CN1245429A - 用于治疗口鳞状细胞癌的白三烯拮抗剂 - Google Patents

用于治疗口鳞状细胞癌的白三烯拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1245429A
CN1245429A CN97181730A CN97181730A CN1245429A CN 1245429 A CN1245429 A CN 1245429A CN 97181730 A CN97181730 A CN 97181730A CN 97181730 A CN97181730 A CN 97181730A CN 1245429 A CN1245429 A CN 1245429A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
ethyl
group
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97181730A
Other languages
English (en)
Inventor
J·H·弗莱施
W·T·杰克森
J·S·肖耶尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1245429A publication Critical patent/CN1245429A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明提供治疗或抑制口鳞状细胞癌的方法,该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的、具有白三烯B4拮抗剂活性的化合物。

Description

用于治疗口鳞状细胞癌的白三烯拮抗剂
发明背景
鳞状细胞癌是常见的头颈恶性肿瘤。它至少占头颈癌的75％，其中病人的免疫缺陷和炎性症状发生率很高。尽管治疗方式在过去40年中已有改进，但约30％的5年生存率在这期间并没有提高。
口鳞状细胞癌与过度吸烟和酒精滥用有关，包括单独的和两者的组合。其它与口癌有关的因素包括引起长期粘膜刺激的牙齿卫生差和假牙适合不良或者牙齿折断等。职业危害包括木工长期接触尘屑和接触镍化合物，前者与鼻咽癌相关，后者则可增加鼻旁窦癌发生的危险。
鼻咽癌与传染性单核细胞增多症的病原体EB病毒(EBV)有关。其它相关的病毒还包括口I型单纯疱疹病毒和内源性致癌RNA病毒。
接触射线以及营养不良也可能使人易患头颈癌。
大约90％口癌仅在几个高危部位检测到，这些部位包括口腔底部、舌腹外侧面和软腭复合体。所以在使用无烟烟草的人中应该考虑到颊和唇前庭癌。
头颈癌发生于四个主要解剖部位：口腔、咽、喉、鼻和鼻旁窦。这些部位被再分成各种组成区域。最常见的发病部位是口腔和口咽部，占将近50％病例；其次是喉，占大约30％病例。
在初期，无症状的口癌常常以红色(红斑)损害出现。在最早期不被诊断的鳞状细胞癌，后来以边缘光滑、质硬、卷曲、附着于更深层组织的深溃疡出现。故需要用活组织检查来诊断癌症。
鳞状细胞癌经常被早期诊断出来，因为此癌可导致局部症状如疼痛、声嘶和吞咽困难。然而，因为局部症状或累及神经的疼痛直到原发肿瘤长大后才出现，所以在很多病例中诊断被延误。在此情况下，局部淋巴结转移可能是早期表现。而有原发疾病的局部扩散或淋巴结的受累，就容易发生远端转移(distant metastases)。
头颈癌可以是一种上气-消化道的泛粘膜(panmucosal)疾病；另外无症状的同步发生的原发性损害频繁出现。具有这样临床图片的患者以后易患另外的原发头颈癌(每年发生率约为3-5％)。
虽然头颈癌很少有肿瘤标志，但据报道血清铁蛋白水平可以精确地反映病期和病程(铁蛋白是人组织中主要的铁贮藏蛋白，且发现血清中的含量少)。然而，对于头颈癌，血清铁蛋白水平升高没有特异性；在其它癌症和非恶性疾病中它的水平也会升高。
在已形成的和潜隐的鼻咽癌中两者的抗EBV抗体水平都可以作为诊断工具。特别是对未分化型鼻咽癌(NPC)，检测抗病毒壳抗原的IgA抗体(抗-VCA)和抗早期抗原的IgG抗体(抗-EA)是最具特异性的实验。
头颈癌是根据美国抗癌协会(American Joint Committee on Cancer)的TNM系统进行分期的。原发肿瘤(T)的分类依赖其部位、大小以及对周围组织的侵入和附着程度而不同；仅仅口腔和口咽部肿瘤用此同样的标准进行分类。当不能精确测量损害时，就用所累及的部位数来确定T期。颈淋巴结(N)是通过受影响的淋巴结大小、数目和分布(同侧或两侧的)来进行分类。疾病也通过远端转移(M)是否存在进行分类。本病的综合分期由TNM分期确定：被看作为局限性疾病的I期和II期疾病要通过临床评价来精确评定；III期或者局部晚期疾病则主要包括有否区域淋巴结扩散的更大的原发肿瘤(T3N0，T1-3N1)；IV期疾病由大块的、广泛侵入的、有不同类型淋巴结受累的原发性损害(T1-4N2-3，T4N0-1，或局部晚期疾病)或者其它任何TN以及远端转移(M1，或者转移性疾病)构成。
虽然手术和放射治疗仍是治疗的主要方法，但化疗在本病的治疗中正起着日益重要的作用。化疗用于减轻转移或复发的疾病，或者作为初期治疗与手术和放疗联合，用于局部晚期疾病。
因为头颈鳞状细胞癌是一种可以发生在多个部位的异质性疾病，所以对手术、照射和化疗的反应率随着疾病的原发部位而不同。因此，预后不仅与分期和组织病理学特征有关，而且也与发生部位并且对于正在进行化疗的病人与先前治疗有关。
治疗策略是由疾病的分期来决定。对于早期疾病，可以采用手术或者放疗，因为它们产生相似的生存效果。此选择取决于可预期的治疗所带来的病症(例如，手术导致的失语或机能性损形或者放疗引起的严重口干燥或味觉改变)及治疗的紧迫性。对于更局部的晚期疾病，将手术与放疗结合，因为此方法可加强对局部疾病的控制。放疗可以在手术前或手术后进行。还常常进行预防性放疗以对淋巴结部位进行引流，否则等到显微镜下可见时风险较大。化疗已经纳入有区域晚期疾病的初期治疗计划中，因为尽管采用了常规的手术或/和放疗，但这种病人的五年无病生存率普遍较低(10-30％)。
使人越来越担心的是，手术、放疗和化疗等治疗方法对病人的自然免疫有不利影响，这可能增加残余或转移的瘤细胞生长的机会。这促使人们不仅要注意早期检查和更佳治疗，而且要注意对本病的可能病因进行更多的研究。
在肺过敏反应领域的研究已证明各种疾病状态与脂氧化酶作用所产生的花生四烯酸衍生物有关。将这些花生四烯代谢物的一部分划分为称为白三烯的二十碳四烯酸家族中的成员。目前认为这些物质中的三种是以前叫做过敏性慢反应的物质(SRS-A)的主发成分，并且一直被称为白三烯C4、D4和E4(分别为LTC4、LTD4和LTE4)。
另一种花生四烯酸代谢物白三烯B4(LTB4)是一种促炎性脂质，牛皮癣、关节炎、慢性肺病、急性呼吸窘迫综合征、休克、哮喘、炎性肠疾病和以多形核白细胞和其它促炎症细胞浸润和活化为特征的其它炎症状态均与该促炎性脂质有关。因此活化的多形核白细胞则释放组织降解酶和引起炎症的活性化学物质。从而对LTB4的拮抗作用将提供一种新的治疗方法以治疗这些和其它的LTB4介导的疾病。
由于口鳞状细胞癌可导致衰弱，所以仍然需要有效的治疗方法。
                      发明概述
本发明提供治疗或抑制口鳞状细胞癌的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9718173000091
其中：R1为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基、C1-C4烷氧基、(C1-
C4烷基)硫代、卤素或R2-取代的苯基；每个R2和R3各自独立为氢、卤代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，
(C1-C4烷基)-S(O)q-、三氟甲基或二(C1-C3烷基)氨基；X为-O-、-S-、-C(＝O)或-CH2-；Y为-O-或-CH2-；或者当接在一起时，-X-Y-为-CH＝CH-或-C≡C-；Z为直链或支链的C1-C10亚烷基；A为键、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自独立为氢、
C1-C5烷基、或R7-取代的苯基，或者与它们所连接的碳原子一起
形成C4-C8环烷基的环；
              R4为R6
Figure A9718173000101
                  或
Figure A9718173000111
其中，每个R6独立为-COOH、5-四唑基、-CON(R9)2或-CONHSO2R10；每个R7为氢、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基、苄基、甲氧
基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基；R8为氢或卤代；每个R9独立为氢、苯基或C1-C4烷基，或者与氮原子一起形成吗啉代、
哌啶子基、哌嗪基或吡咯烷基；R10为C1-C4烷基或苯基；R11为R2、-W-R6或-T-G-R6；每个W为键或者为1至8个碳原子的直链或支链二价烃基；每个G为1至8个碳原子的直链或支链二价烃基；每个T为键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、C(＝O)-或-S(O)q-；K为-C(＝O)-或-CH(OH)-；每个q独立为0、1或2；p为0或1；并且t为0或1；前提为当X是-O-或-S-时，Y不是-O-；前提为当A是-O-或-S-时，R4不是R6；前提为当A是-O-或-S-及Z是键时，Y不是-O-；并且前提为当P是0时，W不是键。
                       详述
下列定义指用于整个说明书的各种术语。
术语“C1-C6烷基”指1至6个碳原子的直链和支链脂族基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、己基等等。该定义还包括术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C5烷基”。
术语“C2-C5”链烯基指2至5个碳原子、包含一个双键的直链或支链脂族基，例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2等等。
术语“C2-C5链基”指2至5个碳原子、含有一个三键的直链或支链脂族基，例如-C≡CH、-CH2-C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH(CH3)CH≡CH、-CH2C≡CCH3等等。
术语“C1-C4烷氧基”指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
术语“卤代”指氟代、氯代、溴代及碘代。
术语“C1-C10亚烷基”指衍生自C1-C10烷烃的二价基，例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH(C2H5)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(C2H5)-、，-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)10-等等。该定义还包括术语“C1-C4亚烷基”和“C2-C4亚烷基”。
术语“C4-C8环烷基”指4至8个碳原予的环烷基的环，例如环丁基、环戊基、环己基、4，4-二甲基环己基、环庚基、环辛基等等。
术语“1至8个碳原子的直链或支链二价烃基”指衍生自1至8个碳原子的直链或支链烷烃、烯烃或炔烃的二价基。根据分支和碳原子的数目，有机化学家可以理解，该部分可以含有1、2或3个双键或/和三键。因此，可以认为该术语是如以上定义的、包含1至8个碳原子、任选含有1至3个双键或/和三键的亚烷基，正如前一句所限定的那样。
本发明包括式I的化合物的药学上可接受的碱加成盐。此类盐包括衍生自无机碱如铵与碱和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等等的盐，以及衍生自碱性有机胺如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基烷基胺等等的盐。因此可用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、1，2-二乙胺、环己胺、乙醇胺等等。特别优选钾盐和钠盐形式。
本发明包括单盐形式，即式I的化合物与前述碱的比率为1∶1，以及双盐形式，在这些物质中式I的化合物有二个酸性基团。另外，本发明包括式I的化合物或其盐的任何溶剂化物形式，例如乙醇溶剂化物、水合物等等。
可以认识到在有支链烷基、亚烷基或烃基官能度的化合物中，以及在具有双键或三键的那些化合物中，可能存在各种立体异构的产物。本发明不限于任何特定的立体异构体，而且包括所有可能的单独的异构体及其混合物。术语“5-四唑基”指两个互变异构体，即(1H)-5-四唑基和(2H)-5-四唑基。
                  优选的实施方案
应用于本发明方法的最优选的一组化合物是式Ia化合物及其药学上可接受的碱加成盐：。特别优选化合物为其中R2为卤代，尤其是氟的那些化合物。优选的R1取代基是丙基，特别是乙基。
优选的Z取代基包括C2-C4亚烷基，特别是-CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。优选的A基包括-O-、-CH2-、-CH(R7-取代的苯基)-和-(CH3)2-。
优选的R4基包括-COOH、5-四唑基、或者单、双或三环基，如上所示，其中至少有一个酸性团连接到环上，例如-W-COOH、-T-G-COOH或相应的四唑衍生物。优选的W部分是键或直链C1-C4亚烷基部分；优选的G部分是直链C1-C4亚烷基。优选的R5或R7是C1-C4烷基，特别是正丙基。
特别优选的基团是在其中A为-CH(R7-取代的苯基)-和R4为-COOH或5-四唑基的那些基团。也优选在其中A为-O-和R4为
Figure A9718173000141
的那些化合物。该结构优选的化合物是在其中R7为C1-C4烷基，特别是正丙基和R6为-W-COOH的那些化合物。特别优选的是其中T为-O-或-S-和W为键的那些化合物。
本发明特别优选的化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基-苯氧基)苯基)丙酸；
1-(4-(羧基-甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷；
3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]-丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸；以及
5-[3-[2-(1-羧基)-乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]-丙氧基]苯基]-4-戊炔酸。
用于本发明方法的白三烯B4(LTB4)拮抗剂基本上可以如在1995年10月31日授权的美国专利第5,462,954号所述合成，该专利的全部内容结合于此供参考。
下列实施例进一步说明应用于本发明的化合物的制备。这些实施例仅用于说明，并不用于限制本发明的范围。熔点经Thomas-Hoover仪器测得并未进行校正。NMR光谱通过GE OE-300分光光度计测得。所有化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分份数(-)报告。溶于DMSO-d6的喹啉类的芳族质子的化学位移取决于浓度。下列缩写用以代表信号类型：S＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，b＝宽峰，m＝多峰。红外光谱通过Nicolet DX 10 FT-IR分光光度计测得。质谱数据是采用电子冲击(EI)条件经CEC-21-110分光光度计测得，采用场(free)解吸(FD)条件经MAT-731分光光度计，或采用快速原子轰击(FAB)条件经VG EAB-3F分光光度计测得。除非另有说明外，硅胶层析均采用乙酸乙酯/乙烷梯度洗脱进行。除非另有说明外，反相层析采用乙腈/水或甲醇/水在MCI CHP 20P凝胶上进行。临用前即刻将四氢呋喃(THF)由钠/二苯酮缩酮中蒸馏。除非另有注明外，所有反应均在氩气中经搅拌进行。在结构由红外、质子核磁共振或质谱分析证实时，该化合物分别由“IR”、“NMR”或“MS”指定。
                      实施例1
3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1’-联苯]基-4-基)氧基]丙氧基]-1-氧芴]丙酸二钠盐
A.3，3-二乙氧基-2，3-二氢-1H-苯并呋喃并[3，2-f][1]苯并吡喃的制备
将2-羟基氧芴(5.00g，27.2mmol)、原丙烯酸三乙酯(10.1g，54.3mmol)和新戊酸(1.39g，13.6mmol)的甲苯(100ml)溶液回流18小时。将该混合物冷却至室温，用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到橙色油状物。该物质用已烷稀释并在-20℃保存18小时。由此产生的结晶经真空抽滤收集，得到5.67g(67％)所需的标题中间体，mp 64℃；NMR(CDCl3)7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(q，J＝6.8Hz，2H)，3.35(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29(t，J＝7.0Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，6H)；MS-FD m/e312(p)；IR(CHCl3，cm-1)2982，1494，1476，1451，1434，1251，1090，1054，975。
对C19H20O4的分析：
计算值：C，73.06；H，6.45；
实测值：C，72.81；H，6.72。
B.3-[1-(2-羟基氧芴)]-丙酸乙酯的制备
在室温下，将3，3-二乙氧基-2，3-二氢-1H-苯并呋喃并[3，2-f][1]苯并吡喃(3.50g，11.2mmol)和10％盐酸水溶液(5mL)的乙酸乙酯(30mL)混和物搅拌1小时。由此得到的混和物用水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到一种褐色固体。经己烷/乙酸乙酯重结晶，得到3.11g(98％)所需的标题中间体，为灰白色结晶物质：mp128-131℃；NMR(CDCl3)7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(q，J＝8.8Hz，2H)，3.43(t，J＝5.8Hz，2H)，3.01(t，J＝7.7Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2H2，3H)；MS-FDm/e 284(100，p)；256(65)，238(17)；IR(KBr，cm-1)2985(b)，1701，1430，1226，1183，1080。
对C17H16O4的分析：
计算值：C，71.82；H，5.67；
实测值：C，71.90；H，5.43。
C.3-[2-[3-[(5-乙基-2-(苯基甲氧基)-[1，1’-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-氧芴]丙酸乙酯的制备
3-[1-[2-羟基氧芴)]丙酸乙酯(625mg，2.20mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，并在室温下用95％氢化钠(58mg，2.4mmol)小心处理。当气体产生停止时，加入2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(836mg，2.20mmol)，将由此获得的混和物搅拌18小时。用醚稀释该混和物，并用水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到黑色油状物。经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷)，得到200mg(14％)所需的标题中间体，为无色油状物：NMR(CDCl3)8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.44(m，10H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.05(s，2H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H)；4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.54(t，J＝8.5Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.37(t，J＝6.0Hz，2H)，1.21(m，6H)。
D.3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1，1’-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-氧芴]丙酸乙酯二钠盐的制备
向通入氮气的3-[2-[3-[[5-乙基-2-(苯基甲氧基)-[1，1’-联苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-氧芴]丙酸乙酯(200mg，0.318mmol)的1∶1的甲醇/四氢呋喃混和液(40mL)溶液中加入10％钯炭(25mg)。于室温下将由此产生的悬浮液在1个大气压下氢化24小时。将该混和物通过一短的Florisil垫过滤，滤液在真空中浓缩。残余物溶于1∶1的甲醇/四氢呋喃混合液(120ml)中，并于室温下用5N氢氧化钠溶液(2mL)处理24小时。由此得到的混和物用乙醚萃取一次。水层用5N盐酸溶液酸化，并用二氯甲烷萃取两次。在真空中浓缩合并的二氯甲烷组分。残余物溶于最小量的1N氢氧化钠溶液中，并在HP-20树脂上纯化，得到53mg(30％)所需的标题产物，为绒毛状白色固体：NMR(DMSO-d6)8.12(d，J＝6.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.57(m，5H)，7.30(m，2H)，7.14(m，2H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，4.30(t，J＝7.3Hz，2H)，4.14(t，J＝5.4Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.23(m，4H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)；MS-FABm/e 555(88，p+1)；533(62)；IR(CHCl3，cm-1)3384(b)，2969，1566，1428，1257，1181。
对C32H28O6Na2的分析：
计算值：C，69.31；H，5.09；
实测值：C，69.51；H，5.39。
                          实施例2
7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸二钠盐一水化物
将2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(749mg，1.97mmol)、7-羰基乙氧基-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯(729mg，1.97mmol)、碳酸钾(1.36g，9.85mmol)和碘化钾(33mg，0.20mmol)的混和物回流24小时。加入二甲基亚砜(2mL)并继续加热24小时。将该反应混和物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩得到褐色的固体。将该物质溶解于乙酸乙酯(30mL)中，向由此得到的溶液中通入氮气。向该溶液中加入10％钯炭(120mg)，将由此得到的悬浮液在1个大气压下氢化。该过滤溶液并在真空中浓缩得到无色油状物。将该物质溶于1∶1甲醇/四氢呋喃(30mL)的溶液中，并于室温下用5N氢氧化钠溶液(2mL)处理18小时。由此获得的溶液用乙醚萃取一次，水层用5N盐酸溶液酸化。经抽滤收集由此获得的沉淀物。将该物质转化为二钠盐，并如上述实施例1(D)的制备纯化，得到390mg(56％)所需的标题产物，为绒毛状白色固体：NMR(DMSO-d6)12.65(s，1H，-OH)，8.65(s，1H)，8.28(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.26(m，4H)，3.12(m，2H)，2.47(m，2H)；2.23(m，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)；MS-FAB m/e 627(24，p)，605(40)，583(24)，331(24)，309(100)；IR(KBr，cm-1)3419(b)，2962，1612，1558，1443，1390，1277，1084。
对C32H28O6Na2·H2O的分析：
计算值：C，63.34；  H，4.69；
实测值：C，63.36；  H，4.50。
               实施例3
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐
Figure A9718173000201
A.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯的制备。
将2-苄氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(20.0g，50.2mmol)和碘化钠(75.3g，502mmol)的2-丁醇(200mL)混和物回流6小时。然后用乙醚稀释该混和物并用水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到无色油状物。将该物质溶解于二甲基甲酰胺(100mL)中，并于室温下用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(14.4g，50.2mmol)和碳酸钾(20.8g，151mmol)处理24小时。用水稀释该混和物并用乙醚萃取两次。分离出水层并用乙酸乙酯反萃取一次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩得到黄色油状物。经硅胶层析得到25.4g(78％)所需的标题中间体，为浅金黄色油状物：NMR(CDCl3)7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.43(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.24(t，J＝5.7Hz，2H)，4.21(t，J＝5.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝5.0Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS-FD m/e 648(p)；IR(CHCl3，cm-1)2960，1740，1604，1497，1461，1112。
对C41H41O6F的分析：
计算值：C，75.91；H，6.37；
实测值：C，76.15；H，6.45。
B.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯的制备。
如上述实施例2的制备所述，使2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(33.0g，50.9mmol)去苄化，得到27.3g(96％)标题中间体，为琥珀色油状物：NMR(CDCl3)7.90(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.05-7.23(m，4H)，6.99(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，5.05(s，1H，-OH)，4.23(m，4H)，3.86(s，3H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，2.36(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS-FD m/e 558(p)；IR(CHCl3，cm-1)2965，1727，1603，1496，1458，1306，1112。
对C34H35O6F的分析：
计算值：C，73.10；H，6.31；
实测值：C，73.17；H，6.42。
C.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐。
根据上述实施例2的制备所述，使2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(21.5g，38.5mmol)水解。将该酸转化为钠盐并如上述实施例1(D)的制备纯化，得到16.7g(77％)所需标题产物，为白色非晶形固体：NMR(DMSO-d6)10.50(bs，1H，-OH)，7.51(m，3H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，6.95(s，1H)，6.67(dd，J＝8.2，3.3Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.26(d，J＝8.2Hz，1H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(q，J＝7.3Hz，2H)，2.16(t，J＝5.9Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)；MS-FABm/e 568(38，p+1)，567(100，p)，544(86)，527(77)，295(65)，253(45)；IR(KBr，cm-1)3407(b)，2962，1603，1502，1446，1395，1239，1112。
对C33H32O6FNa的分析：
计算值：C，69.95；H，5.69；F，3.35；
实测值：C，69.97；H，5 99；F，3.52。
本发明的方法描述使用白三烯拮抗剂治疗或抑制以白三烯B4过量释放为特征的口鳞状细胞癌。
术语白三烯的“过量释放”是指足以引起口鳞状细胞癌的白三烯的量。认为是过量的白三烯的量取决于各种因素，包括引起该病所需要的白三烯的量及所涉及的哺乳动物的种类。正如本领域技术人员可以认识到的，用式I的化合物治疗患有或易患以白三烯过量释放为特征的口鳞状细胞癌的哺乳动物的成功与否由该病的症状的消退或预防来衡量。
                        测定测定1
式I的化合物抑制氚化LTB4与豚鼠肺膜结合的效力测定如下。
豚鼠肺膜的[3H]-LTB4放射配体结合测定[3H-LTB4(196-200Ci/mmol)购自New England Nuclear(波斯顿，MA)，其它物质均购自Sigma(St.Louis，MO)。反应物(555μL)在聚丙烯微型管内于30℃孵育45分钟，该反应物含有溶于缓冲液(含25mM MOPS、10mM MgCl2、10mM CaCl2，pH6.5)的豚鼠肺膜蛋白25mg(Silbaugi等，EuropeanJournal of Pharmacology，223(1992)：57-64)、约140pM[3H]-LTB4及置换用的配体或适当的溶媒(终浓度0.1％DMSO的1mM碳酸钠溶液)。加入1mM冰冷洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl pH为7.5)中止结合反应，然后立即用Brandel(Gaithersburg，MD)48位收集器经Whatman GF/C玻璃纤维滤膜真空过滤。滤膜用1mL洗涤缓冲液冲洗三次。采用ReadyProtein Plus cock tail(Beckman，Fullerton，CA)以50％计数效能经液体闪烁计数测定被保留的放射活性。非置换的结合可在1mM LTB4存在的情况下测得，且通常不超过总结合的10％。数据分析为，取对照结合的10％和90％之间的值进行log-logit作图，并对该图进行线性回归分析以计算IC50和斜率因子(伪-Hill系数)。对由此获得的IC50值对放射配体浓度校正(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol，22，3099(1973)以计算Ki值。pKi是n次实验的平均-logKi。
发现在以上测定中测试的本发明的化合物的pKi在7和11之间。
式I的化合物治疗试验性口癌的效力可以通过测试其对诱发叙利亚仓鼠面颊囊的鳞状细胞癌的作用进行评估(Polliack等，Br.J.Cancer23，781-6，1969)。测定2
给叙利亚仓鼠(1.5至2月龄)右面颊囊涂擦0.5％9，10-二甲基-1，2-苯并蒽(DMBA)的重矿物油溶液(美国药典)，每周3次，共15周，以诱导肿瘤的形成。在以上处理完成后，处死动物，解剖尸体，并检查两侧面颊囊肿瘤的数目和大小。将损害组织固定于4％福尔马林中并用苏木精和伊红染色，然后在组织学上确定损害的性质。把动物分成四组，每组10只仓鼠以获得量效曲线。分组为：溶媒治疗组；式I的化合物10、25和50mg/kg/d，经口给予动物。比较治疗组和溶媒对照组鳞状细胞癌的大小和数目以及非典型乳头状瘤的数目，以此对疗效进行评估。测定3
临床研究：也可以用人临床试验来评定式I的化合物治疗口鳞状细胞癌的价值。而该领域的临床医生熟知如何进行临床试验的设计、评估仪器的使用，以及这些结果的解释等。例如：选择5-50名病人进行临床研究。这些病人患有鳞状细胞癌。该研究设一个安慰剂对照组，即：把病人分成2个组，其中一组接受作为活性药物的式I的化合物，而另一组接受鳞状细胞癌标准治疗。试验组病人每天经口或胃肠外途径给予该药30-1500mg。连续治疗3-12个月。精确记录两组癌症的症状和状况，并在研究结束时对这些结果进行比较。结果将每组病人间进行比较，且每病人的治疗结果也与其研究开始前所报告的情况进行比较。
本发明所提供的治疗和预防性治疗是由给予需要此治疗的哺乳动物一定量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来实现的，该量可有效地抑制或治疗口鳞状细胞癌。
术语“抑制”包括其普通接受的意义：阻止、防止、限制和减慢、中止或逆转进展、严重性或一种症状。因此，本发明方法包括医疗上治疗性和/或适当的预防性的给药。
尽管有可能没有制成制剂就直接给予用于本发明的方法的化合物，但这些化合物通常还是以药物制剂给予，该制剂包括药学上可接受的赋形剂和至少一种本发明的化合物。本发明的化合物或制剂可以经口和直肠途径、局部、胃肠外如通过注射和通过连续或间断的动脉内输注给予，例如以片剂、锭剂、舌下含片、小药囊、扁囊剂、酏剂、凝胶剂、悬浮剂、气雾剂、软膏剂(如在适当的基质中含有按重量计0.01至90％的活性化合物)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、用生理上可接受的介质制成的注射液和悬浮液，以及吸附到载体上以制成注射液的无菌包装的粉剂等形式给药。这样的制剂以制药领域中众所周知的方法制备，且包含至少一种活性化合物(如参见，REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES，(16th ed，1980))。
在制备作用于本发明的制剂时，通常将活性成份与赋形剂混合，用赋形剂稀释或装入载体中，所述载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器形式。当将赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，可以作为活性成份的溶媒、载体或介质。在制备制剂时，在与其它成份混合前可能需要碾磨活性化合物，以得到适当的颗粒大小。如果活性成份基本上是不溶解的，通常将其碾磨成小于200目的颗粒大小。如果活性化合物基本上是水溶性的，一般通过碾磨调整颗粒大小，以在该制剂中提供基本均匀的分布，例如约40目。
适当的载体、赋形剂和稀释剂的部分实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、西黄蓍胶、明胶、水、糖浆以及甲基纤维素。制剂另外可以包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂及矫味剂。可以将本发明的组合物制成制剂，以便在使用本领域已知的方法给予病人之后提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。
本发明的化合物可以用已知的透皮释放系统和赋形剂透皮释药。最优选将本发明的化合物与渗透增强剂混和，所述渗透增强剂包括(但不限于)丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯及氮杂环烷烃-2-酮，并加入到贴剂或相似的释药系统中。如果需要也可以将另外的赋形剂包括胶凝剂、乳化剂及缓冲剂加入到透皮制剂中。
对于局部给药，最好将本发明的化合物与任何种类的赋形剂混和，以形成粘性流体或乳膏状制。
对于口服给药，最好将本发明的化合物与载体和稀释剂混和，并可制成片剂或装入明胶胶囊内。
至于片剂，可以加入润滑剂以防止粉状成份粘附和结合在压片机的冲模和冲床上。为此目的，可以使用如硬脂酸铝、镁或钙、滑石粉或矿物油。
本发明的优选剂型包括胶囊剂、片剂和注射液。特别优选的剂型是胶囊剂和片剂。
本发明所提供的治疗和预防性治疗是通过给予需要此治疗的哺乳动物一定量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化实现的，所述量可有效抑制或治疗口鳞状癌。
有利于此目的的是，制剂可以以单位剂型提供，最好每个剂量单位含有自约5至约500mg(胃肠外或吸入给药约为5至50mg，经口或直肠给药约为25至500mg)式I的化合物。当然，尽管人们可以容易地理解式I的化合物的实际给予剂量要由医生根据所有相关情况包括治疗的疾病、选择的所要给予的化合物以及选择的给药途径等确定，但是可以给予活性成份的剂量为每天约0.5至约300mg/kg，优选0.5至20mg/kg，上述优选的剂量范围并不用于限制本发明的范围。
当然，按本发明给予化合物以获得治疗或预防性治疗的特定剂量要由患者自身的具体情况确定，包括如给药途径、患者的年龄、体重和反应、治疗的疾病以及患者症状的严重程度。
一般来说，本发明的化合物最好以通常会产生有效的结果而不引起严重副作用的浓度给予，并可以按单产剂量给予，或者如果有需要，可以将该剂量分成方便的亚单位在全天以适当的次数给予。
尽管以上阐明的所有化合物均证明具有体外LTB4抑制活性，但是我们也已发现，具有一个酸性团(R6)的化合物与具有两个此种酸性团的那些化合物比较，经口给予哺乳动物的生物活性要大得多。因此，当口服给予哺乳动物式I的化合物时，优选的实施方案包括给予具有一个酸性R6官能度的化合物。
下列制剂实施例可以使用本发明的任何化合物作为活性成份。这些实施例仅仅用作说明，并不用于对本发明的范围作任何限制。
                       制剂1
用下列成份制备硬明胶胶囊：
                                            用量(毫克/胶囊)
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙     250
氧基)-6-(4-羧基-苯氧基)苯基)丙酸
淀粉                                             200
硬脂酸镁                                         10
将以上成份混和并以460mg的量装入硬明胶胶囊。
                       制剂2
用下面成份制备片剂：
                                            用量(毫克/片)
1-(4-羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-        250
(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷
微晶纤维素                                       400
锻制二氧化硅                                  10
硬脂酸镁                                      5
将这些成份混和并压成片，每片重665mg。
                        制剂3
制备含有下列成份的气雾剂溶液：
                                             重量％
3-(4-(7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯    0.25
基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸
乙醇                                         30.00
抛射剂11                                     10.25
(三氯氟甲烷)
抛射剂12                                     29.75
(二氯氟甲烷)
抛射剂114                                    29.75
(二氯四氟乙烷)
将活性化合物溶解于乙醇中，该溶液加入抛射剂11中，冷却至-30℃。并转移至装填装置中。然后将所需的量输送至容器内并通过冷填充法或压力填充法再填充预先混和的抛射剂12和114。然后给该容器装上阀装置。
                          制剂4
如下制备每片含有60mg活性成份的片剂：
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯       60mg
基)苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐
淀粉                                          45mg
微晶纤维素                                    35mg
聚乙烯吡咯烷酮                                4mg
(为10％水溶液)
羧甲基淀粉钠                4.5mg
硬脂酸镁                    0.5mg
滑石粉                        1mg
总量                        150mg
将活性成份、淀粉和纤维素通过第45号筛目的美国筛并充分混和。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述粉混和，然后通过第14号筛目的美国筛。将这样产生的颗粒在50-60°干燥并通过第18号筛目的美国筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过第60号筛目的美国筛，然后加入到上述颗粒中，混和后，经压片机压成片，每片重150mg。
                         制剂5
如下制备每个胶囊含80mg药物的胶囊：
5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯    80mg
基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-苯基]-4-戊炔酸
淀粉                                            59mg
微晶纤维素                                      59mg
硬脂酸镁                                         2mg
总量                                           200mg
将活性成份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混和，通过第45号筛目的美国筛，并以200mg的量装入硬明胶胶囊。
                      制剂6
如下制备每个栓剂含225mg活性成份的栓剂：
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧         225mg
基)丙氧基)-6-(4-羧基-苯氧基)苯基)丙酸
未饱和或饱和脂肪酸甘油酯至                      2,000mg
将活性成份通过第60号筛目的美国筛，并悬浮在预先用必需的最小热量熔化的脂肪酸甘油酯中。然后，将该混和物倾入标称2g容量的栓剂塑膜中并使其冷却。
                      制剂7
如下制备每5mL剂量含50mg药物的悬浮液：
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-(4-氟苯基)-5-     50mg
羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
羧甲基纤维素钠                                50mg
糖                                            1g
对羟基苯甲酸甲酯                              0.05mg
对羟基苯甲酯丙酯                              0.03mg
矫味剂                                        适量
着色剂                                        适量
纯净水至                                      5mL
使药物通过第45号筛目的美国筛，并与羧甲基纤维素钠、糖及一部分水混和以形成悬浮液。将对羟基苯甲酸酯、矫味剂和着色剂用一些水溶解并稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量的水产生所需的体积。
                       制剂8
如下制备静脉内的制剂：2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯      100mg氧基]丙氧基]-苯氧基]苯甲酸等渗盐水                                          1,000ml
通常将以上成份的溶液以每分钟1ml的速率静脉内给予受治疗者。

Claims (8)

1.治疗或抑制哺乳动物口鳞状细胞癌的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9718173000021
其中：R1为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基、C1-C4烷氧基、(C1-
C4烷基)硫代、卤素或R2-取代的苯基；每个R2和R3各自独立为氢、卤代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，
(C1-C4烷基)-S(O)q-、三氟甲基或二(C1-C3烷基)氨基；X为-O-、-S-、-C(＝O)或-CH2-；Y为-O-或-CH2-；或者当接在一起时，-X-Y-为-CH＝CH-或-C≡C-；Z为直链或支链的C1-C10亚烷基；A为键、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自独立为氢、
C1-C5烷基、或R7-取代的苯基，或者与它们所连接的碳原子一起
形成C4-C8环烷基的环；
                        R4为R6
Figure A9718173000031
                 或
Figure A9718173000041
其中，每个R6独立为-COOH、5-四唑基、-CON(R9)2或-CONHSO2R10；每个R7为氢、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基、苄基、甲氧
基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基；R8为氢或卤代；每个R9独立为氢、苯基或C1-C4烷基，或者与氮原子一起形成吗啉代、
哌啶子基、哌嗪基或吡咯烷基；R10为C1-C4烷基或苯基；R11为R2、-W-R6或-T-G-R6；每个W为键或者为1至8个碳原子的直链或支链二价烃基；每个G为1至8个碳原子的直链或支链二价烃基；每个T为键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(＝O)-或-S(O)q-；K为-C(＝O)-或-CH(OH)-；每个q独立为0、1或2；p为0或1；并且t为0或1；前提为当X是-O-或-S-时，Y不是-O-；前提为当A是-O-或-S-时，R4不是R6；前提为当A是-O-或-S-及Z是键时，Y不是-O-；并且前提为当P是0时，W不是键。
2.权利要求1的方法使用下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9718173000051
3.权利要求2的方法使用2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.权利要求2的方法使用3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基-苯氧基)苯基)丙酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求2的方法使用1-(4-(羧基-甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求2的方法使用3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]-丙氧基]-9H-呫吨]]丙酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.权利要求2使用5-[3-[2-(1-羧基)-乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]-丙氧基]苯基]-4-戊炔酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.权利要求1-7中的方法，其中所述哺乳动物为人。
CN97181730A 1996-12-13 1997-12-02 用于治疗口鳞状细胞癌的白三烯拮抗剂 Pending CN1245429A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3426996P 1996-12-13 1996-12-13
US4087497P 1997-03-21 1997-03-21
US60/040,874 1997-03-21
US60/034,269 1997-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1245429A true CN1245429A (zh) 2000-02-23

Family

ID=26710754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97181730A Pending CN1245429A (zh) 1996-12-13 1997-12-02 用于治疗口鳞状细胞癌的白三烯拮抗剂

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0964683A4 (zh)
JP (1) JP2001509142A (zh)
KR (1) KR20000069452A (zh)
CN (1) CN1245429A (zh)
AU (1) AU726215B2 (zh)
CA (1) CA2274855A1 (zh)
EA (1) EA002742B1 (zh)
IL (1) IL130304A0 (zh)
NO (1) NO992846D0 (zh)
NZ (1) NZ335922A (zh)
PL (1) PL334241A1 (zh)
TR (1) TR199901307T2 (zh)
UA (1) UA47505C2 (zh)
WO (1) WO1998025615A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002009700A1 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Cancer Research Technology Limited Cancer treatment by combination therapy
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2386836B (en) 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2394658A (en) 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
US8093253B2 (en) * 2008-03-06 2012-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
KR101898879B1 (ko) 2014-03-05 2018-09-14 재단법인 진안홍삼연구소 홍삼 가공 추출물을 유효성분으로 함유하는 구강편평세포암의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6372648A (ja) * 1986-09-16 1988-04-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規不飽和脂肪酸誘導体
HU222486B1 (hu) * 1991-11-25 2003-07-28 Eli Lilly And Co. Leukotrién antagonista szubsztituált fenil-fenol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ335922A (en) 2000-12-22
KR20000069452A (ko) 2000-11-25
EA199900543A1 (ru) 2000-02-28
EP0964683A1 (en) 1999-12-22
UA47505C2 (uk) 2002-07-15
AU7845198A (en) 1998-07-03
NO992846L (no) 1999-06-11
WO1998025615A1 (en) 1998-06-18
EP0964683A4 (en) 2002-08-14
IL130304A0 (en) 2000-06-01
CA2274855A1 (en) 1998-06-18
NO992846D0 (no) 1999-06-11
TR199901307T2 (xx) 1999-08-23
AU726215B2 (en) 2000-11-02
EA002742B1 (ru) 2002-08-29
PL334241A1 (en) 2000-02-14
JP2001509142A (ja) 2001-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1735416A (zh) 治疗剂组合
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1089584C (zh) 动脉硬化和黄瘤的治疗
CN1076352C (zh) 5－(2－咪唑啉基氨基)苯并咪唑衍生物、其制备及作为α－肾上腺素受体激动剂的应用
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
CN1956978A (zh) 作为肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的[4－(5－氨基甲基－2－氟－苯基) －哌啶－1－基] －(4－溴－3－甲基－5－丙氧基－噻吩－2－基)-甲酮盐酸盐
CN1093707A (zh) 亚乙烯基氮杂吲哚衍生物及其制备方法
JP2017105751A (ja) 癌および骨癌疼痛の治療方法
CN87103809A (zh) 四氢萘和茚满衍生物的制法
CN1142768A (zh) Pla2抑制剂用于治疗阿耳茨海默氏病的用途
CN101119973A (zh) 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
CN1894213A (zh) 取代的四氢咔唑和环戊烷并吲哚衍生物
CN1185742A (zh) 蛋白激酶c抑制剂
TW201306842A (zh) 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
CN1049336C (zh) 异恶唑衍生物在制备治疗肠应激综合征的组合物中的用途
CN1446084A (zh) 胰岛素抗性综合症的治疗
CN1187045C (zh) 用于治疗牛皮癣的物质
US5910505A (en) Leukotriene antagonists for use in the treatment or inhibition of oral squamous cell carcinoma
CN1226290C (zh) 新颖的核受体配体
CN1245429A (zh) 用于治疗口鳞状细胞癌的白三烯拮抗剂
CN1914151A (zh) 作为环氧合酶－2抑制剂的二芳基－2(5h)－呋喃酮类的释放一氧化氮的前药
CN1172719C (zh) 单纯性视网膜病或前增殖性视网膜病的预防剂、治疗剂、发展抑制剂
CN1913892A (zh) 药物组合物及联合药物
CN1052654A (zh) 一种氨基酸肥及其制法
CN1635878A (zh) 用内皮缩血管肽拮抗剂治疗癌症以及与之有关的疼痛的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned