt 500ml＋５％クエン酸水200ml中で攪拌溶解
させた後、AcOEt層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。

溶媒を留去し、得られた残留物をDMF300mlに溶解し、
氷冷下にＨ−Gly−NH₂塩酸塩5g、NMM5ml、HOBt 8g及びD
CC 9.8gを添加した。混合物を室温で18時間攪拌した
後、DCUreaを濾別し、DMFを留去した。

残留物を２−ブタノール−CH₂Cl₂（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

溶媒を留去の後、残留物をMeOH−エーテルより結晶化
させ標記の化合物を濾集した。

収量:14.6g 融点:194〜196℃ R_f ¹:0.24R_f ²:0.52 ［α］_D：−2.9°（ｃ＝0.5,DMF） （２）Boc−Pro−Ｄ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ Ｚ−Ｄ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ 10.7gを、80％AcOH 2
00ml中で10％パラジウム炭素の存在下に、６時間水素気
流中で攪拌した。

パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留
物を減圧乾燥した後、DMF 100mlに溶解し、NMM3ml、Boc
−Pro−OSu 6.2gを加え、室温にて18時間攪拌した。

DMFを留去し、残留物を２−ブタノール−CH₂Cl₂（5:1
v/v）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和
希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ
標記の化合物を濾集した。

収量:11.9g 融点:108〜111℃ R_f ¹:0.32R_f ²:0.56 ［α］_D：−6.9°（ｃ＝0.5,DMF） （３）Boc−Cys（MBzl）−Pro−Ｄ−Arg（Mbs）−Gly−
NH₂ Boc−Pro−Ｄ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ 2.9gを、4N HC
l−AcOEt 25ml中に室温で30分間放置した後、溶媒を留
去した。

残留物を減圧乾燥した後、DMF 50mlに溶解し氷冷下で
NMM 0.53ml、Boc−Cys（MBzl）−OH 1.8g、HOBt 0.85g
及びDCC 1.1gを加え、室温にて18時間攪拌した。

DCUreaを濾別し、DMFを留去し、残留物を２−ブタノ
ール−CH₂Cl₂（5:1v/v）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ
標記の化合物を濾集した。

収量:3.3g 融点:127〜130℃ R_f ¹:0.47R_f ²:0.63 ［α］_D：−7.6°（ｃ＝1.0,DMF） （４） Ｚ−pGlu−Asn−Cys（MBzl）−Pro−Ｄ−Arg（Mbs）−G
ly−NH₂ Boc−Cys（MBzl）−Pro−Ｄ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂
3.18gを4N HCl−AcOEt 20ml中に室温で30分間放置した
後、溶媒を留去した。

残留物に２−ブタノール−CH₂Cl₂（5:1v/v）に及び飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し残留物をDMF 30mlに溶解し、氷冷下でＺ
−pGlu−Asn−OH 1.77g、HOBt 0.63g及びDCC 0.97gを加
えた。

室温にて18時間攪拌した後、DCUreaを濾別しDMFを留
去した。

残留物を２−ブタノール−CH₂Cl₂（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽
和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ
標記の化合物を濾集した。

収量:3.4g 融点:143〜145℃ R_f ¹:0.24R_f ²:0.45 ［α］_D：−25.6°（ｃ＝1.0,DMF） （５） Ｚ−pGlu−Asn−Cys（MBzl）−Pro−Ｄ−Arg（Mbs）
−Gly−NH₂ 200mgをアニソール0.2ml及びMSA 2ml中に加
え、室温で１時間攪拌した後、エーテルを加えた。

上澄みを除去し、沈殿物を水に溶解した後、Dowex1×
２（アセテート型）処理し凍結乾燥した。

凍結乾燥ペプチドを0.05％TFA 5mlの溶解し、参考例
１で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩88mgを氷冷下
に添加した。

20分間攪拌した後、12ml/分（流量）、10から20％
Ｂ）20分直線グラジエント（移動相）にて、高速液体ク
ロマトグラフィー精製の後、Dowex1×２（アセテート
型）処理し、凍結乾燥して標記の化合物を得た。

収量:104mg R_f ³:0.08 ［α］_D：−41.6°（ｃ＝0.6,水） ［実施例２］ Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−OH・酢酸塩27mgと参考例１
で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩31mgとから、実
施例１（５）におけると同様にして標記の化合物を得
た。

収量:18mg R_f ³:0.07 ［α］_D：−60.7°（ｃ＝0.5,水） ［実施例３］ Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−NH₂・酢酸塩97mgと参考例
１で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩49mgとから、
実施例１（５）におけると同様にして標記の化合物を得
た。

収量:49mg R_f ³:0.06 ［α］_D：−54.6°（ｃ＝0.5,水） ［実施例４］ pGlu−Asn−Cys−Pro−Arg−OH・酢酸塩32mgと参考例
１で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩32mgとから、
実施例１（５）におけると同様にして標記の化合物を得
た。

収量:33mg R_f ³:0.11 ［α］_D：−65.1°（ｃ＝0.5,水） ［実施例５］ Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−Gly−NH₂・酢酸塩65mgと参
考例１で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩60mgとか
ら、実施例１（５）におけると同様にして標記の化合物
を得た。

収量:42mg R_f ³:0.05 ［α］_D：−57.0°（ｃ＝0.5,水） ［実施例６］ pGlu−Asn−Cys−Pro−Arg−Gly−NH₂・酢酸塩28mgと
参考例１で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩27mgと
から、実施例１（５）におけると同様にして標記の化合
物を得た。

収量:25mg R_f ³:0.10 ［α］_D：−66.4°（ｃ＝0.5,水） ［実施例７］ pGlu−Asn−Cys−Pro−Lys−Gly−NH₂・酢酸塩67mgと
参考例１で製造したＨ−Cys（Scm）−T¹・塩酸塩50mgと
から、実施例１（５）におけると同様にして標記の化合
物を得た。

収量:35mg R_f ³:0.22 ［α］_D：−51.9°（ｃ＝0.6,水） ［実施例８］ （１）Ｚ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ Ｚ−Arg（Mbs）−OHジシクロヘキシルアミン塩10g
を、Ｈ−Gly−NH₂塩酸塩1.7g、NMM1.7ml、HOBt 2g及びD
CC 3.4gから、実施例１（１）におけると同様にして、
標記の化合物を得た。

収量:5.0g 融点:201〜202℃ R_f ¹:0.26 R_f ²:0.55 ［α］_D：＋2.1°（ｃ＝0.5,DMF） （２）Boc−Ｄ−Pro−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ Ｚ−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ 5.2g、Boc−Ｄ−Pro−OSu
3.1g、NMM2.2mlから、実施例１（２）におけると同様
にして、標記の化合物を得た。

収量:5.7g 融点:88〜91℃ R_f ¹:0.35 R_f ²:0.59 ［α］_D：＋8.7°（ｃ＝0.6,DMF） （３）Boc−Cys（MBzl）−Ｄ−Pro−Arg（Mbs）−Gly−
NH₂ Boc−Ｄ−Pro−Arg（Mbs）−Gly−NH₂ 5.0g、Boc−Cy
s（MBzl）−OH 3.4g、NMM 2.3ml、HOBt 1.5g及び、DDC
2.1gから、実施例１（３）におけると同様にして、標記
の化合物を得た。

収量:3.8g 融点:101〜103℃ R_f ¹:0.47R_f ²:0.63 ［α］_D：−16.4°（ｃ＝1.0,DMF） （４） Ｚ−pGlu−Asn−Cys（MBzl）−Ｄ−Pro−Arg（Mbs）
−Gly−NH₂ Boc−Cys（MBzl）−Ｄ−Pro−Arg（Mbs）−Gly−NH₂
3.5g、Ｚ−pGlu−Asn−OH 1.6g、NMM 0.46ml、HOBt 0.7
5g及び、DCC 0.92gから、実施例１（４）におけると同
様にして、標記の化合物を得た。

収量:3.1g 融点:147〜149℃ R_f ¹:0.25R_f ²:0.50 ［α］_D：−24.6°（ｃ＝1.0,DMF） （５） Ｚ−pGlu−Asn−Cys（MBzl）−Ｄ−Pro−Arg（Mbs）
−Gly−NH₂ 200mg及び参考例１で製造したＨ−Cys（Sc
m）−T¹・塩酸塩60mgから実施例１（５）におけると同
様にして、標記の化合物を得た。

収量:54mg R_f ³:0.08 ［α］_D：−21.4°（ｃ＝0.6,水） 次に、本発明のペプチド誘導体の有効性を示す薬理学的
試験例を示す。

［薬理学的試験例］ 記憶固定に対する作用はWistar系雄性ラットを用い
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた一試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき
る。この装置を用い、ラットが暗室に入ると一回の電気
ショックを経験させる。電気ショックに対する受動的回
避行動の保持は、一定時間後に再び明室に置かれたラッ
トが暗室に入るまでの時間（反応潜時）によって判定し
た。

サイクロヘキシミド（cycloheximide）による実験的
逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチド誘導体または生理食塩水を皮下投与
し１時間後に電気ショック（0.5mA）を経験させ、その
直後にサイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgまたは生理食
塩水を皮下投与し、48時間後に記憶保持試験を行った。
生理食塩水のみを投与したラットは一般に300秒前後の
反応潜時を示し、サイクロヘキシミドのみを投与した対
照群のラットは50秒前後の反応潜時を示し逆向性健忘を
発現した。

本発明のペプチド誘導体投与群の反応潜時の平均値と
対照群のそれとを比較した。各群の試験に使用したラッ
トの数は６〜８匹である。最大測定時間は600秒とし
た。

各実施例で得られたペプチド誘導体について、その投
与量及び効果（対照群の反応潜時に対する各例の反応潜
時の割合を％で示す）を第１表に示す。

上記の試験結果のように、本発明のペプチド誘導体は
優れた記憶促進効果及び逆向性健忘に対する改善効果を
示した。

次に本発明のペプチド誘導体を含有する薬剤の製剤例
を示す。

［実施例９］（注射剤） 注射用蒸留水100ml中に、実施例１で得られたペプチ
ド誘導体0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、p
Hを水酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調
製した。これを、細菌濾過後1mlアンプルに充填、熔閉
し加熱滅菌して、注射剤を製造した。

［実施例10］（凍乾製剤） 注射用蒸留水100ml中に、実施例１で得られたペプチ
ド誘導体5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHを
リン酸緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。
これを、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍
結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。

［実施例11］（点鼻剤） 生理食塩水100ml中に、実施例１で得られたペプチド
誘導体10mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0
に調節し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤
を製造した。

［実施例12］（坐剤） ハードファット（飽和脂肪酸のトリグリセライド）9
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、実施例１で得られたペプチド誘導体5mgをPEG400
の1gに溶解させた液をこれに添加し攪拌分散させた後、
その1gを坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を
製造した。

［発明の効果］ 本発明のペプチド誘導体は、新規な化合物であり、優
れた向知能性作用を有しており、医薬として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 11/00 (72)発明者 平手 謙二 埼玉県春日部市増田新田407―９ (72)発明者 磯和 義員 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 佐藤 芳昭 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 中島 義春 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富士 レビオ株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： ［式中、ＡはArg又はLysを示し、Q¹は、pGlu又はＨを示
   し、Q²は、Gly−OH又はOHを示し、Ｗは下記一般式（I
   I）： Y¹−Cys−Y² （II） （式中、Y¹はＨ又はCO−Ｔであり、Y²はOH又はＴであ
   り、 （但し、Ｔは下記一般式（III）： （式中、R¹は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニル
   基、炭素原子数７〜10のアリールカルボニル基及び炭素
   原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた
   基である）、 又は、下記一般式（IV）： （式中、R²は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキル
   カルボニル基、炭素原子数７〜10のアリールカルボニル
   基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である） Y¹及びY²の少なくとも一方はＴを含む） で表わされる基であり、ペプチド構成アミノ酸はＬ型で
   あるが、Pro及びArgはＤ型であってもよい］ で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
   ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。
2. 【請求項２】下記一般式（Ｉ）： ［式中、ＡはArg又はLysを示し、Q¹は、pGlu又はＨを示
   し、Q²は、Gly−OH又はOHを示し、Ｗは下記一般式（I
   I）： Y¹−Cys−Y² （II） （式中、Y¹はＨ又はCO−Ｔであり、Y²はOH又はＴであ
   り、 （但し、Ｔは下記一般式（III）： （式中、R¹は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニル
   基、炭素原子数７〜10のアリールカルボニル基及び炭素
   原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた
   基である）、 又は、下記一般式（IV）： （式中、R²は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキル
   カルボニル基、炭素原子数７〜10のアリールカルボニル
   基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である） Y¹及びY²の少なくとも一方はＴを含む） で表わされる基であり、ペプチド構成アミノ酸はＬ型で
   あるが、Pro及びArgはＤ型であってもよい］ で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
   ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の
   有効量、及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈
   剤を含有してなる抗痴呆剤。