JPH0687891A

JPH0687891A - ブラジキニン−アンタゴニスト活性を有するペプチド化合物

Info

Publication number: JPH0687891A
Application number: JP5145942A
Authority: JP
Inventors: Jean-Luc Fauchere; − リュクフォシュルジャン; Christophe Thurieau; ツリオクリストフ; Joseph Paladino; パラディノジョセフ; Nathalie Kucharczyk; クシャルクジクナタリー; Emmanuel Canet; カネエマニュエル
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1992-06-18
Filing date: 1993-06-17
Publication date: 1994-03-29
Anticipated expiration: 2012-03-12
Also published as: GR3021472T3; AU4128793A; JP2589937B2; EP0578521B1; FR2692581B1; ES2091570T3; ATE141615T1; CA2098655A1; FR2692581A1; EP0578521A1; DK0578521T3; DE69304155T2; ZA934389B; AU660809B2; NZ247914A; DE69304155D1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式Ｉ一般式Ｉの化合物の具体例には次のものがある：Ｇｂａ
−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨヘキサフルオロ酢酸
塩（Ｇｂａ：４−グアニジノベンゾイル；Ｔｈｉ：β−
（２−チエニル）アラニン残基；Ｔｉｃ：テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボニル残基；Ｏｉｃ：オクタヒ
ドロインドール−２−カルボニル残基）の化合物、およ
び一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物。【効果】ブラジキニンアンタゴニスト作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ブラジキニン−アンタゴニスト
活性を有する新規なペプチド化合物、それらの製造方法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】ブラジキニンは天然のノナペプチドであ
り、炎症および疼痛の、また低血圧状態におけるメディ
エーターとして知られている。

【０００３】ブラジキニンはさらに、平滑筋、とくに気
管、子宮または腸の平滑筋の収縮作用を有する。臨床医
学的には、ブラジキニンは、ショック状態、炎症反応、
喘息および気管支過敏症、アレルギー性もしくはウイル
ス性鼻炎、膵炎、関節炎、胃切除ダンピング症候群、乾
癬、遺伝性血管神経性浮腫および片頭痛の病態生理に関
連があるとされている。

【０００４】ブラジキニンアンタゴニストはブラジキニ
ンの高濃度が明らかにされた生理病理状態たとえば敗血
症ショック（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
５９−６１，１９７５）、関節炎（Ｓｈａｖｕｒａら、
Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２６２−
２７９，１９８３）、喘息、アレルギー性鼻炎ならびに
多くの他の炎症性およびアレルギー性反応（Ｂｒａｄｙ
ｋｉｎｉｎＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｂａｓｉｃａ
ｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９
１），Ｒ．Ｂｕｒｃｈ編，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ
Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙｏｒｋ）の処置に関して文献に報告
されてきた。

【０００５】これは、Ｓｔｅｗａｒｔ＆Ｖａｖｒｅ
ｋにより特許ＷＯ８６／０７，２６３およびＷＯ８
９／０１，７８１に記載された化合物についても当ては
まる。彼らは、ブラジキニンの位置７におけるプロリン
をＤ−フェニルアラニンに置換するとアンタゴニストが
得られることを明らかにした。特許ＥＰ０，３７０，４
５３およびＥＰ０，４１３，２７７には、位置７のプロ
リンのＤ−フェニルアラニンまたはテトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボニル基による置換ならびにそのペプ
チドのＣ−およびＮ−末端機能の修飾によってブラジキ
ニンアンタゴニストが得られる旨記載されている。

【０００６】本発明は、ブラジキニンの位置Ａ₇の新規
な修飾および異なる位置の他のアミノ酸置換に関しての
みでなく、ペプチドのＮ−およびＣ−末端機能に対する
置換の導入の点でも新しいブラジキニンアンタゴニスト
に関するものである。これらの様々な修飾により、本発
明の化合物にはとくに強力な薬理学的活性が付与され
る。

【０００７】さらに詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）

【化７】｛式中、ＸおよびＸ′は、式（Ｉ）のペプチドの末端ア
ミノ基の置換基であって、互いに同種でも異種でもよ
く、 −水素原子、 −フェニル環は非置換であるか、１個もしくは２個以上
のハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、直鎖
状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、直鎖状
もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ基、また
は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基
で置換された４−グアニジノベンゾイル基、 −直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、 −（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール基、 −直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカル
ボニル基、 −直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホ
ニル基、 −９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、 −非置換またはアミノ基で置換された直鎖状または分岐
状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）グアニジノアシル基、または −式

【化８】（式中、ｎは１〜６である）で示される基を表し、Ａ₁
およびＡ₉は互いに同種でも異種でもよく、 −結合、 −式

【化９】（式中、ｎは１〜６であり、Ｒ₁はアミノまたはグアニ
ジノ基である）で示される基を表すか、または −側鎖は非置換または置換されている任意の塩基性アミ
ノ酸であり、Ａ₂およびＡ₃は互いに同種でも異種でも
よく、 −結合、 −プロリン（Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙ
ｐ）、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−
カルボニル（Ａｂｏ）、２−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン−３−カルボニル（Ａｂｈ）、ホモプロリ
ン（ｈＰｒｏ）、３，４−デヒドロプロリン（ｄｈＰｒ
ｏ）、ザルコシン（Ｓａｒ）、Ｎ−メチルフェニルグリ
シン（ＮＭｅＰｇｌ）、アゼチジン−２−カルボニル
（Ａｚｔ）またはアラニン（Ａｌａ）残基であり、Ａ₄
は、結合、グリシン（Ｇｌｙ）もしくはザルコシン（Ｓ
ａｒ）残基、または式

【化１０】−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ− （式中、ｍは２〜８の整数である）で示される残基であ
り、Ａ₅は、結合、あるいはフェニルアラニン（Ｐｈ
ｅ）、β−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、β−
シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、β−ナフチルアラ
ニン（Ｎａｌ）、β−フリルアラニン（Ｆｕｒ）、β−
ピラニルアラニン（Ｐｒａ）またはβ−ピリジルアラニ
ン（Ｐｙｒ）基であり、Ａ₆は、結合、または任意のア
ミノ酸残基であり、Ａ₇は、以下の式

【化１１】〔式中、Ｒは直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）基で
ある〕のいずれかで示される基であるか、またはＡ
₇は、Ｘがｐ−グアニジノベンゾイル基でＸ′が水素原
子であることを条件に、メチルフェニルアラニン残基
（ＭｅＰｈｅ）またはテトラヒドロイソキノリン−３−
カルボニル基（Ｔｉｃ）であり、Ａ₈は、結合、オクタ
ヒドロインドール−２−カルボニル（Ｏｉｃ）、プロリ
ン（Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、２−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボニル
（Ａｂｏ）、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−カルボニル（Ａｂｈ）、ホモプロリン（ｈＰｒ
ｏ）、３，４−デヒドロプロリン（ｄｈＰｒｏ）、ザル
コシン（Ｓａｒ）、Ｎ−メチルフェニルグリシン（ＮＭ
ｅＰｇｌ）、アゼチジン−２−カルボニル（Ａｚｔ）も
しくはアラニン（Ａｌａ）残基、またはＡ₇について定
義した任意の残基Ａ〜Ｒであり、Ｙは、式（Ｉ）のペプ
チドの末端カルボニル基の置換基であって、ヒドロキシ
ル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル
基、またはアミノ基〔非置換または、１個もしくは２個
の直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基も
しくはフェニル基で置換されていてもよい。また、各ア
ルキルまたはフェニル基自体がアミノ、グアニジノまた
はウレイド基で置換されていてもよい〕を表し、あるい
は式（Ｉ）のペプチドの末端カルボニル基は相当するア
ルコール（ｏｌ）に還元されていることを示す｝で示さ
れる化合物、ならびにその医薬的に許容される酸または
塩基との付加塩である。ただし、 −Ｘが、ｐ−グアニジノベンゾイル基、Ｘ′が水素原
子、Ａ₁がアルギニン残基（Ａｒｇ）、Ａ₂がプロリン
残基（Ｐｒｏ）、Ａ₃がヒドロキシプロリン残基（Ｈｙ
ｐ）、Ａ₄がグリシン残基（Ｇｌｙ）、Ａ₅がβ−（２
−チエニル）アラニン残基（Ｔｈｉ）、Ａ₆がセリン残
基（Ｓｅｒ）、Ａ₈がオクタヒドロインドール−２−カ
ルボニル（Ｏｉｃ）、Ａ₉がアルギニン残基（Ａｒ
ｇ）、Ｙがヒドロキシル基である場合には、Ａ₇は、そ
のα炭素に関してＤまたはＬコンフィギュレーションの
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル残基（Ｔｉ
ｃ）以外の基であり、 −式（Ｉ）のペプチドのペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−
は、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−Ｓ
Ｏ−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝
ＣＨ−から選択される偽ペプチド結合によって任意に置
換することが可能であり、 −このペプチド配列の各アミノ酸は光学的に純粋で、各
アミノ酸のα炭素はＤまたはＬコンフィギュレーション
を有する。

【０００８】医薬的に許容される酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、
フマール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸およびショウノウ酸等を挙げ
ることができる。

【０００９】医薬的に許容される塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミン等を挙げることができる。

【００１０】本願において用いられる「任意のアミノ
酸」の表現には、天然のアミノ酸、および天然ペプチド
の合成類縁体の合成に本技術分野の熟練者によって一般
的に使用されるいわゆる非蛋白性アミノ酸の両者が包含
される。

【００１１】天然のアミノ酸としては、グリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチ
オニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、ト
リプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、ア
スパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、グルタミン
酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンを挙げること
ができる。

【００１２】非蛋白性アミノ酸としては、ノルロイシ
ン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、
チアプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリ
ン、ホモセリン、シクロヘキシルグリシン、フェニルグ
リシン、アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシルアラニン、
アミノフェニル酪酸、フェニル基のオルト、メタもしく
はパラ位置が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、モノもしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ
もしくはメチレンジオキシ基でモノ、ジもしくはトリ置
換されたフェニルアラニン、β−（２−および３−チエ
ニル）アラニン、β−（２−および３−フリル）アラニ
ン、β−（２−，３−および４−ピリジル）アラニン、
β−（２−および３−ベンゾチエニル）アラニン、β−
（２−および３−ナフチル）アラニン、セリン、スレオ
ニンおよびチロシンのＯ−アルキル誘導体、Ｓ−アルキ
ルシステイン、Ｄコンフィギュレーションのすべてのア
ミノ酸、Ｌコンフィギュレーションの天然アミノ酸のア
イソマー等を挙げることができる。

【００１３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法も包含する。これらの化合物は、様々な方法、たとえ
ば逐次固相合成、溶液中でのペプチドフラグメントの合
成およびそれらのカップリング、酵素合成、ならびに遺
伝子の形質転換細菌におけるクローニングおよび発現、
またはこれら技術の様々な組合せによって製造すること
ができる。

【００１４】固相ペプチド合成の一般的方法は、Ｂ．
Ｗ．ＥｒｉｃｋｓｏｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅ
ｌｄ（ＴｈｅＰｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａ
ｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版，２５
７−５２７頁，１９７６）によって記載されている。

【００１５】固相合成は、アミノ酸のペプチド鎖への逐
次導入に必要な脱保護、カップリングおよび洗浄サイク
ルを、反復かつプログラム可能な様式で行う自動装置に
よって実施することができる。アミノ酸、好ましくはＣ
−末端を、ポリペプチドの製造に慣用される樹脂、好ま
しくは０．５〜３．０％のジビニルベンゼンを用いて架
橋し、最初のアミノ酸の樹脂への共有結合を可能にする
クロロメチレンまたはヒドロキシメチレンのような活性
化残基を付したポリスチレンに付着させる。樹脂の適当
な選択により、合成後に、Ｃ−末端カルボン酸、アミド
またはアルコール機能の形成が可能になる。

【００１６】アミノ酸はついで、１つずつ、オペレータ
ーにより定められた順序に導入される。１個のアミノ酸
の導入に相当する各合成サイクルは、ペプチド鎖、好ま
しくはＮ−末端の脱保護、反応試薬の除去または樹脂の
膨潤のための連続的洗浄、活性化アミノ酸とのカップリ
ングおよびさらに洗浄を包含する。これらの各操作に続
いて、合成が行われる反応器中に組込まれたガラスシン
ターの存在によって、濾過が行われる。

【００１７】使用されるカップリング試薬はペプチド合
成の標準的試薬であり、たとえば、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢＴ）もしくはベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）である。

【００１８】混合無水物形成による活性化も可能であ
る。各アミノ酸を、樹脂の置換度に関して約４倍過剰、
カップリング試薬に関してほぼ当量、反応器に導入す
る。カップリング反応は、合成の各ステップ毎に、Ｅ．
Ｋａｉｓｅｒら（Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３
４，５９５，１９７０）によって記載されたニンヒドリ
ン反応試験を用いてチェックできる。

【００１９】ペプチド鎖が樹脂上に組立てられたなら
ば、アニソール、エタンジチオールまたは２−メチルイ
ンドールの存在下強酸たとえばトリフルオリ酢酸または
フッ化水素酸で処理して、ペプチドを樹脂から分離し、
またペプチドをその保護基から適宜遊離させる。この化
合物をついで標準的な精製方法、とくにクロマトグラフ
法によって精製する。

【００２０】本発明のペプチドはまた、固相上または溶
液中で製造できる選択的に保護されたペプチドフラグメ
ントの溶液中カップリングによっても得られる。保護基
の使用およびそれらの異なる安定性の利用方法は、ペプ
チド鎖の樹脂への結合を除いて、固相法の場合と同じで
ある。Ｃ−末端カルボキシ基は、たとえば、メチルエス
テルまたはアミド機能によって保護される。カップリン
グ時の活性化方法もまた、固相合成において使用される
方法と同じである。偽ペプチド結合、たとえば−ＣＨ₂
−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、ＣＨ₂−ＳＯ−、−ＣＨ₂
−ＳＯ₂−、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を含
有するペプチドの合成は、有機化学の標準方法を使用し
て、溶液法または固相合成との混合操作で実施される。
すなわち、−ＣＨ₂−ＮＨ−結合の導入はたとえば、Ｆ
ｅｈｒｅｎｔｚ＆Ｃａｓｔｒｏ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，６７６−６７８，１９８３）によって記載された方
法に従い溶液中でアルデヒドＦｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨＲ−
ＣＨＯを調製し、これを、Ｓａｓａｋｉ＆Ｃｏｙ
（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，８，１１９−１２１，１９８８）
によって記載された方法により固相上で、または溶液中
で、成長するペプチド鎖に縮合させることによって行わ
れる。

【００２１】式（Ｉ）の化合物はきわめて有利な薬理学
的作用、とくにブラジキニン−アンタゴニスト作用を有
する。これに基づき、これらの化合物は、多くの適用
症、たとえば外傷、擦過傷、火傷、皮膚発疹、湿疹、紅
班、浮腫、咽頭痛、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、
アナフィラキシーショック、炎症、動脈性低血圧、疼
痛、皮膚掻痒症および精子運動性不全の治療に有効に使
用できる。

【００２２】本発明はまた、活性成分として一般式
（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される酸もしく
は塩基との付加塩少なくとも１種を、単独でまたは１種
もしくは２種以上の非毒性、不活性賦形剤もしくはビヒ
クルとともに含有する医薬組成物を包含する。

【００２３】本発明の医薬組成物としては、さらに詳し
くは、経口、非経口または経鼻投与に適当な、裸錠もし
くは糖衣錠、舌下錠、分包剤、パッケット、硬質ゼラチ
ンカプセル、坐剤、クリーム、軟膏、スキンゲル、エア
ゾル、嚥下用または注射用製剤を含有するアンプルを挙
げることができる。

【００２４】服用量は、患者の年齢および体重、疾患の
性質および重篤度、また投与経路によって変動する。投
与経路は、経口（吸入および舌下投与を含む）、経鼻、
経直腸、非経口または経皮投与とすることができる。一
般的には、０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投与量範
囲が１日１ないし数回、治療用に投与される。

【００２５】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あって、いかなる意味でも本発明を限定するものではな
い。以下の実施例中、大文字で始まるアミノ酸の略号は
そのＬコンフィギュレーションを示す。小文字で始まる
アミノ酸の略号はそのＤコンフィギュレーションを示
す。実施例中に用いられる略号は以下の通りである。Ｇｂａ４−グアニジノベンゾイルＡｒｇアルギニン残基Ｐｒｏプロリン残基ｄｈＰｒｏ３，４−デヒドロプロリンＨｙｐヒドロキシプロリン残基Ｇｌｙグリシン残基Ｔｈｉ β−（２−チエニル）アラニン
残基Ｓｅｒセリン残基Ｔｉｃテトラヒドロイソキノリン−３
−カルボニル残基Ｏｉｃオクタヒドロインドール−２−
カルボニル残基〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸残基Ｄｐｒ２，３−ジアミノプロピオン酸
残基Ｇｐｒ２−アミノ−３−グアニジノプ
ロピオン酸残基Ｄｂｕ２，４−ジアミノ酪酸残基Ｓａｒザルコシン残基Ａｏｃ８−アミノオクタン酸残基〔３，４−ｃ〕ｔｔｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔３，４−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸残基〔２，３−ｃ〕ｔｔｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸残基〔２，３−ｃ〕ｔｆｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸残基〔３，４−ｃ〕ｔｆｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸残基〔３，２−ｃ〕ｔｆｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸残基〔２，３−ｃ〕ｔｐｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸残基〔３，４−ｃ〕ｔｐｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸残基〔３，２−ｃ〕ｔｐｐ（６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸残基〔２ｍ〕ｔｐｐ（６Ｒ）−２−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基〔１ｍ〕ｔｐｐ（６Ｒ）−１−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基〔３ｍ〕ｔｐｐ（６Ｒ）−３−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基〔３ｍ〕ｔｉｐ（６Ｒ）−３−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔５，４−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基〔１ｍ〕ｔｉｐ（６Ｒ）−１−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基〔１，７〕ｔｎａ（６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−１，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基〔２，７〕ｔｎａ（６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−２，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基〔３，７〕ｔｎａ（６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−３，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基〔４，７〕ｔｎａ（６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−４，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基ｅｐｃ５−エトキシピペリジン−２−
カルボン酸残基Ｇｂｕ２−アミノ−４−グアニジノ酪
酸残基

【００２６】例１：Ｇｂａ−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨヘキサフルオロ酢酸塩例１の化合物は０．３３ｍｍｏｌ／ｇのＦｍｏｃ−Ａｒ
ｇ−（Ｐｍｃ）−ＯＨで置換された樹脂２ｇから、以下
の反復プロトコールに従って合成される。操作番号機能溶媒／反応試薬反復／時間１洗浄ＤＭＦ２×２分２脱保護２０％ピペリジン／ＤＭＦ１×５分３脱保護２０％ピペリジン／ＤＭＦ１×１５分４洗浄ＤＭＦ３×２分５洗浄ジクロロメタン３×２分６カップリング活性化保護アミノ酸１×９０分７洗浄ＤＭＦ３×２分８洗浄イソプロピルアルコール３×２分９洗浄ジクロロメタン３×２分

【００２７】これらの各操作は、３０ｍｌの溶媒中、室
温で攪拌しながら行われ、ついで、合成が進行するガラ
スセル（反応器）内に導入されたガラスシンターを通し
て濾過される。フィルターは、成長するペプチド鎖が付
着している樹脂を保持する。

【００２８】選ばれた保護アミノ酸を以下の順序、すな
わち、Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｔｉｃ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔ
ｈｉ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙ
ｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄｈＰｒｏ−ＯＨおよ
びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨの順序に導入す
る。

【００２９】カップリングの目的での活性化（操作６）
は、各サイクルにおいて、保護アミノ酸４当量（２．６
４ｍｍｏｌ）を３６０ｍｇのＨＯＢｔとともに３０ｍｌ
のＤＭＦに溶解し、ついで室温に３０分間置いたのち、
６１８ｍｇのＤＣＣを加えて行われる。この溶液をつい
で、直ちに、１０ｍｌのジクロロメタンとともに反応セ
ル中に導入する。

【００３０】８個のアミノ酸の逐次結合に相当する８サ
イクルの終了後、Ｃ−末端アルギニンを含めてノナペプ
チドが、側鎖に保護基を有し、樹脂に結合した形で得ら
れる。４−グアニジノ安息香酸との前述のサイクルにつ
いて記載したのと同じ条件で処理したのち、次に樹脂を
トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）、ジクロロメタン（１ｍ
ｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物と、室温で９
０分間処理する。濾液と樹脂の洗浄に使用した溶媒（３
×２０ｍｌ）を合わせて、蒸発乾固する。生成物をエー
テルに懸濁し、濾過し、乾燥し、ついでＣ₁₈カラム（内
径：４７ｍｍ、長さ：３００ｍｍ）上製造用ＨＰＬＣで
精製し、凍結乾燥する。

【００３１】得られた生成物の分析は、これを６Ｎ塩酸
により１１０℃で１８時間加水分解してアミノ酸に分解
したのち、得られたアミノ酸をＨＰＬＣで定量的にアッ
セイした。この分析は通常要求される基準に従って行わ
れる。分析結果 Arg Hyp Ser Gly dhPro Oic tic 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 1.99 0.94 0.93 1.1 1.1 0.96 1.00 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１３０７

【００３２】以下の実施例においては、例１に記載の操
作を使用した。例２：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇト
リフルオロ酢酸塩Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨで置換され
た樹脂を、脱保護後、例１と同様にしてピペリジンを用
い、Ｆｍｏｃ−ｔｐｐ−ＯＨと縮合させる。この中間体
はＴｈｉ−ＯＨから３工程で得られる。 −チエニルアラニン塩酸塩はＨＣｌで飽和したメタノー
ル溶液中で得る； −チエニルアラニン塩酸塩を、４０％ＨＣＨＯ水溶液、
１１０℃で２時間ついで６０℃で１５時間攪拌して環化
する； −Ｎａ位置をフルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍ
ｏｃ）で保護する。分析結果 Arg Hyp Ser Gly Pro Oic Thi 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 2.09 1.01 0.97 0.99 1.01 1.00 0.96 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１３１５

【００３３】例３：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉ
ｃ−Ａｒｇトリフルオロ酢酸塩分析結果 Arg Hyp Ser Gly Pro Oic Tic [3,2-c]ttp 計算値 3 1 1 1 1 1 1 1 分析値 2.79 1.02 1.00 1.05 1.06 1.03 0.99 1.04 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１３０９

【００３４】例４：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｄｐｒ−Ｏ
Ｈ分析結果 Arg Hyp Ser Gly Pro Oic tic Thi 計算値 1 1 1 1 1 1 1 1 分析値 0.99 1.07 0.95 0.97 1.03 1.08 0.92 1.00 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１２３９

【００３５】例５：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ−Ｏ
Ｈ分析結果 Arg Hyp Tic Oic Pro Gly Sec 計算値 1 1 1 1 1 1 1 分析値 0.97 0.93 1.02 1.00 1.06 1.03 0.99 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１２８１

【００３６】例６：Ｇｂａ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｄｂｕ−Ｏ
Ｈ分析結果 Dbu Oic Tic Ser Gly Hyp Pro 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 2.03 1.01 0.99 0.91 1.07 1.02 1.03 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１１９６

【００３７】例７：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉ
ｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例８：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ例９：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ例１０：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１１：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１２：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１３：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１４：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１５：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１６：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１７：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１８：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３ｍ〕ｔｉｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１９：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１ｍ〕ｔｉｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例２０：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２１：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２２：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２３：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔４，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２４：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−ｅｐｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例２５：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例２６：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例２７：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例２８：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例２９：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例３０：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１ｍ〕ｔｉｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例３１：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例３２：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例３３：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ
−ＯＨ例３４：Ｇｂａ−Ｇｐｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ
−ＯＨ例３５：Ｇｂａ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ
−ＯＨ例３６：Ｇｂａ−Ｇｂｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例３７：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ

【００３８】例３８：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｍｅｐｈｅ−Ｏｉｃ−Ａｒ
ｇ−ＯＨテトラフルオロ酢酸塩マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１３０７

【００３９】例３９：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−ＧｌｙΨ〔ＣＨ₂Ｓ〕Ｐｈｅ−−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏ
ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨペンタフルオロ酢酸塩分析結果 Arg Hyp Ser Pro tic Oic 計算値 2 1 1 1 1 1 分析値 2.14 1.02 0.93 0.93 1.00 0.98 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１３０６例４０：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−ＧｌｙΨ
〔ＣＨ₂Ｓ〕ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨペンタフルオロ酢酸塩

【００４０】例４１：Ｇｂａ−Ｄｐｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｄｂｕ−
ＯＨトリフルオロ酢酸塩分析結果 Dbu Oic tic Ser Gly Hyp Pro Dpr 計算値 1 1 1 1 1 1 1 1 分析値 0.98 1.08 0.98 0.94 1.02 0.94 0.98 1.08 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１１８３

【００４１】例４２：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｓａｒ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨヘキサフルオロ酢酸塩分析結果 Arg Hyp Ser Sar Pro Oic tic 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 2.09 0.95 1.02 0.98 0.97 0.95 1.04 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１３２３

【００４２】例４３：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ａｏｃ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨトリフルオロ
酢酸塩マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺，ｍ／ｚ＝１１５３

【００４３】本発明の化合物の薬理学的研究例４４：ウサギ頸静脈の平滑筋のブラジキニン誘発収縮
応答に関する本発明化合物の作用のインビトロ測定本試験はＤ．Ｒｅｇｏｌｉ＆Ｊ．Ｂａｒａｂｅ（Ｂ
２Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏ
ｆＢｒａｄｙｋｉｎｉｎａｎｄＲｅｌａｔｅｄ
Ｋｉｎｉｎｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，３２，１，１−
４６，１９８０）によって記載されたプロトコールに従
って実施した。頸静脈のリングを、３７℃の恒温に保持
し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を絶えず通じて酸素供給を
行ったオーガンチャンバーに懸垂する。リングに発生す
る等長性収縮力を測定し、記録する。ベースラインの張
力は約２ｇである。この水槽に本発明の化合物を所定の
濃度で（１０^-8Ｍ〜１０^-5Ｍ）加え、一方対照の水槽に
は溶媒を加える。濃度対ブラジキニンへの応答の曲線を
１０^-10Ｍから１０^-5Ｍまで半対数グラフにプロットす
る。ブラジキニンアンタゴニストの強さは、ｌｏｇ用量
−作用曲線から求めることができる。すなわち、ｐＡ₂
の値（同じ作用を得るためにはブラジキニン濃度を２倍
にする必要がある本発明の化合物のモル濃度の負対数）
の決定が可能である。この試験において、本発明の化合
物は９〜１０のｐＡ₂を示した。たとえばｐＡ₂値は、
例２の化合物で９．０±０．１、例３の化合物で９．４
±０．１、例５の化合物で９．３±０．１である。

【００４４】例４５：本発明の化合物の抗炎症活性のイ
ンビボ測定本発明の化合物の抗炎症活性は、カラゲナンの注射によ
って誘発されるラット下肢浮腫モデル（Ｗｉｎｔｅｒ
Ｇ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．，３，５４４−５４７，１９６０）を用いて測定
した。この試験は体重１８０〜２１０ｇの雄性ラット、
１群８匹を用いて実施する。本発明の化合物は、ラット
後肢足蹠へのカラゲナンの注射直前、時間０に静脈内注
射する（Ｎ型ラムダカラゲナン、Ｓｉｇｍａ、１％溶
液、注射容量０．１ｍｌ）。実験の各時点での後肢容量
計で測定する。３時間における浮腫の阻害を、ビヒクル
のみを投与された対照群に対して計算し、阻害百分率で
表す。これらの条件下に、例２および例３の化合物は用
量０．１ｍｇ／ｋｇ、１時間の時点で３６％の阻害を示
し、例５の化合物は同じ用量、１時間の時点において５
５％の阻害を生じる。

【００４５】例４６：医薬組成物、例１のペプチド５μ
ｇ／ｍｌを含有する軟膏Ｇｂａ−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ５０ｍｇポリエチレングリコール全量１００ｍｌとする

【００４６】例４７：注射用溶液Ｇｂａ−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ０．５ｍｇ注射用蒸留水２５ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＤＡＥＢ 8314−4Ｃ // Ｃ０７Ｋ 99:18 (72)発明者ナタリークシャルクジクフランス国パリ，リュボビリョ 19 (72)発明者エマニュエルカネフランス国パリ，リュデアレネ３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】｛式中、ＸおよびＸ′は、式（Ｉ）のペプチドの末端ア
ミノ基の置換基であって、互いに同種でも異種でもよ
く、 −水素原子、 −フェニル環は非置換であるか、１個もしくは２個以上
のハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、直鎖
状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、直鎖状
もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ基、また
は直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基
で置換された４−グアニジノベンゾイル基、 −直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、 −（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）アリール基、 −直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカル
ボニル基、 −直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホ
ニル基、 −９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、 −非置換またはアミノ基で置換された直鎖状または分岐
状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）グアニジノアシル基、または −式【化２】（式中、ｎは１〜６である）で示される基を表し、Ａ₁
およびＡ₉は互いに同種でも異種でもよく、 −結合、 −式【化３】（式中、ｎは１〜６であり、Ｒ₁はアミノまたはグアニ
ジノ基である）で示される基を表すか、または −側鎖は非置換または置換されている任意の塩基性アミ
ノ酸であり、Ａ₂およびＡ₃は互いに同種でも異種でも
よく、 −結合、 −プロリン（Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙ
ｐ）、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−
カルボニル（Ａｂｏ）、２−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン−３−カルボニル（Ａｂｈ）、ホモプロリ
ン（ｈＰｒｏ）、３，４−デヒドロプロリン（ｄｈＰｒ
ｏ）、ザルコシン（Ｓａｒ）、Ｎ−メチルフェニルグリ
シン（ＮＭｅＰｇｌ）、アゼチジン−２−カルボニル
（Ａｚｔ）またはアラニン（Ａｌａ）残基であり、Ａ₄
は、結合、グリシン（Ｇｌｙ）もしくはザルコシン（Ｓ
ａｒ）残基、または式【化４】−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ− （式中、ｍは２〜８の整数である）で示される残基であ
り、Ａ₅は、結合、あるいはフェニルアラニン（Ｐｈ
ｅ）、β−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、β−
シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、β−ナフチルアラ
ニン（Ｎａｌ）、β−フリルアラニン（Ｆｕｒ）、β−
ピラニルアラニン（Ｐｒａ）またはβ−ピリジルアラニ
ン（Ｐｙｒ）基であり、Ａ₆は、結合、または任意のア
ミノ酸残基であり、Ａ₇は、以下の式【化５】〔式中、Ｒは直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）基で
ある〕のいずれかで示される基であるか、またはＡ
₇は、Ｘがｐ−グアニジノベンゾイル基でＸ′が水素原
子であることを条件に、メチルフェニルアラニン残基
（ＭｅＰｈｅ）またはテトラヒドロイソキノリン−３−
カルボニル基（Ｔｉｃ）であり、Ａ₈は、結合、オクタ
ヒドロインドール−２−カルボニル（Ｏｉｃ）、プロリ
ン（Ｐｒｏ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、２−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボニル
（Ａｂｏ）、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−カルボニル（Ａｂｈ）、ホモプロリン（ｈＰｒ
ｏ）、３，４−デヒドロプロリン（ｄｈＰｒｏ）、ザル
コシン（Ｓａｒ）、Ｎ−メチルフェニルグリシン（ＮＭ
ｅＰｇｌ）、アゼチジン−２−カルボニル（Ａｚｔ）も
しくはアラニン（Ａｌａ）残基、またはＡ₇について定
義した任意の残基Ａ〜Ｒであり、Ｙは、式（Ｉ）のペプ
チドの末端カルボニル基の置換基であって、ヒドロキシ
ル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル
基、またはアミノ基〔非置換または、１個もしくは２個
の直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基も
しくはフェニル基で置換されていてもよい。また、各ア
ルキルまたはフェニル基自体がアミノ、グアニジノまた
はウレイド基で置換されていてもよい〕を表し、あるい
は式（Ｉ）のペプチドの末端カルボニル基は相当するア
ルコール（ｏｌ）に還元されていることを示す｝で示さ
れる化合物、ならびにその医薬的に許容される酸または
塩基との付加塩、ただし、 −Ｘが、ｐ−グアニジノベンゾイル基、Ｘ′が水素原
子、Ａ₁がアルギニン残基（Ａｒｇ）、Ａ₂がプロリン
残基（Ｐｒｏ）、Ａ₃がヒドロキシプロリン残基（Ｈｙ
ｐ）、Ａ₄がグリシン残基（Ｇｌｙ）、Ａ₅がβ−（２
−チエニル）アラニン残基（Ｔｈｉ）、Ａ₆がセリン残
基（Ｓｅｒ）、Ａ₈がオクタヒドロインドール−２−カ
ルボニル（Ｏｉｃ）、Ａ₉がアルギニン残基（Ａｒ
ｇ）、Ｙがヒドロキシル基である場合には、Ａ₇は、そ
のα炭素に関してＤまたはＬコンフィギュレーションの
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル残基（Ｔｉ
ｃ）以外の基であり、 −式（Ｉ）のペプチドのペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−
は、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−Ｓ
Ｏ−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ＝
ＣＨ−から選択される偽ペプチド結合によって任意に置
換することが可能であり、 −このペプチド配列の各アミノ酸は光学的に純粋で、各
アミノ酸のα炭素はＤまたはＬコンフィギュレーション
を有する
【請求項２】Ｘは４−グアニジノベンゾイル基（Ｇｂ
ａ）であり、Ｘ′は水素原子である「請求項１」記載の
式（Ｉ）の化合物
【請求項３】Ａ₇は、以下の式【化６】〔式中、Ｒは直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）基で
ある〕のいずれかで示される基である「請求項１」記載
の式（Ｉ）の化合物
【請求項４】Ｘは４−グアニジノベンゾイル基（Ｇｂ
ａ）であり、Ｘ′は水素原子である「請求項３」記載の
式（Ｉ）の化合物
【請求項５】Ｘはアルギニル基であり、Ｘ′は水素原
子である「請求項３記載の式（Ｉ）の化合物
【請求項６】「請求項１」記載の式（Ｉ）の化合物を
製造するにあたり、この化合物を保護アミノ酸からの逐
次固相合成、溶液中でのペプチドフラグメントからの合
成、またはこれらの２つの方法の適当な組合せによって
製造し、所望により、このペプチド配列の合成時におけ
る任意の適当な時点で偽ペプチド結合を有機化学の標準
的方法によって導入し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合
物をその医薬的に許容される酸または塩基の付加塩に変
換する方法
【請求項７】「請求項１〜５」のいずれかに記載の化
合物少なくとも１種を活性成分として、単独でまたは１
種もしくは２種以上の医薬的に許容される賦形剤もしく
はビヒクルとともに含有する医薬組成物
【請求項８】「請求項１〜６」のいずれかに記載の少
なくとも１種の活性成分を含有し、様々な起源の外傷、
炎症性疾患、痛み、ショック状態、アレルギー疾患およ
び精子運動性不全の処置に有用な「請求項７」記載の医
薬組成物