JP2589937B2 - ブラジキニン−アンタゴニスト活性を有するペプチド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ブラジキニン−アンタゴニスト
活性を有する新規なペプチド化合物、それらの製造方法
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】ブラジキニンは天然のノナペプチドであ
り、炎症および疼痛の、また低血圧状態におけるメディ
エーターとして知られている。

【０００３】ブラジキニンはさらに、平滑筋、とくに気
管、子宮または腸の平滑筋の収縮作用を有する。臨床医
学的には、ブラジキニンは、ショック状態、炎症反応、
喘息および気管支過敏症、アレルギー性もしくはウイル
ス性鼻炎、膵炎、関節炎、胃切除ダンピング症候群、乾
癬、遺伝性血管神経性浮腫および片頭痛の病態生理に関
連があるとされている。

【０００４】ブラジキニンアンタゴニストはブラジキニ
ンの高濃度が明らかにされた生理病理状態たとえば敗血
症ショック（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
５９−６１，１９７５）、関節炎（Ｓｈａｖｕｒａら、
Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２６２−
２７９，１９８３）、喘息、アレルギー性鼻炎ならびに
多くの他の炎症性およびアレルギー性反応（Ｂｒａｄｙ
ｋｉｎｉｎ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｂａｓｉｃ ａ
ｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９
１），Ｒ．Ｂｕｒｃｈ編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ
Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙｏｒｋ）の処置に関して文献に報告
されてきた。

【０００５】これは、Ｓｔｅｗａｒｔ ＆ Ｖａｖｒｅ
ｋにより特許ＷＯ ８６／０７，２６３およびＷＯ ８
９／０１，７８１に記載された化合物についても当ては
まる。彼らは、ブラジキニンの位置７におけるプロリン
をＤ−フェニルアラニンに置換するとアンタゴニストが
得られることを明らかにした。特許ＥＰ０，３７０，４
５３およびＥＰ０，４１３，２７７には、位置７のプロ
リンのＤ−フェニルアラニンまたはテトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボニル基による置換ならびにそのペプ
チドのＣ−およびＮ−末端機能の修飾によってブラジキ
ニンアンタゴニストが得られる旨記載されている。

【０００６】本発明は、ブラジキニンの位置Ａ₇ の新規
な修飾および異なる位置の他のアミノ酸置換に関しての
みでなく、ペプチドのＮ−およびＣ−末端機能に対する
置換の導入の点でも新しいブラジキニンアンタゴニスト
に関するものである。これらの様々な修飾により、本発
明の化合物にはとくに強力な薬理学的活性が付与され
る。

【０００７】さらに詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）

【化７】 ｛式中、ＸおよびＸ′は、式（Ｉ）のペプチドの末端ア
ミノ基の置換基であり、Ｘは、−フェニル環は非置換で
あるか、１個もしくは２個以上のハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、メルカプト基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ
₁ 〜Ｃ₆)アルキル基、直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆)アルキルチオ基、または直鎖状もしくは分岐状の
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルコキシ基で置換された４−グアニジノ
ベンゾイル（Ｇｂａ）基、あるいは−非置換またはアミ
ノ基で置換された直鎖状または分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)グ
アニジノアシル基でありＸ′は水素原子であり、Ａ₁ お
よびＡ₉ は互いに同種でも異種でもよく、−式

【化９】 （式中、ｎは１〜６であり、Ｒ₁ はアミノまたはグアニ
ジノ基である）で示される基を表し、Ａ₂ は、−プロリ
ン（Ｐｒｏ）または３，４−デヒドロプロリン（ｄｈＰ
ｒｏ）残基であり、Ａ₃ は、ヒドロキシプロリン（Ｈｙ
ｐ）残基であり、Ａ₄ は、グリシン（Ｇｌｙ）残基であ
り、Ａ₅ は、β−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）
残基であり、Ａ₆ は、セリン（Ｓｅｒ）残基であり、Ａ
₇ は、以下の式

【化１１】 〔式中、Ｒは直鎖状または分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルキ
ル基である〕のいずれかで示される基であるか、または
Ａ₇ は、Ｘがｐ−グアニジノベンゾイル基でＸ′が水素
原子であることを条件に、メチルフェニルアラニン残基
（ＭｅＰｈｅ）またはテトラヒドロイソキノリン−３−
カルボニル基（Ｔｉｃ）であり、Ａ₈ は、オクタヒドロ
インドール−２−カルボニル（Ｏｉｃ）基であり、Ｙ
は、式（Ｉ）のペプチドの末端カルボニル基の置換基で
あって、ヒドロキシル基を表す｝で示される化合物、な
らびにその医薬的に許容される酸または塩基との付加塩
であるただし、 −Ｘが、ｐ−グアニジノベンゾイル基、Ｘ′が水素原
子、Ａ₁ がアルギニン残基（Ａｒｇ）、Ａ₂ がプロリン
残基（Ｐｒｏ）、Ａ₃ がヒドロキシプロリン残基（Ｈｙ
ｐ）、Ａ₄ がグリシン残基（Ｇｌｙ）、Ａ₅ がβ−（２
−チエニル）アラニン残基（Ｔｈｉ）、Ａ₆ がセリン残
基（Ｓｅｒ）、Ａ₈ がオクタヒドロインドール−２−カ
ルボニル基（Ｏｉｃ）、Ａ₉ がアルギニン残基（Ａｒ
ｇ）、Ｙがヒドロキシル基である場合には、Ａ₇ は、そ
のα炭素に関してＤまたはＬコンフィギュレーションの
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル基（Ｔｉ
ｃ）以外の基であり、 −このペプチド配列の各アミノ酸は光学的に純粋で、各
アミノ酸のα炭素はＤまたはＬコンフィギュレーション
を有する。

【０００８】医薬的に許容される酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、
フマール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸およびショウノウ酸等を挙げ
ることができる。

【０００９】医薬的に許容される塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミン等を挙げることができる。

【００１０】

【００１１】

【００１２】

【００１３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法も包含する。これらの化合物は、様々な方法、たとえ
ば逐次固相合成、溶液中でのペプチドフラグメントの合
成およびそれらのカップリング、酵素合成、ならびに遺
伝子の形質転換細菌におけるクローニングおよび発現、
またはこれら技術の様々な組合せによって製造すること
ができる。

【００１４】固相ペプチド合成の一般的方法は、Ｂ．
Ｗ．ＥｒｉｃｋｓｏｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅ
ｌｄ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａ
ｓｅＰｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版，２５
７−５２７頁，１９７６）によって記載されている。

【００１５】固相合成は、アミノ酸のペプチド鎖への逐
次導入に必要な脱保護、カップリングおよび洗浄サイク
ルを、反復かつプログラム可能な様式で行う自動装置に
よって実施することができる。アミノ酸、好ましくはＣ
−末端を、ポリペプチドの製造に慣用される樹脂、好ま
しくは０．５〜３．０％のジビニルベンゼンを用いて架
橋し、最初のアミノ酸の樹脂への共有結合を可能にする
クロロメチレンまたはヒドロキシメチレンのような活性
化残基を付したポリスチレンに付着させる。樹脂の適当
な選択により、合成後に、Ｃ−末端カルボン酸、アミド
またはアルコール機能の形成が可能になる。

【００１６】アミノ酸はついで、１つずつ、オペレータ
ーにより定められた順序に導入される。１個のアミノ酸
の導入に相当する各合成サイクルは、ペプチド鎖、好ま
しくはＮ−末端の脱保護、反応試薬の除去または樹脂の
膨潤のための連続的洗浄、活性化アミノ酸とのカップリ
ングおよびさらに洗浄を包含する。これらの各操作に続
いて、合成が行われる反応器中に組込まれたガラスシン
ターの存在によって、濾過が行われる。

【００１７】使用されるカップリング試薬はペプチド合
成の標準的試薬であり、たとえば、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢＴ）もしくはベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）である。

【００１８】混合無水物形成による活性化も可能であ
る。各アミノ酸を、樹脂の置換度に関して約４倍過剰、
カップリング試薬に関してほぼ当量、反応器に導入す
る。カップリング反応は、合成の各ステップ毎に、Ｅ．
Ｋａｉｓｅｒら（Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３
４，５９５，１９７０）によって記載されたニンヒドリ
ン反応試験を用いてチェックできる。

【００１９】ペプチド鎖が樹脂上に組立てられたなら
ば、アニソール、エタンジチオールまたは２−メチルイ
ンドールの存在下強酸たとえばトリフルオリ酢酸または
フッ化水素酸で処理して、ペプチドを樹脂から分離し、
またペプチドをその保護基から適宜遊離させる。この化
合物をついで標準的な精製方法、とくにクロマトグラフ
法によって精製する。

【００２０】本発明のペプチドはまた、固相上または溶
液中で製造できる選択的に保護されたペプチドフラグメ
ントの溶液中カップリングによっても得られる。保護基
の使用およびそれらの異なる安定性の利用方法は、ペプ
チド鎖の樹脂への結合を除いて、固相法の場合と同じで
ある。Ｃ−末端カルボキシ基は、たとえば、メチルエス
テルまたはアミド機能によって保護される。カップリン
グ時の活性化方法もまた、固相合成において使用される
方法と同じである。

【００２１】式（Ｉ）の化合物はきわめて有利な薬理学
的作用、とくにブラジキニン−アンタゴニスト作用を有
する。これに基づき、これらの化合物は、多くの適用
症、たとえば外傷、擦過傷、火傷、皮膚発疹、湿疹、紅
班、浮腫、咽頭痛、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、
アナフィラキシーショック、炎症、動脈性低血圧、疼
痛、皮膚掻痒症および精子運動性不全の治療に有効に使
用できる。

【００２２】本発明はまた、活性成分として一般式
（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される酸もしく
は塩基との付加塩少なくとも１種を、単独でまたは１種
もしくは２種以上の非毒性、不活性賦形剤もしくはビヒ
クルとともに含有する医薬組成物を包含する。

【００２３】本発明の医薬組成物としては、さらに詳し
くは、経口、非経口または経鼻投与に適当な、裸錠もし
くは糖衣錠、舌下錠、分包剤、パッケット、硬質ゼラチ
ンカプセル、坐剤、クリーム、軟膏、スキンゲル、エア
ゾル、嚥下用または注射用製剤を含有するアンプルを挙
げることができる。

【００２４】服用量は、患者の年齢および体重、疾患の
性質および重篤度、また投与経路によって変動する。投
与経路は、経口（吸入および舌下投与を含む）、経鼻、
経直腸、非経口または経皮投与とすることができる。一
般的には、０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投与量範
囲が１日１ないし数回、治療用に投与される。

【００２５】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あって、いかなる意味でも本発明を限定するものではな
い。以下の実施例中、大文字で始まるアミノ酸の略号は
そのＬコンフィギュレーションを示す。小文字で始まる
アミノ酸の略号はそのＤコンフィギュレーションを示
す。実施例中に用いられる略号は以下の通りである。 Ｇｂａ ４−グアニジノベンゾイル Ａｒｇ アルギニン残基 Ｐｒｏ プロリン残基 ｄｈＰｒｏ ３，４−デヒドロプロリン Ｈｙｐ ヒドロキシプロリン残基 Ｇｌｙ グリシン残基 Ｔｈｉ β−（２−チエニル）アラニン
残基 Ｓｅｒ セリン残基 Ｔｉｃ テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボニル残基 Ｏｉｃ オクタヒドロインドール−２−
カルボニル残基 〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸残基 Ｄｐｒ ２，３−ジアミノプロピオン酸
残基 Ｇｐｒ ２−アミノ−３−グアニジノプ
ロピオン酸残基 Ｄｂｕ ２，４−ジアミノ酪酸残基 Ｓａｒ ザルコシン残基 Ａｏｃ ８−アミノオクタン酸残基 〔３，４−ｃ〕ｔｔｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔３，４−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸残基 〔２，３−ｃ〕ｔｔｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸残基 〔２，３−ｃ〕ｔｆｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸残基 〔３，４−ｃ〕ｔｆｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸残基 〔３，２−ｃ〕ｔｆｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸残基 〔２，３−ｃ〕ｔｐｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸残基 〔３，４−ｃ〕ｔｐｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸残基 〔３，２−ｃ〕ｔｐｐ （６Ｒ）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸残基 〔２ｍ〕ｔｐｐ （６Ｒ）−２−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基 〔１ｍ〕ｔｐｐ （６Ｒ）−１−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基 〔３ｍ〕ｔｐｐ （６Ｒ）−３−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基 〔３ｍ〕ｔｉｐ （６Ｒ）−３−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔５，４−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基 〔１ｍ〕ｔｉｐ （６Ｒ）−１−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸残基 〔１，７〕ｔｎａ （６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−１，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基 〔２，７〕ｔｎａ （６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−２，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基 〔３，７〕ｔｎａ （６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−３，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基 〔４，７〕ｔｎａ （６Ｒ）−５，６，７，８−テ
トラヒド−４，７−ナフチリジン−６−カルボン酸残基 ｅｐｃ ５−エトキシピペリジン−２−
カルボン酸残基 Ｇｂｕ ２−アミノ−４−グアニジノ酪
酸残基

【００２６】例１：Ｇｂａ−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨヘキサフルオロ酢酸塩 例１の化合物は０．３３ｍｍｏｌ／ｇのＦｍｏｃ−Ａｒ
ｇ−（Ｐｍｃ）−ＯＨで置換された樹脂２ｇから、以下
の反復プロトコールに従って合成される。 操作番号 機能 溶媒／反応試薬 反復／時間 １ 洗浄 ＤＭＦ ２×２分 ２ 脱保護 ２０％ピペリジン／ＤＭＦ １×５分 ３ 脱保護 ２０％ピペリジン／ＤＭＦ １×１５分 ４ 洗浄 ＤＭＦ ３×２分 ５ 洗浄 ジクロロメタン ３×２分 ６ カップリング 活性化保護アミノ酸 １×９０分 ７ 洗浄 ＤＭＦ ３×２分 ８ 洗浄 イソプロピルアルコール ３×２分 ９ 洗浄 ジクロロメタン ３×２分

【００２７】これらの各操作は、３０ｍｌの溶媒中、室
温で攪拌しながら行われ、ついで、合成が進行するガラ
スセル（反応器）内に導入されたガラスシンターを通し
て濾過される。フィルターは、成長するペプチド鎖が付
着している樹脂を保持する。

【００２８】選ばれた保護アミノ酸を以下の順序、すな
わち、Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｔｉｃ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔ
ｈｉ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙ
ｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄｈＰｒｏ−ＯＨおよ
びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨの順序に導入す
る。

【００２９】カップリングの目的での活性化（操作６）
は、各サイクルにおいて、保護アミノ酸４当量（２．６
４ｍｍｏｌ）を３６０ｍｇのＨＯＢｔとともに３０ｍｌ
のＤＭＦに溶解し、ついで室温に３０分間置いたのち、
６１８ｍｇのＤＣＣを加えて行われる。この溶液をつい
で、直ちに、１０ｍｌのジクロロメタンとともに反応セ
ル中に導入する。

【００３０】８個のアミノ酸の逐次結合に相当する８サ
イクルの終了後、Ｃ−末端アルギニンを含めてノナペプ
チドが、側鎖に保護基を有し、樹脂に結合した形で得ら
れる。４−グアニジノ安息香酸との前述のサイクルにつ
いて記載したのと同じ条件で処理したのち、次に樹脂を
トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）、ジクロロメタン（１ｍ
ｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物と、室温で９
０分間処理する。濾液と樹脂の洗浄に使用した溶媒（３
×２０ｍｌ）を合わせて、蒸発乾固する。生成物をエー
テルに懸濁し、濾過し、乾燥し、ついでＣ₁₈カラム（内
径：４７ｍｍ、長さ：３００ｍｍ）上製造用ＨＰＬＣで
精製し、凍結乾燥する。

【００３１】得られた生成物の分析は、これを６Ｎ塩酸
により１１０℃で１８時間加水分解してアミノ酸に分解
したのち、得られたアミノ酸をＨＰＬＣで定量的にアッ
セイした。この分析は通常要求される基準に従って行わ
れる。 分析結果 Arg Hyp Ser Gly dhPro Oic tic 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 1.99 0.94 0.93 1.1 1.1 0.96 1.00 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１３０７

【００３２】以下の実施例においては、例１に記載の操
作を使用した。例２ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇト
リフルオロ酢酸塩 Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨで置換され
た樹脂を、脱保護後、例１と同様にしてピペリジンを用
い、Ｆｍｏｃ−ｔｐｐ−ＯＨと縮合させる。この中間体
はＴｈｉ−ＯＨから３工程で得られる。 −チエニルアラニン塩酸塩はＨＣｌで飽和したメタノー
ル溶液中で得る； −チエニルアラニン塩酸塩を、４０％ＨＣＨＯ水溶液、
１１０℃で２時間ついで６０℃で１５時間攪拌して環化
する； −Ｎａ位置をフルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍ
ｏｃ）で保護する。 分析結果 Arg Hyp Ser Gly Pro Oic Thi 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 2.09 1.01 0.97 0.99 1.01 1.00 0.96 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１３１５

【００３３】例３：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉ
ｃ−Ａｒｇトリフルオロ酢酸塩 分析結果 Arg Hyp Ser Gly Pro Oic Tic [3,2-c]ttp 計算値 3 1 1 1 1 1 1 1 分析値 2.79 1.02 1.00 1.05 1.06 1.03 0.99 1.04 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１３０９

【００３４】例４：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｄｐｒ−Ｏ
Ｈ 分析結果 Arg Hyp Ser Gly Pro Oic tic Thi 計算値 1 1 1 1 1 1 1 1 分析値 0.99 1.07 0.95 0.97 1.03 1.08 0.92 1.00 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１２３９

【００３５】例５：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ−Ｏ
Ｈ 分析結果 Arg Hyp Tic Oic Pro Gly Sec 計算値 1 1 1 1 1 1 1 分析値 0.97 0.93 1.02 1.00 1.06 1.03 0.99 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１２８１

【００３６】例６：Ｇｂａ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｄｂｕ−Ｏ
Ｈ 分析結果 Dbu Oic Tic Ser Gly Hyp Pro 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 2.03 1.01 0.99 0.91 1.07 1.02 1.03 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１１９６

【００３７】例７：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−
Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉ
ｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例８ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ例９ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈ
ｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ例１０ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１１ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１２ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１３ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１４ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例１５ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１６ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１７ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１８ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３ｍ〕ｔｉｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例１９ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１ｍ〕ｔｉｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例２０ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２１ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２２ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２３ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔４，７〕ｔｎａ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈ例２４ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−ｅｐｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例２５ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｆｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例２６ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例２７ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例２８ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例２９ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２ｍ〕ｔｐｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例３０ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔１ｍ〕ｔｉｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ例３１ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，４−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例３２ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔２，３−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例３３ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ
−ＯＨ例３４ ：Ｇｂａ−Ｇｐｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ
−ＯＨ例３５ ：Ｇｂａ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ｇｐｒ
−ＯＨ例３６ ：Ｇｂａ−Ｇｂｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｈｉ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ例３７ ：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ−〔３，２−ｃ〕ｔｔｐ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ

【００３８】例３８：ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｍｅｐｈｅ−Ｏｉｃ−Ａｒ
ｇ−ＯＨテトラフルオロ酢酸塩 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１３０７

【００３９】例３９：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−ＧｌｙΨ〔ＣＨ₂ Ｓ〕Ｐｈｅ−−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏ
ｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨペンタフルオロ酢酸塩 分析結果 Arg Hyp Ser Pro tic Oic 計算値 2 1 1 1 1 1 分析値 2.14 1.02 0.93 0.93 1.00 0.98 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１３０６例４０ ：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−ＧｌｙΨ
〔ＣＨ₂ Ｓ〕ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨペンタフルオロ酢酸塩

【００４０】例４１：Ｇｂａ−Ｄｐｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ｄｂｕ−
ＯＨトリフルオロ酢酸塩 分析結果 Dbu Oic tic Ser Gly Hyp Pro Dpr 計算値 1 1 1 1 1 1 1 1 分析値 0.98 1.08 0.98 0.94 1.02 0.94 0.98 1.08 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１１８３

【００４１】例４２：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ｓａｒ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨヘキサフルオロ酢酸塩 分析結果 Arg Hyp Ser Sar Pro Oic tic 計算値 2 1 1 1 1 1 1 分析値 2.09 0.95 1.02 0.98 0.97 0.95 1.04 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１３２３

【００４２】例４３：Ｇｂａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ
−Ａｏｃ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨトリフルオロ
酢酸塩 マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺ ，ｍ／ｚ＝１１５３

【００４３】本発明の化合物の薬理学的研究 例４４ ：ウサギ頸静脈の平滑筋のブラジキニン誘発収縮
応答に関する本発明化合物の作用のインビトロ測定 本試験はＤ．Ｒｅｇｏｌｉ ＆ Ｊ．Ｂａｒａｂｅ（Ｂ
２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ
Ｋｉｎｉｎｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，３２，１，１−
４６，１９８０）によって記載されたプロトコールに従
って実施した。頸静脈のリングを、３７℃の恒温に保持
し、９５％Ｏ₂ ／５％ＣＯ₂ を絶えず通じて酸素供給を
行ったオーガンチャンバーに懸垂する。リングに発生す
る等長性収縮力を測定し、記録する。ベースラインの張
力は約２ｇである。この水槽に本発明の化合物を所定の
濃度で（１０^-8Ｍ〜１０^-5Ｍ）加え、一方対照の水槽に
は溶媒を加える。濃度対ブラジキニンへの応答の曲線を
１０^-10 Ｍから１０^-5Ｍまで半対数グラフにプロットす
る。ブラジキニンアンタゴニストの強さは、ｌｏｇ用量
−作用曲線から求めることができる。すなわち、ｐＡ₂
の値（同じ作用を得るためにはブラジキニン濃度を２倍
にする必要がある本発明の化合物のモル濃度の負対数）
の決定が可能である。この試験において、本発明の化合
物は９〜１０のｐＡ₂ を示した。たとえばｐＡ₂ 値は、
例２の化合物で９．０±０．１、例３の化合物で９．４
±０．１、例５の化合物で９．３±０．１である。

【００４４】例４５：本発明の化合物の抗炎症活性のイ
ンビボ測定 本発明の化合物の抗炎症活性は、カラゲナンの注射によ
って誘発されるラット下肢浮腫モデル（Ｗｉｎｔｅｒ
Ｇ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．，３，５４４−５４７，１９６０）を用いて測定
した。この試験は体重１８０〜２１０ｇの雄性ラット、
１群８匹を用いて実施する。本発明の化合物は、ラット
後肢足蹠へのカラゲナンの注射直前、時間０に静脈内注
射する（Ｎ型ラムダカラゲナン、Ｓｉｇｍａ、１％溶
液、注射容量０．１ｍｌ）。実験の各時点での後肢容量
計で測定する。３時間における浮腫の阻害を、ビヒクル
のみを投与された対照群に対して計算し、阻害百分率で
表す。これらの条件下に、例２および例３の化合物は用
量０．１ｍｇ／ｋｇ、１時間の時点で３６％の阻害を示
し、例５の化合物は同じ用量、１時間の時点において５
５％の阻害を生じる。

【００４５】例４６：医薬組成物、例１のペプチド５μ
ｇ／ｍｌを含有する軟膏 Ｇｂａ−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ ５０ｍｇ ポリエチレングリコール 全量１００ｍｌとする

【００４６】例４７：注射用溶液 Ｇｂａ−Ａｒｇ−ｄｈＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ− Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ ０．５ｍｇ 注射用蒸留水 ２５ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＤ ＡＥＢ ＡＥＢ (72)発明者 ナタリー クシャルクジク フランス国パリ，リュ ボビリョ 19 (72)発明者 エマニュエル カネ フランス国パリ，リュ デ アレネ ３ (56)参考文献 特開 平６−179697（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、ＸおよびＸ′は、式（Ｉ）のペプチドの末端ア
   ミノ基の置換基であり、 Ｘは、 −フェニル環は非置換であるか、１個もしくは２個以上
   のハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、直鎖
   状もしくは分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルキル基、直鎖状も
   しくは分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルキルチオ基、または直
   鎖状もしくは分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルコキシ基で置換
   された４−グアニジノベンゾイル（Ｇｂａ）基、あるい
   は−非置換またはアミノ基で置換された直鎖状または分
   岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)グアニジノアシル基でありＸ′は、
   水素原子であり、 Ａ₁ およびＡ₉ は互いに同種でも異種でもよく、 −式 【化３】 （式中、ｎは１〜６であり、Ｒ₁ はアミノまたはグアニ
   ジノ基である）で示される基を表し、 Ａ₂ は、 −プロリン（Ｐｒｏ）または３，４−デヒドロプロリン
   （ｄｈＰｒｏ）残基であり、 Ａ₃ は、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）残基であり、 Ａ₄ は、グリシン（Ｇｌｙ）残基であり、 Ａ₅ は、β−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）残基
   であり、 Ａ₆ は、セリン（Ｓｅｒ）残基であり、 Ａ₇ は、以下の式 【化５】 〔式中、Ｒは直鎖状または分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルキ
   ル基である〕のいずれかで示される基であるか、または
   Ａ₇ は、Ｘがｐ−グアニジノベンゾイル基でＸ′が水素
   原子であることを条件に、メチルフェニルアラニン残基
   （ＭｅＰｈｅ）またはテトラヒドロイソキノリン−３−
   カルボニル基（Ｔｉｃ）であり、 Ａ₈ は、オクタヒドロインドール−２−カルボニル（Ｏ
   ｉｃ）基であり、 Ｙは、式（Ｉ）のペプチドの末端カルボニル基の置換基
   であって、ヒドロキシル基を表す｝で示される化合物、
   ならびにその医薬的に許容される酸または塩基との付加
   塩、 ただし、 −Ｘが、ｐ−グアニジノベンゾイル基、Ｘ′が水素原
   子、Ａ₁ がアルギニン残基（Ａｒｇ）、Ａ₂ がプロリン
   残基（Ｐｒｏ）、Ａ₃ がヒドロキシプロリン残基（Ｈｙ
   ｐ）、Ａ₄ がグリシン残基（Ｇｌｙ）、Ａ₅ がβ−（２
   −チエニル）アラニン残基（Ｔｈｉ）、Ａ₆ がセリン残
   基（Ｓｅｒ）、Ａ₈ がオクタヒドロインドール−２−カ
   ルボニル基（Ｏｉｃ）、Ａ₉ がアルギニン残基（Ａｒ
   ｇ）、Ｙがヒドロキシル基である場合には、Ａ₇ は、そ
   のα炭素に関してＤまたはＬコンフィギュレーションの
   テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル基（Ｔｉ
   ｃ）以外の基であり、 −このペプチド配列の各アミノ酸は光学的に純粋で、各
   アミノ酸のα炭素はＤまたはＬコンフィギュレーション
   を有する。
2. 【請求項２】 Ｘは４−グアニジノベンゾイル基（Ｇｂ
   ａ）であり、Ｘ′は水素原子である、請求項１記載の式
   （Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ａ₇ は、以下の式 【化６】 〔式中、Ｒは直鎖状または分岐状の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルキ
   ル基である〕のいずれかで示される基である、請求項１
   記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘは４−グアニジノベンゾイル基（Ｇｂ
   ａ）であり、Ｘ′は水素原子である、請求項３記載の式
   （Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘはアルギニル基であり、Ｘ′は水素原
   子である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
   合物の少なくとも１種を活性成分として、単独でまたは
   １種もしくは２種以上の医薬的に許容される賦形剤もし
   くはビヒクルとともに含有するブラジキニン−アンタゴ
   ニスト剤。
7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の少
   なくとも１種の活性成分を含有する請求項６記載の抗炎
   症剤。