HRP20030104A2 - Therapeutic combination - Google Patents
Therapeutic combination Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030104A2 HRP20030104A2 HR20030104A HRP20030104A HRP20030104A2 HR P20030104 A2 HRP20030104 A2 HR P20030104A2 HR 20030104 A HR20030104 A HR 20030104A HR P20030104 A HRP20030104 A HR P20030104A HR P20030104 A2 HRP20030104 A2 HR P20030104A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- trifluoromethyl
- treatment
- ethyl
- mammals
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 53
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 51
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 31
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 31
- -1 ethyl ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 28
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 25
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- JRBOFAXVGHMLMM-APWZRJJASA-N (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(O)=O)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JRBOFAXVGHMLMM-APWZRJJASA-N 0.000 claims description 12
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 24
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 19
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 19
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 17
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 12
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 11
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 10
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000002072 distortionless enhancement with polarization transfer spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- QOTDBJKZKHHPCY-SCZZXKLOSA-N (2r,4s)-4-amino-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(O)=O)[C@H](CC)C[C@H](N)C2=C1 QOTDBJKZKHHPCY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- HVOAACKKZXUIKP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzotriazol-1-yl)propyl]-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HVOAACKKZXUIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- VYLKEIFSWPITNN-WBVHZDCISA-N (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(O)=O)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VYLKEIFSWPITNN-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRLPVLMCBOPWIE-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n-(3-hydroxyphenyl)-4-phenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1 SRLPVLMCBOPWIE-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MNECBMZJZFGTIK-JWQCQUIFSA-N O-Hydroxyatorvastatin lactone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1O MNECBMZJZFGTIK-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 2
- KDJMDZSAAFACAM-KAYWLYCHSA-N P-Hydroxyatorvastatin lactone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 KDJMDZSAAFACAM-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAESBDQXEFYNMT-QAPCUYQASA-N (2r,4s)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-amine Chemical compound N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IAESBDQXEFYNMT-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010071200 Carbohydrate intolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- YGBQZFPEMRCQRY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-ethenylcarbamate Chemical compound C=CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGBQZFPEMRCQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007408 cone-beam computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000021045 dietary change Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012954 risk control Methods 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na farmaceutske kombinacije inhibitora transportnih proteina za kolesterolske estere (CETP) napose etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te atorvastatina i njegovih metabolita, kao i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Pozadina izuma
Etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline otkriven je u prijavi PCT/IB99/01532 objavljenoj kao WO 00/17164 30. ožujka 2000. godine, kao CEPT inhibitor za povišenje razina izvjesnih plazmatskih lipida, te za sniženje razina izvjesnih drugih plazmatskih lipida, te u skladu s tim za sprječavanje pojave, kao i liječenje bolesti poput lipidnih poremećaja, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti. Ta objavljena prijava također otkriva kombinaciju vrste 4-karboksiamino-2-supstituiranih-1,2,3,4-tetrahidrokinolina s preferiranom skupinom inhibitora 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze koju čine lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin ili rivastatin.
Uobičajeno dodijeljena U.S. privremena prijava serijskog broja 60/168,051 registrirana 30. studenog 1999. godine otkriva kristalne oblike etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, a napose bezvodne i monoetanolatne kristalne oblike.
Uobičajeno dodijeljena U.S. privremena prijava serijskog broja 60/167,967 registrirana 30. studenog 1999. godine otkriva postupke za pravljenje etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline.
Pretvorba 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat predstavlja rani korak ograničene brzine u putu biosinteze kolesterola. Taj korak katalizira enzim HMG-CoA reduktaza. Statini inhibiraju katalizu ove pretvorbe HMG-CoA reduktazom. Kao takvi, statini su sredstva za sniženje kolesterola.
Kalcij atorvastatin, otkriven u U.S. Patent-u br. 5,273,995, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem, trenutno se prodaje kao Lipitor®, a ima formulu:
[image]
Kalcij atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA. Kao takav, kalcij atorvastatin je snažan spoj za sniženje lipida. Oblik atorvastatina kao slobodne karboksilne kiseline postoji u najvećoj mjeri kao lakton prikazan sljedećom formulom:
[image]
a otkriven je u U.S. Patent-u br. 4,681,893, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem.
Hidroksilirani derivati atorvastatina (hidroksi metaboliti) koji imaju dolje prikazanu formulu, u kojoj je R1 hidroksi otkriveni su u U.S. Pat. br. 5,385,929, čije je otkriće ovdje obuhvaćeno spominjanjem.
[image]
Jedan derivat otkriven u U.S. Pat. br. 5,385,929 je (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(2-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.
Jedan drugi derivat otkriven u U.S. Pat. br. 5,385,929 (Primjer 2) je (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(3-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.
Još jedan derivat otkriven u U.S. Pat. br. 5,385,929 (Primjer 1) je (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(4-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.
Ateroskleroza je stanje karakterizirano neujednačeno raspodijeljenim lipidnim naslagama u intimi arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferne arterije. Aterosklerotična koronarna bolest srca (nadalje označena ʺCHDʺ) čini 53% svih smrtnih slučajeva koji se mogu pripisati kardiovaskularnom događaju. CHD snosi odgovornost za skoro polovinu (oko 50-60 bilijuna $) ukupnih troškova za brigu o kardiovaskularnom zdravlju u U.S., te oko 6% sveukupnog nacionalnog medicinskog troškovnika svake godine. Unatoč pokušajima da se izmjene sekundarni faktori rizika poput, između ostalog, pušenja, pretilosti i nedostatka vježbanja, te liječenju dislipidemija pomoću izmjenjene prehrane i terapije lijekovima, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama.
Pokazalo se da je rizik za razvoj ovog stanja izrazito povezan s razinama izvjesnih plazmatskih lipida. Iako je povišeni LDL-C najpoznatiji oblik dislipidemije, to nikako nije jedini značajni faktor povezan s lipidima koji doprinosi razvoju CHD. Niski HDL-C također je poznati faktor rizika za CHD (Gordon, D.J., i sur.: ʺHigh-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Diseaseʺ, Circulation, (1989), 79:8-15).
Visoke razine LDL-kolesterola i triglicerida pozitivno koreliraju, dok visoke razine HDL-kolesterola negativno koreliraju s rizikom za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Stoga, dislipidemija nije jedinstveni profil rizika za razvoj CHD, već se može sastojati od jednog ili više lipidnih poremećaja.
Među mnogim faktorima koji kontroliraju plazmatske razine ovih sastojaka ovisnih o bolesti, aktivnost transportnog proteina za kolesterolske estere (CETP) utječe na sva tri. Uloga je tog plazmatskog glikoproteina od 70.000 daltona koji je nađen u brojnim životinjskim vrstama, uključujući ljude, da prenosi kolesteril estere i trigliceride između lipoproteinskih čestica, uključujući lipoproteine visoke gustoće (HDL), lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL), te hilomikrone. Konačni rezultat aktivnosti CETP-a je sniženje HDL kolesterola i povišenje LDL kolesterola. Smatra se da je ovaj učinak na lipoproteinski sastav proaterogen, napose kod osoba čiji lipidni profil predstavlja povišeni rizik za CHD.
Ne postoji u potpunosti zadovoljavajuća terapija za povišenje HDL-a. Niacin može značajno povisiti HDL, ali ima ozbiljne probleme vezano uz podnošljivost koji smanjuju njegovu prihvatljivost. Fibrati i inhibitori HMG CoA reduktaze samo umjereno povisuju HDL-C (~10-12%). Kao rezultat, postoji značajna neostvarena potreba u medicini za dobro podnošljivim sredstvom koje može značajno povisiti plazmatske razine HDL-a, time izazivajući obrat ili usporavanje napredovanja ateroskleroze.
Visoke razine kolesterola u krvi, te lipida u krvi su stanja uključena u početak ateroskleroze. Dobro je poznato da su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza) učinkoviti u snižavanju razine plazmatskog kolesterola u krvi, posebno kolesterola iz lipoproteina niske gustoće (LDL-C), kod ljudi (Brown i Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, br. 9, 515-517). Sada je utvrđeno da snižavanje razine LDL-C osigurava zaštitu od koronarne srčane bolesti (pogledati, na primjer, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; te Shepherd, J. i sur., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).
Angina pektoris je snažna grčevita bol u prsima, koja se često širi iz područja iznad srca prema lijevom ramenu, te niz lijevu ruku. Često je angina pektoris posljedica ishemije srca, te je obično uzrokovana koronarnom bolešću.
Trenutno liječenje simptomatske angine pektoris varira značajno od zemlje do zemlje. U Sjedinjenim Državama, bolesnici koji imaju simptomatsku, stabilnu anginu pektoris često se liječe kirurškim zahvatima ili pomoću PTCA. Bolesnici koji se podvrgavaju PTCA ili drugim kirurškim zahvatima osmišljenim za liječenje angine pektoris često doživljavaju komplikacije poput restenoze. Ta restenoza se može ispoljiti bilo kao kratkotrajni proliferativni odgovor na traumu izazvanu angioplastikom, ili kao dugotrajni napredak procesa ateroskleroze i u transplantiranim žilama, i u angioplastikom uvedenim segmentima.
Simptomatsko tretiranje angine pektoris obuhvaća uporabu brojnih lijekova, često u kombinaciji dva ili više sljedećih razreda: beta blokatora, nitrata i blokatora kalcijevih kanala. Većina, ako ne i svi bolesnici također trebaju terapiju sa sredstvom za sniženje lipida. Nacionalni program za obučavanje o kolesterolu (NCEP) prepoznaje bolesnike s postojećom bolešću koronarnih arterija kao poseban razred koji zahtjeva agresivno tretiranje povišenog LDL-C.
Bit izuma
Ovaj izum je usmjeren prema farmaceutskom pripravku koji sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži:
a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline;
b. atorvastatin ili odgovarajući ciklizirani laktonski oblik atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivat atorvastatina ili cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; te
c. farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.
Kako su ovdje primjenjeni, derivati (hidroksi metaboliti) cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina ili atorvastatina (oblik otvorenog lanca) opisani kao 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi imaju Formulu I, odnosno Formulu IA, dolje,
[image]
i
[image]
pri čemu je R1 hidroksi.
Preferira se da pripravak sadrži atorvastatin, a posebno se preferira da pripravak sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.
Ovaj je izum također usmjeren prema postupku za liječenje sisavaca (na primjer, ljudi, bilo muškaraca ili žena) kojima je potreban terapijski tretman, a koji se sastoji od davanja navedenom sisavcu terapijski učinkovite količine:
(a) prvog spoja, pri čemu je navedeni prvi spoj etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline; te
(b) drugog spoja, pri čemu je navedeni drugi spoj atorvastatin ili ciklizirani laktonski oblik atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivat navedenih spojeva, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol;
pri čemu se navedeni prvi spoj i navedeni drugi spoj svaki prema izboru i neovisno daju zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, prijenosnikom ili diluensom.
Preferira se da pripravak sadrži atorvastatin, a posebno se preferira da pripravak sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.
Preferira se da se prvi spoj i drugi spoj primjenjuju istovremeno.
Preferira se da se prvi spoj i drugi spoj primjenjuju jedan za drugim, bilo kojim redom.
Preferira se da terapijski tretman obuhvaća protuaterosklerotični tretman.
Preferira se da terapijski tretman obuhvaća usporavanje i/ili zaustavljanje napredovanja aterosklerotskih naslaga.
Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u koronarnim arterijama.
Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u karotidnim arterijama.
Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u perifernom arterijskom sustavu.
Preferira se da tretman ateroskleroze izazove povlačenje aterosklerotskih naslaga.
Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u koronarnim arterijama.
Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u karotidnim arterijama.
Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u perifernom arterijskom sustavu.
Preferira se da terapijski tretman obuhvaća tretman za podizanje HDL-a, te protuhiperlipidemijski tretman (uključujući sniženje LDL-a).
Preferira se da terapijski tretman obuhvaća tretman protiv angine.
Preferira se da terapijski tretman obuhvaća kontrolu rizika za razvoj srčane bolesti.
Ovaj je izum također usmjeren prema kitu za postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, a koji sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži:
a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u prvom jediničnom doznom obliku;
b. atorvastatin ili ciklizirani laktonski oblik atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivat navedenih spojeva, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u drugom jediničnom doznom obliku; te
c. spremnike koji sadrže navedene prve i druge dozne oblike.
Preferira se da pripravak sadrži atorvastatin, a posebno se preferira da pripravak sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.
Ovaj je izum također posebice usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak sprječavanje i/ili liječenje ateroskleroze.
Ovaj je izum još više posebice usmjeren prema kitu, gdje tretman ateroskleroze usporava napredovanje aterosklerotskih naslaga.
Ovaj je izum nadalje usmjeren prema kitu, gdje se napredovanje aterosklerotskih naslaga usporava u koronarnim arterijama.
Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se napredovanje aterosklerotskih naslaga usporava u karotidnim arterijama.
Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se napredovanje aterosklerotskih naslaga usporava u perifernom arterijskom sustavu.
Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje tretman ateroskleroze izaziva povlačenje aterosklerotskih naslaga.
Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se povlačenje aterosklerotskih naslaga zbiva u koronarnim arterijama.
Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se povlačenje aterosklerotskih naslaga zbiva u karotidnim arterijama.
Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se povlačenje aterosklerotskih naslaga zbiva u perifernom arterijskom sustavu.
Ovaj je izum još napose usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak liječenje niskih razina HDL-a i hiperlipidemije.
Ovaj je izum još napose usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak sprječavanje i/ili liječenje angine pektoris.
Ovaj je izum također posebno usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak kontrola rizika za razvoj srčane bolesti.
Ovaj je izum također usmjeren prema uporabi prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom radi postizanja terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu atorvastatina ili cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivata navedenih spojeva ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens, a navedeni se prvi farmaceutski pripravak sastoji od etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa.
Ovaj je izum također usmjeren prema uporabi prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom radi postizanja terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa, a navedeni prvi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu atorvastatina ili cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivata navedenih spojeva ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.
U dva gornja farmaceutska pripravka sljedeće izvedbe se preferiraju.
Preferira se da je terapijski učinak sprječavanje i/ili liječenje ateroskleroze.
Preferira se da terapijski učinak bude učinak na sniženje LDL-C, te na povišenje HDL-C kod sisavaca koji pate od hiperlipidemije i niskih razina HDL-a.
Preferira se da terapijski učinak bude sprječavanje pojave angine kod visoko rizičnih sisavaca.
Preferira se da terapijski učinak bude kontrola rizika za razvoj srčane bolesti kod sisavaca kod kojih postoji rizik da pretrpe štetni srčani događaj.
Preferira se da pripravak sadrži atorvastatin, a posebno se preferira da pripravak sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.
Preferira se da se protuaterosklerotični učinak ispoljava usporavanjem napredovanja aterosklerotskih naslaga.
Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u koronarnim arterijama.
Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u karotidnim arterijama.
Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u perifernom arterijskom sustavu.
Preferira se da se protuaterosklerotični učinak ispoljava povlačenjem aterosklerotskih naslaga.
Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u koronarnim arterijama.
Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u karotidnim arterijama.
Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u perifernom arterijskom sustavu.
Izraz ʺfarmaceutski prihvatljiva solʺ odnosi se na netoksične anionske soli koje sadrže anione poput (ali bez ograničenja) klorida, bromida, jodida, sulfata, bisulfata, fosfata, acetata, maleata, fumarata, oksalata, laktata, tartarata, citrata, glukonata, metansulfonata i 4-toluen-sulfonata. Izraz se također odnosi na netoksične kationske soli poput (ali bez ograničenja) natrijevih, kalijevih, kalcijevih, magnezijevih, amonijevih ili protoniranog benzatina (N,N'-dibenziletilendiamin), kolina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glukamin), benetamina (N-benzilfenetilamin), piperazina ili trometamina (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol).
Kada je ovdje primjenjen, izraz ʺrizik za razvoj srčane bolestiʺ predstavlja vjerojatnost da će osoba pretrpjeti u budućnosti štetni srčani događaj poput, na primjer, infarkta miokarda, zastoja u radu srca, zatajenja srca ili srčane ishemije. Rizik za razvoj srčane bolesti se izračunava pomoću Framingham jednadžbe rizika. Izraz ʺkontrola rizika za razvoj srčane bolestiʺ podrazumijeva da je rizik od budućeg štetnog srčanog događaja značajno smanjen.
Kako su ovdje primjenjeni, izrazi ʺreakcijsko inertno otapaloʺ i ʺinertno otapaloʺ odnose se na otapalo ili smjesu otapala koja ne stupaju u interakcije s početnim materijalima, reagensima, intermedijerima ili produktima na način koji štetno utječe na iskorištenje željenog produkta.
Kemičar uobičajenih vještina će uvidjeti da će izvjesni spojevi ovoga izuma sadržavati jedan ili više atoma koji mogu imati posebnu stereokemijsku ili geometrijsku konfiguraciju, dajući stereoizomere i konfiguracijske izomere. Svi takvi izomeri i njihove smjese obuhvaćeni su ovim izumom. Također su obuhvaćeni hidrati i solvati spojeva ovoga izuma.
U ovdje primjenjenom obliku, namjera pojma sisavci je da se odnosi na sve sisavce koji sadrže CETP u svojoj plazmi, na primjer, zečeve i primate poput majmuna i ljudi (na primjer, muških ili ženskih). Izvjesni drugi sisavci, na primjer, psi, mačke, goveda, koze, ovce i konji ne sadrže CETP u svojoj plazmi, te tako nisu ovdje uključeni.
Pojmovi ʺliječenjeʺ, ʺtretiranjeʺ ili ʺtretmanʺ kako su ovdje primjenjeni obuhvaćaju preventivni (na primjer profilaktički) i palijativni tretman.
Pod ʺfarmaceutski prihvatljiviʺ podrazumijeva se da prijenosnik, nosač, diluens, ekscipijens, i/ili sol moraju biti suglasni s drugim sastojcima pripravka, te ne smiju biti škodljivi za primaoca.
Iscrpan opis izuma
Etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline otkriven je u prijavi PCT/IB99/01532 koja je objavljena kao WO 00/17164 30. ožujka 2000. godine, te se može lako pripraviti kao što je tamo opisano (pogledati Primjere 7 (racemat) i Primjer 120). Postupci za pripravu ovoga spoja (i njegovih polimorfnih oblika) također su otkriveni u uobičajeno dodijeljenim U.S. privremenim prijavama serijskih brojeva 60/168,051 i 60/168,051, te odavde nadalje.
Primjer 1
Etilni ester cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline:
Otopina etilnog estera cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (2,0 g, 3,7 mmol) i piridina (0,58 g, 7,4 mmol) u 100 mL diklorometana ohladi se u kupelji leda i vode uz polagano dodavanje metilnog kloroformijata (0,87 g, 9,2 mmol). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska se smjesa ispere dva puta s 2N otopinom klorovodične kiseline, isuši uz magnezijev sulfat, profiltrira i ukoncentrira uz podtlak, radi dobivanja sirovog produkta, koji se pročišćava pomoću kromatografije na silikagelu uz uporabu 5-10% etilnog acetata/heksana kao eluensa kako bi nastalo 1,8 g produkta iz naslova. MS m/z 601 (M+ + 1); 1H NMR (sjedinjena smjesa strukturnih oblika, CDCl3) δ 0,6-0,8 (bm, 3H), 1,2-1,3 (bm, 3H), 1,3-1,5 (bm, 2H), 1,6-1,75 (bm, 1H), 2,1-2,3 (bm, 1H), 3,7-3,9 (bs, 3H), 4,0-4,4 (bm, 4H), 5,0-5,6 (bm, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4-7,6 (bm, 2H), 7,6-7,8 (bm, 3H).
Etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline pripravlja se u optički obogaćenom obliku razdvajanjem odgovarajućeg racemata, ili intermedijera u njegovoj sintezi, pomoću standardnih postupaka.
Primjer 2
(1-Benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin
Tikvica od dvije litre, sa četiri grla, napuni se u atmosferi dušika s benzotriazolom (36,96 g, 310 mmol, 1,0 ekv.) i suhim toluenom (400 mL). Otopina 4-(trifluorometil)anilina sobne temperature (39,1 mL, 310 mmol, 1,0 ekv.) i 50 mL toluena dodaje se tijekom jedne minute. Otopina propionaldehida sobne temperature (24,6 mL, 341 mmol, 1,1 ekv.) i 50 mL toluena zatim se dodaje tijekom 20 minuta. Tijekom ovog dodavanja razvija se egzotermna reakcija s porastom temperature od 23°C do 30°C. Nakon miješanja 24 sata, dodaje se n-heptan (500 mL), te se gusta smjesa miješa jedan dodatni sat. Suspenzija se profiltrira, krutine se isperu s n-heptanom (1×100 mL, zatim 1×200 mL), te isuše. (1-Benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometilfenil)-amin se izolira u obliku sjajnih bijelih iglica (81,3 g, 82%). Nakon 24 h, izolira se druga hrpa iz filtrata (8,7 g, 9%). tt 130-132°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,25 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,99 (m, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8.5 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 149,32, 146,19, 131,46, 127,73, 126,8, 125,33 (q, J=270 Hz), 124,44, 119,88, 118,27 (q, J=31,7 Hz), 112,91, 111,56, 71,03, 28,08, 10,29; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 149,32, 146,19, 131,46, 125,33, 118,27; CH ugljici δ 127,73, 126,8, 124,44, 119,88, 112,91, 111,56, 71,03; CH2 ugljik δ 28,08; CH3 ugljik δ 10,29; IR (pomaci) 3292 (s), 3038 (m), 2975 (m), 1621 (s), 1331 (s), 1320 (s), 1114 (vs); Anal. izrač. za C16H15N4F3: C, 59,99; H, 4,72; N, 17,49. Nađeno (prva hrpa): C, 60,16; H, 4,74; N, 17,86. Nađeno (druga hrpa): C, 59,97; H, 4,66; N, 17,63.
Primjer 3
Benzilni ester cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbamatne kiseline
Tikvica od jedne litre, sa četiri grla napuni se u atmosferi dušika s benzilnim esterom N-vinilkarbamatne kiseline (27,66 g, 156 mmol, 1,0 ekv.) i suhim toluenom (500 mL). Dodaju se (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin (50,0 g, 156 mmol, 1,0 ekv.) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (297 mg, 1,56 mmol, 0,01 ekv.), te se smjesa zagrijava do 70°C. Nakon 2 h, smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, te prebaci u lijevak za razdvajanje. Dodaje se etilni acetat (500 mL). Smjesa se ispere s 1×200 mL 1N NaOH, 1×200 mL H2O, 1×200 mL slane vode, te isuši (MgSO4). Smjesa se profiltrira, a krutine isperu s 1×50 mL etilnog acetata. Filtrat se ukoncentrira do otprilike 250 mL. Dodaje se 500 mL toluena, te se smjesa ukoncentrira do otprilike 500 mL. Dodaje se 500 mL n-heptana, gusta smjesa se miješa 1 h, profiltrira kroz Buchnerov lijevak, te isuši. Benzilni ester cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbamatne kiseline se izolira kao bijeli prašak (45,04 g, 76%): tt 155-157°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,5 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,07 (d, 1H, J=12,5 Hz), 5,15 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J=1,9, 8,5 Hz), 7,4 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J=9,1 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 157,03, 149,02, 137,79, 128,82, 128,23, 128,03, 125,9 (q, J=270 Hz), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 (q, J=31,7 Hz), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02, 28,68, 9,93; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2; CH ugljici δ 128,82, 128,23, 128,03, 125,06, 123,50, 113,33, 52,09, 47,83; CH2 ugljici δ 65,85, 34,02, 28,68; CH3 ugljik δ 9,93; IR (pomaci) 3430 (m), 3303 (s), 2951 (m), 1686 (vs), 1542 (vs), 1088 (vs); MS (APCI+) m/z (rel. jakost) 379 (M+H+, 53), 228 (100); Anal. izrač. za C20H21N2O2F3: C, 63,48; H, 5,59; N, 7,40; Nađeno: C, 63,69; H, 6,06, N, 7,36.
Primjer 4
Etilni ester cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Tikvica od tri litre, sa četiri grla napuni se u atmosferi dušika s benzilnim esterom cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbamatne kiseline (96,0 g, 254 mmol, 1,0 ekv.), suhim diklorometanom (720 mL), te suhim piridinom (103 mL, 1,27 mol, 5,0 ekv.). Otopina etilnog kloroformijata (121 mL, 1,27 mol, 5,0 ekv.), u suhom klorometanu (240 mL), dodaje se polagano tijekom 4 h. Dodavanje je egzotermno, te zahtjeva povratno hladilo. Kada se dovrši dodavanje kloroformijata, reakcijska se smjesa ohladi u ledenoj kupelji, te se doda 1350 mL 1N NaOH. Smjesa se miješa 15 min, a zatim prenese u lijevak za razdvajanje. Slojevi se razdvoje, te se vodeni ekstrahira s 1×1 L diklorometana. Spojeni slojevi diklorometana se isperu s 1×1350 mL 1N HCI, 1×1 L zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×1 L slane vode, te isuše (Na2SO4). Smjesa se profiltrira, a filtrat ukoncentrira do narančastog ulja. Dodaje se 570 mL apsolutnog etanola, te se otopina ukoncentrira. Krutine se otope u 1370 mL apsolutnog etanola. 570 mL H2O dodaje se kap po kap tijekom 45 min. Nastala gusta smjesa se miješa 18 h i profiltrira. Krutine se isperu s hladnim 7:3 apsolutnim etanolom/vodom (1x250 mL, zatim 1x100 mL), te isuše (vak. pećnica, 45°C) radi dobivanja etilnog estera cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijele, kristalne krutine (94,54 g, 83%): tt 92-96°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,84 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,4 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,01 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,18 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 128,61, 128,33, 128,22, 126,32 (q, J=31,7 Hz), 126,18, 124,22, 124,19, 124,12 (q, J=273 Hz), 120,74, 120,70, 67,22, 62,24, 53,47, 46,79, 37,75, 28,25, 14,38, 9,78; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 126,32, 124,12; CH ugljici δ 128,61, 128,33, 128,22, 126,18, 124,22, 124,19, 120,74, 120,70, 53,47, 46,79; CH2 ugljici δ 67,22, 62,24, 37,75, 28,25; CH3 ugljici δ 14,38, 9,78; IR (pomaci) 3304 (s), 3067 (m), 3033 (m), 2982 (m), 2932 (m), 1723 (s), 1693 (s), 1545 (s); MS (APCI+) m/z (rel. jakost) 451 (M+H+, 2), 300 (100); Anal. izrač. za C23H25N2O4F3: C, 61,33; H, 5,60; N, 6,22. Nađeno: C, 61,07; H, 5,69; N, 6,22.
Primjer 5
Etilni ester cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Tikvica od jedne litre, sa četiri grla napuni se u atmosferi dušika s etilnim esterom cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (40,1 g, 89 mmol, 1,0 ekv.), metanolom (400 mL), te amonijevim formijatom (14,0 g, 223 mmol, 2,5 ekv.). Dodaje se 10% Pd/C, 50% ovlažen vodom (4,0 g), te se gusta smjesa zagrijava do 40°C tijekom 1 h. Nakon 1,5 h, smjesa se ohladi do sobne temperature, te profiltrira kroz Celite®. Talog se ispere s 2×100 mL metanola. Filtrat se ukoncentrira do otprilike 75 mL, prenese u lijevak za razdvajanje, te razrijedi s 400 mL etilnog acetata. Smjesa se ispere s 1×125 mL zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×100 mL slane vode, te isuši (Na2SO4). Smjesa se profiltrira, te se filtrat ukoncentrira do bistrog ulja. Ulje se kristalizira iz 100 mL n-heptana radi dobivanja etilnog estera cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijele kristalne krutine (26,05 g, 93%): tt 61,5-63,5°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,24 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 1,51 (br s, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3 (q, J=32 Hz), 125,7, 124,3 (q, J=271 Hz), 123,5, 119,8, 61,96, 54,16, 46,91, 41,50, 28,85, 14,38, 9,60; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3, 124,3; CH ugljici δ 125,7, 123,5, 119,8, 54,16, 46,91; CH2 ugljici δ 61,96, 41,50, 28,85; CH3 ugljici δ 14,38, 9,60; IR (pomaci) 3350 (s), 3293 (m), 2972 (s), 1697 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); Anal. izrač. za C15H19N2O2F3: C, 56,96; H, 6,06; N, 8,86. Nađeno: C, 56,86; H, 6,28; N, 8,82.
Primjer 6
Hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratna sol etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Tikvica od jedne litre napuni se u atmosferi dušika s etilnim esterom cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (24,0 g, 75,9 mmol, 1,0 ekv.) i (-) dibenzoil-1-tartarnom kiselinom (bezvodnom) (27,19 g, 75,9 mmol, 1,0 ekv.). Dodaje se 300 mL otprilike 97% etanola (pripravljenog dodatkom 10,5 mL H2O u 500 mL apsolutnog etanola, miješanjem, te odmjeravanjem 300 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 h, te se profiltrira. Krutine se isperu s 1×48 mL otprilike 97% etanola, te isuše radi dobivanja hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratne soli etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijele kristalne krutine (14,77 g, 39%): tt 189,5-191,5°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,62 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,3 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 5,63 (s, 1H, metinski proton u DBTA), 7,47 (m, 2H, DBTA aromatski vodici), 7,6 (m, 3H, DBTA aromatski vodici), 7,68 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,2 (br s, NH3+, nije se uklopilo); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 133,51, 130,74, 129,69, 128,98, 126,74, 124,82 (q, J=31,7 Hz), 124,69 (q, J=271 Hz), 124,50, 120,90, 74,49, 62,14, 53,51, 45,94, 38,81, 28,23, 14,63, 9,58; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 130,74, 124,82, 124,69; CH ugljici δ 133,51, 129,69, 128,98, 126,74, 124,50, 120,90, 74,49, 53,51, 45,94; CH2 ugljici δ 62,14, 38,81, 28,23; CH3 ugljici δ 14,63, 9,58; IR (pomaci) 3278 (m), 2400-3100 (široki), 1703 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); Anal. izrač. za C15H19N2O2F3.C9H7O4: C, 58,18; H, 5,29; N, 5,65. Nađeno: C, 57,99; H, 5,15; N, 5,64; Kiralna HPLC: mobilna faza 950:50:2 n-heksan:2-propanol:HOAc, brzina protoka 1,50 mL/min, temperatura kolone 40°C, chiralpakTM AD 4,6x250 mm, koncentracija uzorka otprilike 0,5 mg/mL u otprilike 1:1 n-heksanu:2-propanolu. Izvorni racemat pokazuje vremena zadržavanja od 7,5 min i 10,0 min. Hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratna sol etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline: 10,0 min, 88,9%, 7,5 min <<1%, 2,0 min (fronta otapala) 11,1%; [α]D = -153 (c=1,07, CH3OH).
Primjer 7
Tosilatna sol etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratna sol etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (13,0 g, 26,2 mmol, 1,0 ekv.) suspendira se u 1,2-dikloroetanu (260 mL) u lijevku za razdvajanje od 500 mL. Smjesa se ispere s 1×65 mL 1N NaOH, 1×65 mL slane vode, te isuši (MgSO4). Smjesa se profiltrira, ukoncentrira do otprilike 80 mL, te prenese u tikvicu od 250 mL, s tri grla. Dodaje se 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehid (4,53 mL, 27,5 mmol, 1,05 ekv.), te se smjesa miješa 1 h na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Natrijev triacetoksiborohidrid (11,1 g, 52,4 mmol, 2,0 ekv.) dodaje se odjednom, te se bijela gusta smjesa miješa 18 h. Dodaje se 50 mL 1,2-dikloroetana i 50 mL 2N NaOH, te se vodeni sloj ekstrahira s 2×50 mL 1,2-dikloroetana. Spojeni organski ekstrakti se isperu s 1×31 mL 1N HCl, 1×50 mL zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×50 mL slane vode, te se isuše (Na2SO4). Smjesa se profiltrira, te ukoncentrira do bistrog ulja. Ulje se otopi u metanolu (71 mL). Dodaje se monohidrat p-toluensulfonske kiseline (5,23 g, 27,5 mmol, 1,05 ekv.). Nakon 5 min, dodaje se 284 mL izopropilnog etera. Otopina se ukoncentrira do otprilike 35 mL, prenese u tikvicu od 500 mL s tri grla (meh. mješač), te se razrijedi s 284 mL izopropilnog etera. Za 10 minuta se stvori gusta bijela smjesa. Nakon miješanja 3 h, gusta smjesa se profiltrira, a talog se ispere s 2×70 mL izopropilnog etera. Nakon sušenja, izolira se tosilatna sol etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijelog praška (16,18 g, sveukupno 86%): tt 191-192°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,5 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,42 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,58 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 132,51, 131,62, 130,79 (q, J=33,2 Hz), 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 124,99 (q, J=31,7 Hz), 124,59 (q, J=271 Hz), 123,69 (q, J=273 Hz), 123,44, 120,33, 62,32, 53,99, 53,79, 47,98, 33,30, 28,61, 21,13, 14,63, 9,58; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 130,79, 124,99, 124,59, 123,69; CH ugljici δ 132,51, 131,62, 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 123,44, 120,33, 53,99, 53,79; CH2 ugljici δ 62,32, 47,98, 33,30, 28,61; CH3 ugljici δ 21,13, 14,63, 9,58; IR (pomaci) 2300-3100 (široki), 2974 (m), 2731 (m), 2620 (m), 2455 (m), 1714 (s), 1621 (m), 1283 (vs), 1169 (vs), 1126 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 584 (M+H+CH3CN+, 100), 543 (M+H+, 80); Anal. izrač. za C24H23N2O2F9.C7H8O3S: C, 52,11; H, 4,37; N, 3,92. Nađeno: C, 52,15; H, 4,22; N, 3,69; [α]D = -77,9 (c = 1,05, CH3OH).
Primjer 8
Monoetanolat etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Na2CO3 (s) (6,75 g, 63,7 mmol, 3,5 ekv.) dodaje se u otopinu sobne temperature tosilatne soli etilnog estera (-)-(2R,4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (13,0 g, 18,2 mmol, 1,0 ekv.) u suhom THF-u (130 mL). Metilni kloroformijat (3,51 mL, 45,5 mmol, 2,5 ekv.) se dodaje čisti, kap po kap tijekom 2 min. Nakon 24 h, smjesa se ukoncentrira do 65 mL, razrijedi s 260 mL etilnog acetata, te se prenese u lijevak za razdvajanje. Smjesa se ispere s 1×90 mL 1N HCl (razvijanje CO2), 1×90 mL zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×90 mL slane vode, te se isuši (MgSO4). Filtriranjem i ukoncentriravanjem filtrata nastaje bistro ulje, koje se odvoji zajedno s 3×33 mL 2B etanola. Ulje se otopi u 33 mL 2B etanola, te nasadi s nekoliko miligrama monoetanolata etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline. Nakon miješanja 18 h na sobnoj temperaturi, gusta se smjesa profiltrira i isuši kako bi nastao monoetanolat etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijelog kristalnog praška (8,66 g, 74%): tt 54-58°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 55°C) δ 0,73 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,20 (t, EtOH), 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 2,25 (br s, 1H), 3,67 (q, EtOH), 3,79 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 5,2 (br s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,78 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14 (q, J=33 Hz), 126,94, 124,49, 123,96 (q, J=273 Hz), 123,13 (q, J=273 Hz), 121,31, 119,17, 62,29, 58,28, 54,42, 53,71, 53,08, 46,67, 37,01, 29,02, 18,29, 14,32, 9,22, (bilješka: čini se da je četvrti kvartet prekriven s pikom δ 126,94, uz J otprilike 32 Hz); DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14, 123,96, 123,13; CH ugljici δ 126,94, 124,49, 121,31, 119,17, 54,42, 53,08; CH2 ugljici δ 62,29, 58,28, 46,67, 37,01, 29,02; CH3 ugljici δ 53,71, 18,29, 14,32, 9,22; IR (pomaci) 3489 (s), 2974 (s), 2884 (m), 1701 (vs), 1280 (vs), 1131 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 601 (M+H+, 100); Anal. izrač. za C26H25N2O4F9.C2H6O: C, 52,01; H, 4,83; N, 4,33. Nađeno: C, 51,84; H, 4,54; N, 4,33; kiralna HPLC: mobilna faza 950:50:2 n-heksan:2-propanol:HOAc, brzina protoka 1,0 mL/min, 254 nm, chiralpak AD 4,6×250 mm, temperatura kolone 40°C, koncentracija uzorka otprilike 0,5 mg/mL u 90:10 n-heksanu:2-propanolu, vremena zadržavanja izvornog racemata 3,6 i 4,6 min. Monoetanolat etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline pokazuje 4,6 min, 99,1%, te 3,6 min, nije zabilježeno; [α]D = -93,3 (c = 1,08, CH3OH).
Primjer 9
Bezvodni etilni ester (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4
-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Količina od 2,6 g etilnog estera 4(S)-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2(R)-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (smjesa pretežno amorfnog materijala s tragovima etanolatnog kristalnog oblika; spoj iz naslova se također pripravlja analognim načinom počevši od čistog amorfnog ili čistog etanolatnog materijala) dodaje se u 13 mililitara heksana, te se zagrijava kako bi se dobila otopina pri oko 60°C. Izvor topline se uklanja, a reakcijska smjesa ostavlja da se ohladi do temperature okoliša tijekom razdoblja od jednog sata. Reakcijska smjesa se nasadi s bezvodnim etilnim esterom (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te se granulira osamnaest sati uz okolišne uvjete. Druga je mogućnost da se bezvodni kristali priprave iz heksana bez nasađivanja. Produkt se prikupi filtriranjem i sušenjem na zraku. Struktura izoliranog produkta utvrđena pomoću X-zraka odgovara izračunatoj strukturi praška.
Gustoća: 1,406
Kristalni sustav: Trigonalni
Mikroskopija: Dobro oblikovani štapići i jednoliki kristali (slomljeni štapići) koji pokazuju visoku dvostruku refrakciju kada se gledaju preko C osi. Budući da pripadaju trigonalnom kristalnom sustavu, kristali ne pokazuju dvostruku refrakciju kada se gledaju niz C os. Kristali pokazuju ravninu cijepanja okomito na os C.
Mikroskopija topljenja: U ulju Tipa A--------otapanje na 50°C.
Suho-------------------potpuno taljenje na 86°C.
NMR: Nema tragova etanolata
Stupanj kristaliničnosti: Visoko kristalinično
Higroskopnost: Nije higroskopno uz 100% relativnu vlažnost tijekom 48 sati.
Izgled: bijeli prašak koji slobodno leti.
Primjer 10
Monoetanolat, etilni ester (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
4,0 grama etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline otopi se u 3,5 ml etanola, te se stavlja u ultrazvučnu kupelj dvije minute kako bi se dovršilo otapanje. Nastaje bijela krutina kojoj se dodaje 10 ml etanola, te se miješa na temperaturi okoliša preko noći. Bijeli se prašak profiltrira, te prikupi na 0,22 μm LS filter papiru, nakon čega slijedi ispiranje s oko 15 ml etanola. Struktura izoliranog produkta utvrđena pomoću X-zraka odgovara izračunatoj strukturi praška.
Gustoća: 1,402
Kristalni sustav: ortorombski
Mikroskopija: kristalne iglice s umjerenom dvostrukom refrakcijom.
Mikroskopija topljenja: U ulju Tipa A -----taljenje i otapanje na 43°C uz gubitak vode
Suho----------------potpuno taljenje na 43°C
NMR: pokazuje etanol solvatizacije
Stupanj kristaliničnosti: Visoko kristalinično
Higroskopnost: Nije higroskopno.
Izgled: bijeli prašak koji slobodno leti.
Primjer 11
Bezvodni etilni ester (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline
Sirova otopina otprilike 42 g etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u 500 ml etilnog acetata (dobivenog putem procesa opisanog u Primjeru 8) ukoncentrira se uz podtlak do volumena od 100-135 ml. Preostali etilni acetat se istisne pomoću 3×220 ml 2B EtOH do konačnog volumena od 100-135 ml. Ova se otopina nasadi s kristalima bezvodnog etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline. Nakon miješanja 18 sati na sobnoj temperaturi, gusta se smjesa profiltrira, te isuši uz podtlak kako bi nastao 19,81 g bezvodnog etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline. Ponašanje vezano uz točku taljenja isto je kao kod materijala koji se pripravlja putem Primjera 9, što potvrđuje bezvodnu prirodu materijala.
Atorvastatin ili njegov ciklizirani laktonski oblik mogu se lako pripraviti kako je opisano u U.S. Patent-u br. 4,681,892, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem. Hemikalcijeva sol atorvastatina, koja se trenutno prodaje kao Lipitor®, može se lako pripraviti kako je opisano u U.S. Patent-u br. 5,273,995, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem.
Hidroksilirani derivati (metaboliti) atorvastatina (ili njegovog cikliziranog laktonskog oblika ili farmaceutski prihvatljive soli) mogu se pripraviti kako je opisano u U.S. pat. br. 5,385,929. Ovdje su sadržani i orto, meta i para hidroksi derivati:
(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(2-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.
(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(3-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid; te
(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(4-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.
Izraz ʺfarmaceutski prihvatljive soliʺ obuhvaća i farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline, kao i farmaceutski prihvatljive kationske soli. Namjera je da izraz ʺfarmaceutski prihvatljive kationske soliʺ definira, ali bez ograničenja, takve soli kao što su soli alkalijskih metala, (na primjer, natrija i kalija), soli zemno alkalijskih metala (na primjer, kalcija i magnezija), aluminijeve soli, amonijeve soli, te soli s organskim aminima poput benzatina (N,N-dibenziletilendiamin), kolina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamin), benetamina (N-benzilfenetilamin), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol), te prokaina. Namjera je da izraz ʺfarmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodatkom kiselineʺ definira, ali bez ograničenja, takve soli poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, sulfatnih, hidrogen sulfatnih, fosfatnih, hidrogen fosfatnih, dihidrogenfosfatnih, acetatnih, sukcinatnih, citratnih, metansulfonatnih (mezilatnih) i p-toluensulfonatnih (tosilatnih) soli.
Druge farmaceutski prihvatljive kationske soli atorvastatina mogu se lako pripraviti reakcijom slobodnog kiselinskog oblika atorvastatina s odgovarajućom bazom, obično jednim ekvivalentom, u kootapalu. Tipične baze su natrijev hidroksid, natrijev metoksid, natrijev etoksid, natrijev hidrid, kalijev metoksid, magnezijev hidroksid, kalcijev hidroksid, benzatin, kolin, dietanolamin, piperazin i trometamin. Sol se izolira ukoncentriravanjem do suhoće ili dodavanjem ne-otapala. U mnogim slučajevima, soli se po mogućnosti pripravljaju miješanjem otopine kiseline s otopinom različite soli kationa (na primjer, natrijevim ili kalijevim etilheksanoatom, magnezijevim oleatom), te primjenom otapala (na primjer, etilnog acetata) iz čega se željena kationska sol istaloži. Soli se također mogu izolirati ukoncentriravanjem reakcijske otopine i/ili dodavanjem ne-otapala.
Soli atorvastatina nastale dodatkom kiseline mogu se lako pripraviti reakcijom slobodnog bazičnog oblika atorvastatina s odgovarajućom kiselinom. Kada je sol nastala iz monobazične kiseline (na primjer, hidroklorid, hidrobromid, p-toluensulfonat, acetat), hidrogenskog oblika dibazične kiseline (na primjer, hidrogen sulfat, sukcinat) ili dihidrogenskog oblika tribazične kiseline (na primjer, dihidrogen fosfat, citrat), primjenjuje se najmanje jedan molarni ekvivalent, a obično i molarni suvišak kiseline. Međutim, kada su željene soli takve kao sulfat, hemisukcinat, hidrogen fosfat ili fosfat, općenito se rabe odgovarajući i točni kemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza i kiselina se obično spajaju u kootapalu iz kojeg se taloži željena sol, ili se može na drugi način izolirati ukoncentriravanjem i/ili dodavanjem ne-otapala.
Osim toga, etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline može postojati kao monoetanolat i kao bezvodni oblik, kao što je opisano u privremenoj U.S. prijavi serijskog broja 60/167,967, te takvi oblici ulaze unutar opsega izuma.
Atorvastatin, ili ciklizirani laktonski oblik, orto, meta i para hidroksi derivati navedenih spojeva, te njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pojaviti kao hidrati ili solvati. Navedeni hidrati i solvati također ulaze u opseg izuma.
Sve farmaceutske kombinacije i postupci iz ovoga izuma prilagođeni su za terapijsku primjenu kao sredstva u liječenju ateroskleroze, angine pektoris, te stanja obilježenih prisustvom niskih razina HDL-a, kao i hiperlipidemije kod sisavaca, a napose ljudi. Nadalje, kako su te bolesti i stanja blisko povezani s razvojem srčane bolesti i štetnih srčanih stanja, ove kombinacije i postupci, vrijednošću svoga djelovanja kao sredstava za liječenje ateroskleroze, angine pektoris i hiperlipidemije, korisni su u kontroli rizika za razvoj srčane bolesti, kao i miješanih lipidnih poremećaja, poput onih koji se mogu vidjeti kod dijabetesa i drugih metaboličkih sindroma.
Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava u liječenju ateroskleroze kod sisavaca (na primjer, ljudi) dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u dolje opisanim uobičajenim testovima i kliničkom protokolu:
U sljedećim protokolima spominjanje CEPT inhibitora X odnosi se na etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline.
Protokol za aterosklerozu
Ovo je istraživanje očekivana nasumična procjena učinka kombinacije CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) na napredovanje/povlačenje aterosklerotske bolesti. Istraživanje se rabi kako bi pokazalo da je kombinacija CETP inihibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) učinkovita u usporavanju ili zaustavljanju napredovanja ili izazivanju povlačenja postojeće aterosklerotske bolesti, što dokazuju promjene u naslagama i/ili parametrima vezano uz lumen, pomoću raznih tehnika analize slike, koronarne angiografije ili karotidnog ultrazvuka, kod osoba sa ili bez potvrđene bolesti.
Ovo istraživanje je potvrđivanje aterosklerotske bolesti dokazima dobivenim analizom slike, a izvedeno je kao dvostruko-slijepi pokus najmanje oko 500 osoba, a po mogućnosti oko 780 do oko 1200 osoba. Posebno se preferira proučavati oko 1200 osoba u ovom istraživanju. Osobe se primaju u istraživanje kada zadovolje izvjesne ulazne kriterije koji su postavljeni dolje.
Ulazni kriteriji: Osobe prihvaćene za ulazak u ovaj pokus moraju zadovoljiti određene kriterije. Stoga osoba mora biti odrasla, bilo muškarac ili žena, u dobi od 18-80 godina, kod koje postoji klinički zahtjev za kardiovaskularnom analizom slike. Osobe moraju imati dokaz aterosklerotske bolesti za koju je prosuđeno da intervencija vjerojatno neće biti potrebna tijekom sljedeće 3 godine. Zahtjeva se da žile koje će biti podvrgnute analizi nisu dotada tretirane. Kako perkutana transluminalna srčana angioplastika (PTCA) interferira sa segmentima putem umetanja balon katetera, za analizu se zahtjevaju segmenti koji nisu PTCA. Također se zahtjeva da žile koje će se analizirati nisu pretrpjele trombotički događaj, poput infarkta miokarda (MI). Odatle dolazi zahtjev za žile koje nisu MI. Moguća područja za analizu uključuju: lijevi glavni, proksimalni, srednji i distalni lijevi anteriorni silazni, prvi i drugi dijagonalni ogranak, proksimalnu i distalnu lijevu kružnu arteriju, prvu ili najveću prostorno suženu marginalnu, proksimalnu, srednju i distalnu desnu koronarnu arteriju.
Općenito, uslijed brojnih bolesnika i fizičkih ograničenja svih objekata, istraživanje je provedeno na više mjesta. Prilikom ulaska u istraživanje, osobe se podvrgavaju kvantitativnoj analizi slike koronarne, kao i karotidne arterije i/ili perifernih žila, u određenim centrima za testiranje. Time se utvrđuje osnovna linija za svaku osobu. Kada su jednom primljeni u testiranje, osobe se nasumce podijele kako bi primili bilo CETP inhibitor X (10-100 mg) s kalcijevim atorvastatinom (10-80 mg) ili njegovim metabolitima (0,02 mg/kg – 200 mg/kg), svaki zasebno, i/ili nijedan. Sve doze postavljene u ovom protokolu su dnevne doze. Količina CETP inhibitora X ili atorvastatina (ili njegovih metabolita) može se mijenjati prema potrebi.
Osobe se prate tijekom razdoblja od jedne do tri godine, pri čemu se općenito preferiraju tri godine. Procjena analize slika žila koja ne zahtjeva invazivni postupak provodi se u pravilnim razmacima tijekom cijelog istraživanja.
Općenito su prikladni razmaci od šest mjeseci. Tipično je da se ova procjena provodi uporabom ultrazvuka B-moda i/ili slične opreme. Međutim, iskusni stručnjak može rabiti druge postupke za provođenje ove procjene. Invazivna analiza slika provodi se pri zaključenju razdoblja tretmana u trajanju jednu ili tri godine. Analizom slika pri određivanju osnovne linije, te nakon tretmana procjenjuje se pojava novih oštećenja ili napredovanja postojećih aterosklerotskih oštećenja.
Osnovna svrha ovog istraživanja je da pokaže da kombinacija CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje napredovanje aterosklerotskih oštećenja, kako je izmjereno kvantitativnom koronarnom angiografijom (QCA) ili CBCT-om, ili IVVS-om kod osoba s kliničkom koronarnom bolešću. Ti postupci mjere količinu ateroskleroze u žili.
Primarna završna točka istraživanja je promjena u aterosklerotskom opterećenju zahvaćene žile. Uzimajući QCA kao primjer, promjer segmenta arterije mjeri se na raznim dijelovima duž dužine tog segmenta. Tada se utvrđuje prosječni promjer tog segmenta. Nakon što se utvrdi prosječni promjer segmenta za mnoge segmente, prosjek svih prosjeka segmenata se utvrđuje kako bi se došlo do prosječnog srednjeg promjera segmenta. Srednji promjer segmenta osoba koje uzimaju atorvastatin (ili njegove metabolite) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i CETP inhibitor X opadat će polaganije, potpuno će se zaustaviti, ili će se javiti povećanje srednjeg promjera segmenta. Ti rezultati predstavljaju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze, odnosno povlačenje ateroskleroze.
Druga svrha ovog istraživanja je pokazati da kombinacija CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje brzinu napredovanja ateroskleroze u drugim arterijama. Na primjer, uzimajući karotidne arterije kao primjer, kao što je izmjereno pomoću nagiba maksimalnih mjerenja debljine intime-medije, pri čemu se uzima prosječna vrijednost 12 odvojenih zidnih segmenata (srednji maksimum) kao funkcija vremena, više nego što to postiže CETP inhibitor X ili atorvastatin (ili njegovi metaboliti) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, samostalno. Debljina intime-medije kod osoba koje uzimaju atorvastatin (ili njegove metabolite) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i CETP inhibitor X povećat će se polaganije, prestat će se povećavati, ili će se smanjiti. Ti rezultati predstavljaju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze, odnosno povlačenje ateroskleroze.
Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava u liječenju angine pektoris kod sisavaca (na primjer, ljudi) dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u dolje opisanim uobičajenim testovima i kliničkom protokolu:
Protokol za anginu
Ovo istraživanje je dvostruko slijepo, nasumično istraživanje usporednih skupina za pokazivanje učinkovitosti CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u kombinaciji za liječenje simptomatske angine.
Ulazni kriteriji: Osobe su muškarci ili žene između 18 i 80 godina starosti, koji u povijesti bolesti imaju tipične bolove u prsima povezane s jednim od sljedećih objektivnih dokaza srčane ishemije: (1) u stres testu, povišenje segmenta za otprilike jedan milimetar ili više na EKG-u; (2) pozitivan stres test na spravi za hodanje; (3) novi poremećaj u pomicanju stijenki na ultrazvuku; ili (4) koronarni angiogram sa značajnom dokazanom stenozom. Općenito se smatra značajnom stenoza od oko 30-50%.
Svaka se osoba procjenjuje tijekom oko deset do trideset-dva tjedna. Barem deset tjedana je općenito potrebno da se dovrši istraživanje. Dovoljno osoba je uključeno u ovo provjeravanje da se osigura da oko 200 do 800 osoba, a po mogućnosti oko 400 osoba bude procjenjeno za potpuno istraživanje. Provjerava se da li osobe zadovoljavaju ulazne kriterije, koji su dolje postavljeni, tijekom faze uhodavanja koja traje četiri tjedna. Kada su kriteriji koji se provjeravaju zadovoljeni, osobe se skinu s njihovih trenutnih lijekova protiv angine, te se stabiliziraju s nitratom dugog djelovanja poput, na primjer, nitroglicerina, izosorbid-5-mononitrata ili izosorbidnog dinitrata. Izraz ʺskinu seʺ, kada se rabi u vezi s ovom provjerom, predstavlja povlačenje trenutnih lijekova protiv angine, tako da se sav navedeni lijek pouzdano ukloni iz tijela osobe. Po mogućnosti se ostavlja razdoblje od osam tjedana i za razdoblje skidanja, kao i za uspostavljanje stabilnih doza navedenih nitrata kod osobe. Osobama koje imaju jedan ili dva napada angine tjedno dok se nalaze na stabilnim dozama nitrata s dugim djelovanjem općenito se dozvoljava preskakanje faze skidanja. Nakon što se osobe stabiliziraju na nitratima, osobe ulaze u fazu nasumičnog odabiranja, pod uvjetom da osobe i dalje imaju bilo jedan ili dva napada angine tjedno. U fazi nasumičnog odabiranja, osobe se nasumce dodjeljuju jednoj od četiri skupine istraživanja koje je dolje postavljeno. Nakon završetka faze skidanja, osobe koje zadovoljavaju ulazne kriterije podvrgavaju se ambulantno dvadeset četiri sata elektrokardiogramu (EKG) poput Holter praćenja, testiranju stresa pomoću vježbanja kao što je vježbanje na spravi za hodanje, te procjeni perfuzije miokarda pomoću PET skeniranja (fotonska emisijska tomografija) radi utvrđivanja osnovne linije za svaku osobu. Kada se izvodi testiranje stresa, tehničar može kontrolirati brzinu na spravi za hodanje, te nagib sprave za hodanje. Brzina na spravi za hodanje, te ugao nagiba općenito se povećavaju tijekom testa. Vremenski razmaci između svakog povećanja brzine i nagiba općenito se utvrđuju pomoću izmjenjenog Bruceovog protokola.
Nakon završetka istraživanja osnovnih linija, osobe se uključuju u jednu od sljedeće četiri skupine istraživanja: (1) placebo; (2) kalcij atorvastatin (oko 2,5 mg do oko 160 mg) ili njegovi metaboliti (0,02 mg/kg-200 mg/kg); (3) CETP inhibitor X (oko 10 mg do oko 120 mg); ili (4) kombinacija gornjih doza CETP inhibitora X i kalcij atorvastatina (ili njegovih metabolita) zajedno. Osobe se tada prate tijekom dva do dvadeset-četiri tjedna.
Nakon završetka razdoblja praćenja, osobe se podvrgavaju sljedećim istraživanjima: (1) ambulantni EKG tijekom dvadeset četiri sata, poput Holterovog praćenja; (2) testiranje stresa vježbanjem (na primjer, sprava za hodanje uz primjenu navedenog izmjenjenog Bruceovog protokola); te (3) procjena perfuzije miokarda pomoću PET skeniranja. Bolesnici vode dnevnik o bolnim ishemičkim događajima i potrošnji nitroglicerina. Općenito je poželjno postojanje točne bilješke o broju napada angine koje je bolesnik pretrpio tijekom trajanja testa. Kako bolesnik općenito uzima nitroglicerin za ublažavanje boli uslijed napada angine, broj koliko puta bolesnik primjeni nitroglicerin predstavlja prihvatljivo točnu bilješku o broju napada angine.
Kako bi dokazali učinkovitost kombinacije spojeva iz ovoga izuma, i utvrdili dozne količine kombinacije spojeva iz ovoga izuma, osoba koja provodi test procjenit će osobe koje rabe opisane testove. Uspješan tretman će doprinijeti manjem broju slučajeva ishemičkih događaja, što će se detektirati EKG-om, omogućiti osobi da duže vježba ili na razini većeg intenziteta na spravi za hodanje, ili da vježba bez boli na spravi za hodanje, ili će doprinijeti boljoj perfuziji ili manjem broju poremećaja u perfuziji na fotoemisijskoj tomografiji (PET).
Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava za liječenje lipidnih poremećaja kod sisavaca (na primjer, ljudi) koji pate od kombinacije niskog HDL-C i visokog LDL-C dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u uobičajenim testovima i kliničkom protokolu koji je dolje opisan:
Protokol za dislipidemiju
Ovo istraživanje je dvostruko slijepo, nasumično istraživanje usporednih skupina za pokazivanje učinkovitosti CETP inhibitora X i kalcij atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u kombinaciji za kontroliranje kako niskog HDL-C, tako i visokog LDL-C kod osoba koje imaju blage, umjerene ili teške razine tih lipidnih poremećaja.
Svaka se osoba procjenjuje tijekom 10 do 20 tjedana, a po mogućnosti tijekom 14 tjedana. Dovoljan broj osoba se uključuje u ovo provjeravanje kako bi se osiguralo da će oko 400 do 800 osoba biti procjenjeno za potpuno istraživanje.
Ulazni kriteriji: Osobe su muške i ženske odrasle osobe između 18 i 80 godina starosti, koje imaju i niski HDL-C i visoki LDL-C. Prisutnost tih poremećaja dokazuje se procjenom razine lipoproteina niske gustoće (LDL) kod osoba u odnosu na određene pozitivne faktore rizika, te procjenom njihovih razina HDL-C. Ako osoba nema koronarnu srčanu bolest (CHD), te ima manje od dva pozitivna faktora rizika, tada se smatra da osoba ima visoki LDL ako je LDL te osobe veći od ili jednak 190 mg/dl. Ako osoba nema CHD, a ima dva ili više pozitivnih faktora rizika, tada se smatra da osoba ima hiperlipidemiju ako je LDL te osobe veći od ili jednak 160 mg/dl. Ako osoba ima CHD, tada se smatra da osoba ima hiperlipidemiju ako je LDL te osobe veći od ili jednak 130.
Pozitivni faktori rizika uključuju (1) muškarce iznad 45 godina, (2) žene iznad 55 godina, pri čemu navedene žene nisu podvrgnute nadomjesnoj hormonskoj terapiji (HRT), (3) obiteljsku povijest preuranjene kardiovaskularne bolesti, (4) osobe koje su trenutno pušači, (5) osobe koje imaju dijabetes, (6) HDL niži od 35, te (7) osobe koje imaju hipertenziju. HDL veći od 60 smatra se negativnim faktorom rizika, te poništava jedan od gore spomenutih pozitivnih faktora rizika.
Prisutnost niskog HDL-a dokazuje se razinom nižom od 35 mg/dl.
Provjerava se da li osobe zadovoljavaju ulazne kriterije koji su gore postavljeni. Kada su zadovoljeni svi kriteriji koji se provjeravaju, osobe se skidaju sa svojih trenutnih lijekova za sniženje lipida, te se stavljaju na korak 1 NCEP ATP II dijete. Korak 1 NCEP ATP II dijete (propis za tretiranje odraslih, 2. revizija) propisuje količinu zasićenih i nezasićenih masti koje se mogu konzumirati kao udio ukupnog unosa kalorija. Izraz ʺskidanjeʺ kada se rabi u vezi ovih provjera, predstavlja povlačenje trenutnih lijekova za sniženje lipida, tako da se pouzdano sav navedeni lijek ukloni iz tijela osobe. Osobe kojima je tek dijagnosticirana bolest općenito ostaju bez tretmana do početka testa. Te osobe se također stavljaju na Korak 1 NCEP dijete. Nakon razdoblja skidanja i stabilizacije dijetom koje traje četiri tjedna, osoba se podvrgava sljedećim istraživanjima za utvrđivanje osnovne linije: (1) provjera medicinske povijesti, te (2) određivanje lipida za vrijeme posta. Određivanjem lipida za vrijeme posta utvrđuje se osnovna razina lipida u stanju posta kod osobe. Općenito, osoba se uzdržava od hrane tijekom dvanaest sati, te se tada mjere razine lipida.
Nakon što su istraživanja osnovne linije provedena osobe započinju uzimati jedno od sljedećeg: (1) propisanu dozu CETP inhibitora X, općenito oko 10 do 120 mg; (2) propisanu dozu kalcij atorvastatina, općenito oko 10 do 80 mg ili njegovih metabolita (0,02 mg/kg-200 mg/kg); ili (3) kombinaciju gornjih doza CETP inhibitora X i kalcij atorvastatina (ili njegovih metabolita) zajedno. Osobe ostaju na tim dozama najmanje šest tjedana, a općenito ne više od osam tjedana. Osobe se vraćaju u centar za testiranje po završetku šestog do osmog tjedna kako bi se ponovila istraživanja osnovne linije. Određivanjem lipida mjeri se ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliceridi, apoB, VLDL (lipoproteini vrlo niske gustoće), kao i drugi sastavni dijelovi lipidnog profila osobe. Poboljšanja u dobivenim vrijednostima nakon tretmana u odnosu na vrijednosti prije tretmana ukazuju na primjenjivost kombinacije spojeva.
Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava za kontrolu rizika za razvoj srčanih bolesti kod sisavaca (na primjer, ljudi) kod kojih postoji rizik za štetni srčani događaj dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u uobičajenim testovima i kliničkom protokolu koji je dolje opisan:
Rizik od budućih kardiovaskularnih događaja
Ovo istraživanje je dvostruko slijepo, nasumično istraživanje usporednih skupina za pokazivanje učinkovitosti CETP inhibitora X i atorvastatina (i njegovih metabolita) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u kombinaciji radi smanjenja sveukupnog izračunatog rizika od budućih događaja kod osoba kod kojih postoji rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja. Taj se rizik izračunava pomoću Framinghamove jednadžbe rizika. Smatra se da kod osobe postoji rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja ako se ta osoba nalazi više od jedne standardne devijacije iznad srednje vrijednosti izračunate pomoću Framinghamove jednadžbe rizika. Istraživanje se rabi za procjenu učinkovitosti propisane kombinacije CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) u kontroliranju kardiovaskularnog rizika putem kontrole kako niskog HDL-a tako i visokog LDL-a kod bolesnika koji imaju blage do umjerene poremećaje tih lipida.
Svaka se osoba procjenjuje tijekom 10 do 20 tjedana, a po mogućnosti tijekom 14 tjedana. Uključuje se dovoljan broj osoba, kako bi se osiguralo da će oko 400 do 800 osoba biti procjenjeno za potpuno istraživanje.
Ulazni kriteriji: Osobe uključene u istraživanje su muške ili ženske odrasle osobe između 18 i 80 godina starosti s osnovnim rizikom od pet godina, pri čemu se taj rizik nalazi iznad medijana za navedenu dob i spol osoba, kako je definirano Framinghamovim istraživanjem srca, što je očekivano istraživanje u tijeku, na odraslim muškarcima i ženama koje pokazuje da se izvjesni faktori rizika mogu rabiti za predviđanje razvoja koronarne srčane bolesti. Dob, spol, sistolički i dijastolički krvni tlak, navike pušenja, prisutnost ili odsutnost nepodnošljivosti prema ugljikohidratima, prisutnost ili odsutnost lijeve ventrikularne hipertrofije, serumski kolesterol i lipoproteini visoke gustoće (HDL) koji su više od jedne standardne devijacije iznad norme za Framinghamovu populaciju, procjenjuju se radi utvrđivanja da li postoji rizik za razvoj štetnog srčanog događaja kod bolesnika. Vrijednosti za faktore rizika se umetnu u Framinghamovu jednadžbu rizika i izračunaju kako bi se utvrdilo da li kod osobe postoji rizik za budući kardiovaskularni događaj.
Provjerava se da li osobe zadovoljavaju ulazne kriterije koji su gore postavljeni. Nakon što su zadovoljeni svi provjeravani kriteriji, bolesnici se skinu sa svojih trenutnih lijekova za snižavanje lipida, te bilo kojih drugih lijekova koji mogu utjecati na rezultate provjere. Bolesnici se tada stavljaju na Korak 1 NCEP ATP II dijete, kao što je gore opisano. Osobe s tek dijagnosticiranom bolešću općenito ostaju bez tretmana do početka testa. Te se osobe također stavljaju na Korak 1 NCEP ATP II dijete. Nakon razdoblja skidanja i stabilizacije dijetom koje traje četiri tjedna, osobe se podvrgavaju sljedećim istraživanjima za utvrđivanje osnovne linije: (1) mjerenje krvnog tlaka; (2) post; (3) određivanje lipida; (4) glukoza tolerans test; (5) EKG; te (6) srčani ultrazvuk. Testovi se izvode pomoću standardnih postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. EKG i srčani ultrazvuk općenito se rabe za mjerenje prisutnosti ili odsutnosti lijeve ventrikularne hipertrofije.
Nakon što su istraživanja osnovne linije provedena bolesnici započinju uzimati jedno od sljedećeg: (1) propisanu dozu CETP inhibitora X (oko 10 do 120 mg); (2) propisanu dozu atorvastatina (oko 10 do 80 mg) ili njegovih metabolita (0,02 mg/kg-200 mg/kg); ili (3) kombinaciju gornjih doza CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita). Bolesnici se održavaju na tim dozama, te se mole da se vrate za šest do osam tjedana kako bi se ponovila istraživanja osnovne linije. U tom trenutku nove se vrijednosti unose u Framinghamovu jednadžbu rizika radi utvrđivanja da li osoba ima manji, veći rizik ili nema promjena u riziku od budućeg kardiovaskularnog događaja. Gornji testovi koji dokazuju učinkovitost etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i atorvastatina ili njegovih hidroksi derivata ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u sprječavanju i/ili liječenju angine pektoris, ateroskleroze, istovremeno niskog HDL-a i visokog LDL-a, te u kontroli rizika za razvoj srčane bolesti, također osiguravaju načine kojima se mogu međusobno usporediti aktivnosti spojeva ovoga izuma , kao i s aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati tih usporedbi korisni su za utvrđivanje razina doza kod sisavaca, uključujući ljude, za sprječavanje i/ili liječenje takvih bolesti.
Općenito se etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline primjenjuje u dozi koja se nalazi u rasponu od oko 0,1 do oko 10 mg/kg/dan, a po mogućnosti oko 0,5 do oko 5 mg/kg/dan.
Općenito se atorvastatin ili ciklizirani laktonski oblik ili njihove farmaceutski prihvatljive soli primjenjuju u dozi od oko 2,5 mg/dan do oko 160 mg/dan. Po mogućnosti, kalcij atorvastatin primjenjuje se u dozi od oko 10 mg/dan do oko 80 mg/dan. Tipično se hidroksi metaboliti tih spojeva primjenjuju u dozi od oko 0,02 mg/kg/dan-200 mg/kg/dan. Te se doze zasnivaju na prosječnoj ljudskoj osobi težine od oko 65 do oko 70 kg.
Spojevi ovoga izuma se općenito primjenjuju u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži barem jedan od spojeva ovoga izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, prijenosnikom ili diluensom. Stoga se spojevi ovoga izuma mogu primjenjivati bilo pojedinačno ili zajedno u bilo kojem uobičajenom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom doznom obliku.
Za oralnu primjenu farmaceutski pripravak može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova, i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijense poput natrijevog citrata, kalcijevog karbonata i kalcijevog fosfata rabe se uz različita sredstva za razgradnju poput škroba, i to po mogućnosti krumpirovog ili tapioka škroba, te izvjesnih složenih silikata, zajedno sa sredstvima za povezivanje poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i akacije. Osim toga, sredstva za podmazivanje poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril sulfata i talka često su vrlo korisna u svrhu proizvodnje tableta. Kruti pripravci sličnog tipa također se rabe kao punila u meko i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama; vezano uz to, preferirani materijali također obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri, spojevi ovoga izuma mogu se kombinirati s raznim zaslađivačima, sredstvima za poboljšanje okusa, bojama, emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje, kao i s takvim diluensima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin, te njihove razne slične kombinacije.
Kombinacija iz ovoga izuma može se također primijeniti u pripravku s kontroliranim otpuštanjem, poput pripravaka sa sporim otpuštanjem ili s brzim otpuštanjem. Takvi dozni pripravci kombinacije iz ovoga izuma koji imaju kontrolirano otpuštanje mogu se pripraviti pomoću postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. Postupak preferirane primjene utvrdit će odgovorni liječnik ili drugi iskusni stručnjak nakon procjene stanja u kojem se osoba nalazi i njenih potreba. Općenito je preferirani pripravak atorvastatina Lipitor®. Za etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline općenito je preferirani pripravak dozni jedinični oblik kapsule, na primjer želatinske kapsule, te može uz materijale gornjeg tipa ili umjesto njih sadržavati tekući nosač poput masnog glicerida ili smjese masnih glicerida, poput maslinovog ulja, ili glicerida Miglyol TM ili Capmul TM. Dozni oblici također mogu obuhvaćati oralne suspenzije.
Za parenteralnu primjenu mogu se rabiti otopine u sezamovom ulju ili ulju kikirikija, ili u vodenoj otopini propilen glikola, kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih soli topljivih u vodi. Takve vodene otopine mogu se prikladno puferirati, ako je potrebno, te se prvo tekući diluens prevodi u izotonični pomoću dovoljne količine soli ili glukoze. Te vodene otopine su posebno prikladne za intravenske, intramuskularne, subkutane i intraperitonealne injekcije. U vezi s tim, svi sterilni vodeni mediji koji se rabe mogu se lako dobiti pomoću standardnih postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.
Postupci priprave raznih farmaceutskih pripravaka s izvjesnom količinom aktivnog sastojka poznati su, ili će biti očiti, u svjetlu ovog otkrića, iskusnim stručnjacima. Za primjere, pogledati Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje (1975).
Farmaceutski pripravci u skladu s izumom mogu sadržavati 0,1%-95% spoj(ev)a ovoga izuma, po mogućnosti 1%-70%. U svakom slučaju, pripravak ili formulacija koja će se primijeniti sadržavat će onu količinu spoj(ev)a u skladu s izumom koja je učinkovita za liječenje stanja ili bolesti osobe koja se liječi.
Kako se ovaj izum odnosi na liječenje bolesti i stanja s kombinacijom aktivnih sastojaka koji se mogu davati odvojeno, izum se također odnosi na kombiniranje odvojenih farmaceutskih pripravaka u obliku kita. Kit obuhvaća dva odvojena farmaceutska pripravka: etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i atorvastatin (ili njegove metabolite) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Kit uključuje sredstva koja sadržavaju odvojene pripravke poput podijeljene boce ili podijeljenog paketa u foliji, međutim, odvojeni pripravci mogu također biti sadržani unutar samo jednog, nepodijeljenog spremnika. Tipično, kit obuhvaća upute za primjenu odvojenih sastojaka. Oblik kita ima posebnu prednost kada se odvojeni sastojci po mogućnosti primjenjuju u različitim doznim oblicima (na primjer, oralno i parenteralno), kada se primjenjuju u različitim razmacima između doza, ili kada je poželjno da količinu pojedinog sastojka kombinacije odredi liječnik koji lijek propisuje.
Potrebno je uvidjeti da izum nije ograničen na posebne izvedbe koje su ovdje opisane, već da se mogu provesti razne promjene i preinake bez udaljavanja od duha i opsega ove nove zamisli, kako je definirana u sljedećim zahtjevima.
Claims (20)
1. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži:
a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline;
b. spoj prikazan Formulom I:
[image]
ili, Formulom IA otvorenog lanca:
[image]
u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; te
c. farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.
2. Farmaceutski pripravak kako je naveden u zahtjevu 1, naznačen time da je R1 vodik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Farmaceutski pripravak kako je naveden u zahtjevu 2, naznačen time da sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
4. Farmaceutski pripravak kako je naveden u zahtjevu 1, naznačen time da je R1 2-hidroksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Postupak za liječenje sisavca kojem je potreban terapijski tretman, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom sisavcu terapijski učinkovite količine:
a. prvog spoja, pri čemu je navedeni prvi spoj etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline; te
b. drugog spoja, pri čemu je navedeni drugi spoj spoj prikazan Formulom I:
[image]
ili, Formulom IA otvorenog lanca:
[image]
u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; te
pri čemu se navedeni prvi spoj i navedeni drugi spoj svaki prema izboru i neovisno primjenjuju zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, prijenosnikom ili diluensom.
6. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da je R1 vodik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 6, naznačen time da sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
8. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da je R1 2-hidroksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da se liječi ili sprječava ateroskleroza.
10. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da se usporava napredovanje aterosklerotskih naslaga.
11. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 10, naznačen time da tretman ateroskleroze izaziva povlačenje aterosklerotskih naslaga.
12. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da terapijski tretman obuhvaća tretman povišenja HDL-a i protuhiperlipidemijski tretman.
13. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da se sprječava angina.
14. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da terapijski tretman obuhvaća kontrolu rizika za razvoj srčane bolesti.
15. Komplet za postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, naznačen time da sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži:
a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u prvom jediničnom doznom obliku;
b. spoj prikazan Formulom I:
[image]
ili, Formulom IA otvorenog lanca:
[image]
u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u drugom jediničnom doznom obliku; te
c. spremnike koji sadrže navedene prve i druge dozne oblike.
16. Komplet kako je naveden u zahtjevu 15, naznačen time da je R1 vodik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
17. Komplet kako je naveden u zahtjevu 16, naznačen time da sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.
18. Komplet kako je naveden u zahtjevu 15, naznačen time da je R1 2-hidroksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
19. Uporaba prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom, naznačena time da joj je cilj postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu Formule I ili IA ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli prikazanih Formulom I:
[image]
ili, Formulom IA otvorenog lanca:
[image]
u kojima je R1 vodik ili hidroksi, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens, a navedeni se prvi farmaceutski pripravak sastoji od etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa.
20. Uporaba prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom, naznačena time da joj je cilj postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa, a navedeni prvi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu spoja prikazanog Formulom I:
[image]
ili, Formulom IA otvorenog lanca:
[image]
u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22523800P | 2000-08-15 | 2000-08-15 | |
PCT/IB2001/001309 WO2002013797A2 (en) | 2000-08-15 | 2001-07-23 | Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20030104A2 true HRP20030104A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=22844100
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20030104A HRP20030104A2 (en) | 2000-08-15 | 2003-02-13 | Therapeutic combination |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020035125A1 (hr) |
EP (1) | EP1309329A2 (hr) |
JP (1) | JP2004506008A (hr) |
KR (1) | KR20030069983A (hr) |
CN (1) | CN1735416A (hr) |
AP (1) | AP2003002743A0 (hr) |
AU (1) | AU2001270937A1 (hr) |
BG (1) | BG107515A (hr) |
BR (1) | BR0113200A (hr) |
CA (1) | CA2419406A1 (hr) |
CZ (1) | CZ2003390A3 (hr) |
DZ (1) | DZ3409A1 (hr) |
EA (1) | EA200300155A1 (hr) |
EC (1) | ECSP034478A (hr) |
HR (1) | HRP20030104A2 (hr) |
HU (1) | HUP0303083A3 (hr) |
IL (1) | IL154348A0 (hr) |
IS (1) | IS6700A (hr) |
MX (1) | MXPA03001419A (hr) |
NO (1) | NO20030725D0 (hr) |
PA (1) | PA8525301A1 (hr) |
PE (1) | PE20020340A1 (hr) |
SK (1) | SK1742003A3 (hr) |
SV (1) | SV2003000600A (hr) |
TN (1) | TNSN01125A1 (hr) |
UY (1) | UY26883A1 (hr) |
WO (1) | WO2002013797A2 (hr) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030044459A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-06 | Pfizer Inc. | Biomodulated multiparticulate formulations |
US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
DE60323536D1 (de) * | 2002-12-20 | 2008-10-23 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
CA2509688A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
CA2526730A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives |
RU2006102981A (ru) * | 2003-08-04 | 2007-09-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы |
SG146695A1 (en) | 2003-09-26 | 2008-10-30 | Japan Tobacco Inc | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
JP4922924B2 (ja) * | 2004-04-13 | 2012-04-25 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Cetp阻害薬 |
CA2601762A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
PL2334295T3 (pl) | 2008-09-02 | 2017-12-29 | Amarin Pharmaceuticals Ltd | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania |
EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
EP2379562A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
MX2011008448A (es) | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Amarin Pharma Inc | Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia. |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
CN102458109B (zh) | 2009-04-29 | 2015-02-11 | 阿马里纳制药公司 | 稳定的药物组合物和使用其的方法 |
KR102012111B1 (ko) | 2009-06-15 | 2019-08-19 | 아마린 파마, 인크. | 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ldl-c 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 |
SG10201405994UA (en) | 2009-09-23 | 2014-10-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same |
NZ712068A (en) | 2010-11-29 | 2017-03-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
WO2013103958A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
SG11201408769QA (en) | 2012-06-29 | 2015-01-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
TW201900160A (zh) | 2017-05-19 | 2019-01-01 | 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6462091B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
US20020028826A1 (en) * | 2000-06-15 | 2002-03-07 | Robl Jeffrey A. | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
-
2001
- 2001-07-23 MX MXPA03001419A patent/MXPA03001419A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 CN CNA018150667A patent/CN1735416A/zh active Pending
- 2001-07-23 CZ CZ2003390A patent/CZ2003390A3/cs unknown
- 2001-07-23 AU AU2001270937A patent/AU2001270937A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 SK SK174-2003A patent/SK1742003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 BR BR0113200-8A patent/BR0113200A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 DZ DZ013409A patent/DZ3409A1/fr active
- 2001-07-23 KR KR10-2003-7002220A patent/KR20030069983A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 WO PCT/IB2001/001309 patent/WO2002013797A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 EP EP01949825A patent/EP1309329A2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 JP JP2002518943A patent/JP2004506008A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-23 EA EA200300155A patent/EA200300155A1/ru unknown
- 2001-07-23 HU HU0303083A patent/HUP0303083A3/hu unknown
- 2001-07-23 AP APAP/P/2003/002743A patent/AP2003002743A0/en unknown
- 2001-07-23 IL IL15434801A patent/IL154348A0/xx unknown
- 2001-07-23 CA CA002419406A patent/CA2419406A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-14 PA PA20018525301A patent/PA8525301A1/es unknown
- 2001-08-14 SV SV2001000600A patent/SV2003000600A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 TN TNTNSN01125A patent/TNSN01125A1/fr unknown
- 2001-08-14 PE PE2001000810A patent/PE20020340A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 US US09/929,862 patent/US20020035125A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-14 UY UY26883A patent/UY26883A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-27 IS IS6700A patent/IS6700A/is unknown
- 2003-02-03 BG BG107515A patent/BG107515A/xx unknown
- 2003-02-13 HR HR20030104A patent/HRP20030104A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-13 EC EC2003004478A patent/ECSP034478A/es unknown
- 2003-02-14 NO NO20030725A patent/NO20030725D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PA8525301A1 (es) | 2002-04-25 |
HUP0303083A2 (hu) | 2003-12-29 |
AP2003002743A0 (en) | 2003-03-31 |
MXPA03001419A (es) | 2003-06-06 |
SV2003000600A (es) | 2003-01-13 |
NO20030725D0 (no) | 2003-02-14 |
TNSN01125A1 (fr) | 2005-11-10 |
HUP0303083A3 (en) | 2005-05-30 |
IL154348A0 (en) | 2003-09-17 |
KR20030069983A (ko) | 2003-08-27 |
EP1309329A2 (en) | 2003-05-14 |
US20020035125A1 (en) | 2002-03-21 |
AU2001270937A1 (en) | 2002-02-25 |
ECSP034478A (es) | 2003-03-31 |
CN1735416A (zh) | 2006-02-15 |
CZ2003390A3 (en) | 2004-03-17 |
IS6700A (is) | 2003-01-27 |
SK1742003A3 (en) | 2004-06-08 |
PE20020340A1 (es) | 2002-05-10 |
DZ3409A1 (fr) | 2002-02-21 |
BR0113200A (pt) | 2003-09-16 |
WO2002013797A2 (en) | 2002-02-21 |
CA2419406A1 (en) | 2002-02-21 |
EA200300155A1 (ru) | 2003-08-28 |
BG107515A (en) | 2003-09-30 |
WO2002013797A3 (en) | 2003-03-13 |
JP2004506008A (ja) | 2004-02-26 |
UY26883A1 (es) | 2002-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20030104A2 (en) | Therapeutic combination | |
EP1491193B1 (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipine and atorvastatin | |
US7071206B2 (en) | Agents for treating neurodegenerative disorders | |
AP1207A (en) | Combination therapy. | |
JP2005041875A (ja) | アトルバスタチンと血圧降下薬とを含む組み合わせ療法 | |
CN102964302A (zh) | 吗啡烷化合物 | |
JP2003500473A (ja) | アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩 | |
US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
EP1180102B9 (en) | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin | |
OA12363A (en) | Therapeutic combination of a CETP inhibitor and atTartrate salts of thiazolidinedione derivative. orvastatin. | |
WO2002020009A1 (fr) | Compositions medicales | |
CN114377136A (zh) | 用于高脂血症治疗的联合用药物及其用途 | |
WO2006011551A1 (ja) | 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物 | |
MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |