JP2509200B2 - （Ｓ）−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法 - Google Patents

（Ｓ）−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法

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JP2509200B2 JP61305166A JP30516686A JP2509200B2 JP 2509200 B2 JP2509200 B2 JP 2509200B2 JP 61305166 A JP61305166 A JP 61305166A JP 30516686 A JP30516686 A JP 30516686A JP 2509200 B2 JP2509200 B2 JP 2509200B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はキラルα−メチルアリール酢酸の製造方法に
関する。更に詳しくは、微生物由来の細胞外リパーゼ
（EC 3.1.1.3）を用いて鏡像特異性加水分解によってラ
セミ混合物のような（Ｒ）−及び（Ｓ）−α−メチルア
リール酢酸エステル混合物から（Ｓ）−α−メチルアリ
ール酢酸を製造する方法に関する。
（技術背景） 数々のα−メチルアリール酢酸（２−アリールプロピ
オン酸）は抗炎症薬として知られており、なかでも最も
良く知られているのはイブプロフェン、フルールビプロ
フェン、ケトンプロフェン及びスプロフェン（全て置換
されたα−メチルベンゼン酢酸である）、並びにナプロ
キセン（置換されたα−メチルナフタレン酢酸）であ
る。良く知られているように、α−メチルアリール酢酸
分子はα−炭素原子でキラルであり、そのために２つの
立体異性体、Ｒ−及びＳ−型（該各型は「シークェンス
・ルール」の適用によって名付けられた、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organ
ic Chemistry）、第35巻、第2863〜７頁、1970年）が存
在する。該α−メチルアリール酢酸のＳ−鏡像異性体は
通常Ｒ−鏡像異性体よりも大きな抗炎症活性を有する
［「非ステロイド抗炎症薬（ノン・ステロイダル・アン
チインフラマトリー・ドラッグス）」、ジェイ・ジー・
ロンバーディノ（編集者）、ジョーン・ウィリー・アン
ド・サンズ、ニューヨーク、1985年、第303頁］。例え
ば、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の
Ｓ−鏡像異性体はＲ−鏡像異性体よりも28倍大きい抗炎
症活性を有する［アイ・ティ・ハリソン等、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Med
icinal Chemistry）、第13巻、第203頁、1970年］。そ
こで、Ｓ−鏡像異性体だけを抗炎症薬ナプロキセンとし
て用いる（USAN及び薬品名のUSP辞書、1986年、第222
頁）。
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフラレン酢酸を化
学合成すると［アイ・ティ・ハリソン等、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medic
inal Chemistry）、第13巻、第203頁、1970年］、Ｒ−
及びＳ−鏡像異性体のラセミ混合物となる。分割方法が
ラセミ混合物から分離した鏡像異性体を得るために用い
られる。しかしながら、該分割方法はわずらわしく、か
つ、高価であった。通常、化学的分割方法は、シンコニ
ジン［ペー・ビルス等、西独特許（公開）第2,319,245
号（1973年）、米国特許第3,787,580号、第3,651,106
号、第3,906,038号］又はデヒドロアビエチルアミンア
セテート［英国特許第1,426,186号（1976年）］のよう
な高価なアミンの使用又は回収が困難であるグルカミン
［イー・フェルダー等、英国特許出願第2025968A号（19
80年）］のような水溶性アミンの使用によってジアステ
レオマー塩の選択的な化学量論的結晶化を必要とする。
ナプロキセンは高価で入手し難い（１）−10−カンフル
スルフォン酸を用いた前駆体の化学的分割によっても製
造される［ツチハシ、テトラヘドロン・レターズ（Tetr
ahedron Letters）、第5427頁、1982年）］。一方、無
傷の微生物は（±）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸メチルエステルの部分分割に用いられる
［エス・イリウチジマ及びエイ・ケイユ、アグリカルチ
ュラル・バイオロジカル・ケミストリー（Agri.Biol.Ch
em.）、第45巻、第1389頁、1981年］。あいにく、細胞
内酵素濃度が低く、乾燥した細胞の量（400mg）が
（±）−エステル基質の量（160mg）を上回るので転化
速度は非常に遅い（基質の16.3％が転化する）。したが
って、該方法は得ようとする目的を達成することができ
ない。
［発明の記載］ 広くは、本発明は微生物起源の細胞外リパーゼ（EC
3.1.1.3）を用いて鏡像特異性加水分解によってラセミ
混合物のような（Ｒ）−及び（Ｓ）−α−メチルアリー
ル酢酸エステル混合物から成る基質から（Ｓ）−α−メ
チルアリール酢酸を製造する方法から成る。
［詳細な記載］ 鏡像特異性加水分解の基質であるα−メチルアリール
酢酸エステルは下記一般式で示される。
ここで、 Arは場合により置換されていてもよいアリール基であ
り、 ＸはＯ又はＳであり、そして、 Ｒは場合により置換されていてもよいアルキル基であ
る。
Arは好ましくは単環式、多環式又は縮合多環式芳香族
もしくはヘテロ芳香族基であって、芳香族系に12個以下
の炭素原子を有し、好ましくは６〜12の炭素原子を有
し、フェニル、ビフェニル、ナフチル、チエニル及びピ
ロリルのようなものである。芳香族基は場合によっては
１個又はそれ以上のニトロ、ハロ、ヒドロキシ、C1-4ア
ルキル、C3-6シクロアルキル、ベンジル、C1-4アルコキ
シ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロア
ルコキシ、フェノキシ、テノイル及びベンゾイル基で置
換されている。
本発明の目的に達しているArとしてのアリール基を例
示すれば、フェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−イ
ソブチルフェニル、４−（２−テノイル）−フェニル、
３−フルオロビフェニル、６−メトキシ−２−ナフチ
ル、５−ハロ−６−メトキシ−２−ナフチル、６−ヒド
ロキシ−２−ナフチル及び５−ハロ−６−ヒドロキシ−
２−ナフチルである。
Ｘは好ましくはＯである。
Ｒは好ましくは場合によってはフェニルもしくは１つ
又はそれ以上の電子求引性基で置換されている１〜12個
の炭素原子を有する直鎖状、分子鎖状又は環状のアルキ
ル基であり、該電子求引性基は例えば、ハロ、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシ、 C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ又は−Ｃ（Ｏ）R1
であり、ここでR1はC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキ
ル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルコキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、NR2R3［ここでR2及
びR3は独立してＨ、C1-4アルキル又はC3-6シクロアルキ
ルもしくは窒素原子とともに５または６員環を形成し、
該環は場合によってはＯ、NH又はＮ−（C1-4アルキ
ル）］又はOMを含むことができ、ここでＭはアルカリ金
属である。
電子求引性基が存在する場合、それは基の安定性と相
容性がある限り、好ましくはＲ基のα−又はβ−位にあ
る。Ｒ基が電子求引性基を含有しているエステルは活性
化エステルと称され、該エステルはＲ基が電子求引性基
で置換されていないエステルよりも早く加水分解する。
Ｒとしてのアルキル基を例示すればメチル、エチル、
ブチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、ベンジル、２
−クロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、２−フル
オロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−ブロモ
エチル、シアノメチル、２−ニトロプロピル、カルボエ
トキシメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシ−1,2
−ジメトキシカルボニルエチル、２−ヒドロキシ−1,2
−ジカルボキシエチル、２−ヒドロキシ−1,2−ジエト
キシカルボニルエチル等である。
本発明の製造方法は（Ｒ）−及び（Ｓ）−α−メチル
アリール酢酸エステル混合物から成る基質を細胞外微生
物リパーゼ（EC 3.1.1.3）の加水分解酵素力に委ね、
（Ｓ）−α−メチルアリール酢酸を回収することから成
る。
得られた（Ｓ）−α−メチルアリール酢酸がナプロキ
センのような薬剤の、例えば（Ｓ）−５−ハロ−６−メ
トキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸、（Ｓ）−６
−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸又は
（Ｓ）−５−ハロ−６−ヒドロキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸の前駆体である場合、該前駆体は欧州特
許出願第95901号明細書（1983年）に記載の方法によっ
てナプロキセンに転化される。
分割される（Ｒ）−及び（Ｓ）−α−メチルアリール
酢酸のエステルは常用の方法によって製造される（例え
ば、アイ・ティー・ハリソン及びエス・ハリソン、「コ
ンペンディウム・オブ・オーガニック・シンセティック
・メソッズ（有機合成方法概論）」、第８章、ウィリ
ー、ニュヨーク、1971年、第271頁、参照）。実際は、
α−メチルアリール酢酸及びそのエステルの公知（非鏡
像特異性）合成法は、典型的にはラセミ又はほぼラセミ
に近いＲ−及びＳ−異性体の混合物を生成するので、本
発明の鏡像特異性加水分解のための基質が容易に得られ
る。
細胞外微生物リパーゼが鏡像特異性加水分解に触媒作
用を及ぼす機能を果たすことがわかった。特に該細胞外
微生物リパーゼはカンジダ属（Candida）、クモノスカ
ビ属（Rhizopus）、ケカビ属（Mucor）、アスペルギル
ス属（Aspergillius）、ペニシリウム属（Penicilliu
m）、プセウドモナス属（Pseudomonas）、クロモバクテ
リウム属（Chromobacterium）及びゲオトリクム属（Geo
trichium）の各属の微生物から派生される。特に好まし
くはカンジダ・シリンドラセア（Candida cylindrace
a）である［エヌ・トミヅカ等、アグリカルチュラル・
バイオロジカル・ケミストリー（Agri.Bio.Chem.）、第
30巻、第576頁、1966年］。
細胞外微生物リパーゼはよく知られており、多くは市
販されている［例えば、「リパーゼス（Lipases）」の
エム・イワイ及びワイ・ツジサカ、第434頁、及びエム
・スグウラ、第505頁、編集者ベー・ボルクストレム及
びエイチ・エル・ブロックマン、エルセビア、ニューヨ
ーク、1984年］。例えば、これらは脂肪のエステル交換
反応で工業的に用いられており、油性汚染物質の除去の
ための洗濯洗剤に混合されている。これらを無傷の微生
物自体と区別する該リパーゼの１つの顕著な特徴は、該
リパーゼは基質及び生成物の高濃度に対して耐性がある
ということである。例えば、基質及び生成物による顕著
な阻害は見られない。それゆえに、該酵素加水分解反応
は非常に高度の鏡像特異性で高濃度（0.1〜5M）で実施
できる。更に、記載された反応条件下で非常に安定であ
るので、反応媒体から回収され（例えば、膜フィルター
での濾過又は類似方法によって）、再利用される。
該リパーゼを製造する微生物は常法にしたがって液体
栄養士で成長させ得る。微生物を減菌液体培地に植え付
け、20℃〜40℃で１〜３日間交互振とう機上で成長させ
得る。
好適なリパーゼ濃度は技術的に通常使用されている範
囲であり、主としてリパーゼのコストと比較して望まし
い転化率に基づく実験によって決定される。約100,000
分子量を有するカンジダシリンドラセア（Candida cyli
ndracea）リパーゼに関して、好適な濃度は約10-5Ｍ〜1
0-3Ｍであり、代表的には約10-4Ｍ又は純リパーゼ10mg/
mlである。
基質から成る（Ｒ）−及び（Ｓ）−α−メチルアリー
ル酢酸エステル混合物を濃度0.1〜5M、代表的には１〜2
Mの固体又は液体状態でリパーゼから成る液体媒体に添
加し、鏡像特異性加水分解を生じさせる。液体媒体は
水、微生物の同じ培養ブロース又はその抽出物又は濃縮
物もしくは微生物細胞の懸濁液である。一方、リパーゼ
が溶媒で変性しないならば基質を四塩化炭素、シクロヘ
キサン、二硫化炭素又はヘキサンのような好適な有機溶
媒に溶解する。更に、基質をポリビニルアルコール又は
プロピレングリコールのような乳化剤を用いて乳化す
る。もちろん、基質とリパーゼとの接触の時間、温度及
び圧力の条件は、当業者に自明であるように、相互に依
存する。通常、常圧で温度は約10℃〜約40℃の範囲であ
り、好ましくは最大転化率に対応する範囲（例えば、25
〜40℃）が上限である。媒体のpHは約３〜約８、代表的
には約４〜約７の範囲であり、好ましくは、酸又は塩基
の添加によって、もしくはリン緩衝液のような緩衝溶液
の使用によって比較的一定に維持される。反応時間は代
表的には数時間〜数週間、すなわち４時間〜３週間であ
り、さらに代表的には約２時間〜７日間である。該反応
時間は反応の温度及び圧力の変化、基質及びリパーゼの
濃度並びに基質及びリパーゼ自体の性質によって充分に
変え得、そして、このような条件の最も効果的な活用は
当業界に知られた技術によって実施することができる。
鏡像異性体加水分解反応に次いで、Ｓ型に富んだα−
メチルアリール酢酸及びＲ型に富んだ未反応エステルを
酢酸エチル、塩化メチレン、エチルエーテル及びトルエ
ン等のような水と混合できない有機溶媒を用いて反応混
合物から抽出する。ついで、Ｓ型に富んだ酸及びＲ型に
富んだエステルは抽出又はクロマトグラフィによって分
離され得る。
別法として、Ｓ型に富んだα−メチルアリール酢酸を
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液のような
アルカリ水溶液を用いた抽出によって単離することがで
きる。
Ｓ酸及びＲエステルの分離は、反応混合物を遠心分離
又は濾過し、Ｒエステルである固体を単離することによ
っても実施され得る。上澄み液又は濾液を酸性化し、Ｓ
酸を得る。
前述の本発明の製造方法は種々の方法に変形及び改良
することができるのは当業界で周知のことである。
例えば、リパーゼは慣用技術［「固定化酵素」、医学
博士トリーバン、ウィリー、ニューヨーク、1980年、参
照］によって固定されることができ（例えば、水溶性又
は水不溶性ポリマー、ケイソウ土のような無機物質等の
上に）、費用軽減のために何回も再利用し、Ｒエステル
は再生され、ラセミ化され［例えば、ジェイ・ケニヨン
及びディ・ピー・ヤング、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイアティ（Journal of Chemcal Society）、第21
6頁、1940年、参照］そして再利用され、また基質は微
結晶粉末としてリパーゼにさらし、より良い分散性を得
る。さらに、エステル基を開裂しないでエステル基のみ
を反応液中で連続的にラセミ化するように、基質及びラ
セミ化剤を好適な溶媒に溶解することができる。このよ
うな場合、該製造方法は不せい合成に等しい。界面活性
剤（例えば、胆汁酸、リン脂質）のようなリパーゼの活
性剤及び安定剤又は乳化剤は、低濃度で［例えば、エヌ
・トミザキ等、アグリカルチュラル・バイオロジカル・
ケミストリー（Agri.Biol.Chem.）、第30巻、第576頁、
1966年、参照］、混合物に添加することができ、又活性
化エステル基質は［ボダンスキー等、「ペプチド合
成」、第２版、ウィリー、ニューヨーク、1976年、第99
頁〜第108頁］、転化率を増加するために用い得る。さ
らにリパーゼの突然変異誘発又は化学的変異を支配する
活性部位は触媒能、及び／又は安定性を改良したリパー
ゼを製造するために用いらるVmax/Km［「エンツィマテ
ィック・リアクション・メカニズムス（酵素反応機
構）」、シー・ウオルシュ、フリーマン、ニューヨー
ク、1979年、第35頁］ 以下の実施例は本発明を示すものであり、特許請求の
範囲を限定するものではない。
（実施例） 実施例１ カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）
リパーゼ（100mg、シグマ（Sigma）、L1754、タイプ V
II、500ユニット/mg、固体）を0.2Mリン酸緩衝液（pH8.
0）1mlに懸濁した懸濁液に微細粉末状の（±）−６−メ
トキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸メチルエステ
ル244mgを添加して1Mラセミエステル基質懸濁液とし、
及びポリビニルアルコール（分子量14,000）100mgを加
えた。反応混合物を24℃で６日間磁気撹拌器で撹拌し
た。次いで、内容物をHClで酸性化し、酢酸エチルで３
回徹底的に抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで濃縮乾固した。残渣を５％NaHCO3
水溶液に懸濁し、ヘキサンで抽出し、未反応の（Ｒ）−
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸メチル
エステル（128mg、［α］D23＝−41.35°（ｃ＝5.34、C
HCl3）を得た。水溶液層をHClでpH2.0まで酸性化し、次
いでジクロロメタンで抽出することによって、（Ｓ）−
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸 （［α］D23＝＋65.0°、ｃ＝1.64、CHCl3）58mgを得
た。
（上記［α］Ｄは［α］Dを示す。以下同様） 実施例２〜７ 下記表に示した（±）−６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸の異なるエステルを基質として用い
たことを除いて実施例１の方法を繰り返した。各場合に
おいて、表に示された光学活性の（Ｓ）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸を収率良く得た。
実施例８ セライトに固定したカンジダ・シリンドラセア（Cand
ida cylindracea）リパーゼ（ワイ・キムラ等、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・アプリケイション・マイクロバイ
オロジカル・バイオテクノロジー、第17巻、第107頁、1
983年に記載されたような）をリパーゼとして用いた以
外は実施例１の方法を繰り返し、（Ｓ）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（［α］D23＝＋60.
18°、ｃ＝1.1、CHCl3）を収率良く得た。
実施例９ アクリルビーズに固定したカンジダ・シリンドラセア
（Candida cylindracea）リパーゼ（シグマ）［ケイ・
ローメン等、テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Le
tter）、第407頁、1985年］をリパーゼとして用いた以
外は実施例１の方法を繰り返し、（Ｓ）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（［α］D23＝＋63.
8°、ｃ＝1.2、CHCl3）を収率良く得た。
実施例10 0.2Mリン酸緩衝液（pH8.0）1mlに、カンジダ・シリン
ドラセア（Candida cylindracea）リパーゼ（1100ユニ
ット/mg）［ティ・トミヅカ等、アグリカルチュラル・
バイオロジカル・ケミストリー（Agr.Biol.Cmem.）、第
30巻、第576頁、1966年］の精製品10mg及び微粉末状の
（±）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸メチルエステル244mgを添加し、1M懸濁液を得た。得
られた懸濁液を22℃で５日間磁気撹拌器でゆっくりと撹
拌した。次いで、反応混合物を1000×ｇで５分間遠心分
離した。沈澱物をただちに0.2Mリン酸緩衝液（pH8.0）
で洗浄し、再び遠心分離し、未反応の水不溶性の（Ｒ）
−６−メチキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸メチ
ルエステル（94mg、［α］D23＝−72.39°、ｃ＝6.98、
CHCl3）を得た。上澄み液及び洗浄液を共に3NのHClでpH
2.5まで酸性化し、遠心分離によって沈澱物を得、
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸（［α］D23＝＋68.87°、ｃ＝5.22、CHCl3）96mgを
得た。
実施例11 0.2Mリン酸緩衝液（pH8.0）1mlに、粗カンジダ・シリ
ンドラセア（Candida cylindracea）リパーゼ（シグ
マ、L1754、タイプVII、500ユニット/mg、固体）50mg及
び微粉末状の（±）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸２−クロロエチルエステル292mgを添加
して1M懸濁液とし、１×10-3Ｍメルカプトエタノール及
びポリビニルアルコール10mgを加えた。得られた懸濁液
を22℃で42時間磁気撹拌器でゆっくりと撹拌した。次い
で、反応混合物を1000×ｇで５分間遠心分離し、沈澱物
を0.2Mリン酸緩衝液（pH8.0）で洗浄し、再び遠心分離
し、未反応の水不溶性の（Ｒ）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸２−クロロエチルエステル
（140mg、［α］D23＝−20.5°、ｃ＝4.96、CHCl3）を
得た。上澄み液及び洗浄液を共に3NのHClでpH2.0まで酸
性化し、沈澱物を濾過によって得、（Ｓ）−６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（［α］D23＝＋6
4.2°、ｃ＝3.49、CHCl3）92mgを得た。
実施例12 0.2Mリン酸緩衝液（pH8.0）1mlに、カンジダ・シリン
ドラセア（Candida cylindracea）リパーゼ（メイト・
サンギョ（Meito Sangyo）リパーゼOF-360、360,000u/
g）10mg及び微粉末状の（±）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸２−クロロエチルエステル29
2mgを添加して1M懸濁液とし、１×10-3Ｍメルカプトエ
タノール及びポリビニルアルコール10mgを加えた。得ら
れた懸濁液を22℃で48時間磁気撹拌器でゆっくりと撹拌
した。次いで、反応混合物を濾過し、沈澱物を0.2Mリン
酸緩衝液（pH8.0）で洗浄した。固体は未反応の（Ｒ）
−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸２−
クロロエチルエステル（120mg、［α］D25＝−16.51
°、ｃ＝7.73、CHCl3）から成っていた。濾液及び洗浄
液を共に3NのHClでpH2.0まで酸性化し、濾過によって沈
澱物を得、（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸（［α］D25＝＋61.18°、ｃ＝3.3、CHC
l3）66mgを得た。
実施例13〜20 （±）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸の異なるエステルを基質として用いた以外は実施例
12の方法を繰り返し、（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸を得た。
実施例21 0.2Mリン酸緩衝液（pH7.0）4mlに、粗カンジダ・シリ
ンドラセア（Candida cylindracea）リパーゼ（シグ
マ、L1754、タイプVII、500ユニット/mg、固体）100mg
及び（±）−α−メチル−４−（２−チエニルカルボニ
ル）ベンゼン酢酸メチルエステル（スプロフェンメチル
エステル）200mgを添加した。得られた懸濁液を22℃で4
8時間磁気撹拌器でゆっくりと撹拌した。反応混合物を1
NのHClでpH1.0まで酸性化し、酢酸エチルで３回徹底的
に抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（MN K
ieselgel 60）カラム（0.8×15cm）でクロマトグラフィ
処理した。酢酸エチル−ヘキサン（1:5）から成る溶媒
系でカラムを溶離し、未反応の（Ｒ）−α−メチル−４
−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸メチルエス
テル（［α］D25＝−54.7°、ｃ＝3.9、CHCl3、ee＞0.9
0）及び（Ｓ）−α−メチル−４−（２−チエニルカル
ボニル）ベンゼン酢酸（［α］D25＝＋43.5°、ｃ＝2.
1、CHCl3、ee＞0.95）を得た。鏡像異性体過剰量（ee）
として示される光学的純度は、キラルランタニドシフト
試薬、Eu(hfc)3の存在下、メチルエステルのプロトン磁
性共鳴分光器によって測定した。
実施例22 （±）−α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベン
ゼン酢酸メチルエステル（イブプロフェンメチルエステ
ル）200mgを基質として用いた以外は実施例21の方法を
繰り返した。未反応の（Ｒ）−α−メチル−４−（２−
メチルプロピル）ベンゼン酢酸メチルエステル（［α］
D25＝−45.1°、ｃ＝5.3、CHCl3、ee＝0.70）及び
（Ｓ）ほα歩メチル−４−（２−メチルプロピル）ベン
ゼン酢酸（［α］D25＝＋50.44°、ｃ＝2.7、CHCl3、ee
＝0.95）を回収した。
実施例23 （±）−α−メチルベンゼン酢酸メチルエステル200mg
を基質として用いた以外は実施例25の方法を繰り返し
た。未反応の（Ｒ）−α−メチルベンゼン酢酸メチルエ
ステル（［α］D25＝−67.8°、ｃ＝2.2、CHCl3、ee＝
0.80）及び（Ｓ）−α−メチルベンゼン酢酸（［α］D
25＝＋27.4°、ｃ＝2.0、CHCl3、ee＝0.45）を回収し
た。
実施例24 （±）−２−フルオロ−α−メチル−［1,1′−ビフェ
ニル］−４−酢酸メチルエステル（フルルビプロフェン
メチルエステル）200mgを基質として用い、カンジタシ
リンドラセア（Candida cylindracea）リパーゼ（メイ
ト・サンギョ、リパーゼ OF-360、360,000u/g）100mg
をリパーゼとして用いた以外は実施例21の方法を繰り返
した。未反応の（Ｒ）−２−フルオロ−α−メチル−
［1,1′−ビフェニル］−４−酢酸メチルエステル
（［α］D25＝−21.5°、ｃ＝4.8、CHCl3、ee＝0.41）
及び（Ｓ）−２−フルオロ−αメチル−［1,1′−ビフ
ェニル］−４−酢酸（［α］D25＝＋29.7°、ｃ＝2.3、
CHCl3、ee＝0.65）を回収した。
実施例25 （±）−３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸メチ
ルエステル（ケトプロフェンメチルエステル）200mgを
基質として用い、カンジタシリンドラセア（Candida cy
lindracea）リパーゼ（メイト・サンギョ、リパーゼ O
F-360、360,000u/g）をリパーゼとして用いた以外は実
施例21の方法を繰り返した。未反応の（Ｒ）−３−ベン
ゾイル−α−メチルベンゼン酢酸メチルエステル
（［α］D25＝−43.8°、ｃ＝1.6、CHCl3、ee＝0.60）
及び（Ｓ）−３−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸
（［α］D25＝＋34.3°、ｃ＝3.5、CHCl3、ee＝0.60）
を回収した。

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】α−メチル−４−（２−メチルプロピル）
    ベンゼン酢酸、２−フルオロ−α−メチル−（1,1′−
    ビフェニル）−４−酢酸、３−ベンゾイル−α−メチル
    ベンゼン酢酸およびα−メチル−４−（２−チエニルカ
    ルボニル）ベンセン酢酸のメチルおよび２−クロロエチ
    ルエステルならびに６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
    フタレン酢酸のメチル、２−クロロエチル、エチル、ｎ
    −ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシ
    ル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、シアノメチ
    ル、２−ニトロプロピル、２−ブロモエチル、カルボエ
    トキシメチル、メトキシメチル、２−フルオロエチルお
    よび2,2,2−トリフルオロエチルエステルから選択され
    たα−メチル−アリール酢酸エステルの（Ｒ）−および
    （Ｓ）−異性体混合物を基質として、これにカンジダ・
    シリンドラセア由来の細胞外リパーゼを作用させてその
    （Ｓ）−異性体を選択的に加水分解せしめ、このように
    加水分解された（Ｓ）−異性体を分離することを特徴と
    する、α−メチル−アリール酢酸の（Ｓ）−異性体の収
    得方法。
  2. 【請求項２】α−メチル−アリール酢酸エステルの
    （Ｒ）−および（Ｓ）−異性体混合物がラセミ混合物で
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】リパーゼが固定化されている特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】基質が（±）−α−メチル−４−（２−メ
    チルプロピル）ベンゼン酢酸メチルエステルである特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】基質が（±）−α−メチル−４−（２−メ
    チルプロピル）ベンゼン酢酸２−クロロエチルエステル
    である特許請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】基質が（±）−２−フルオロ−α−メチル
    −（1,1′−ビフェニル）−４−酢酸メチルエステルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】基質が（±）−２−フルオロ−α−メチル
    −（1,1′−ビフェニル）−４−酢酸２−クロロエチル
    エステルである特許請求の範囲第１項記載の方法。
  8. 【請求項８】基質が（±）−３−ベンゾイル−α−メチ
    ルベンゼン酢酸メチルエステルである特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
  9. 【請求項９】基質が（±）−３−ベンゾイル−α−メチ
    ルベンゼン酢酸２−クロロエチルエステルである特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】基質が（±）−α−メチル−４−（２−
    チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸メチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】基質が（±）−α−メチル−４−（２−
    チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸２−クロロエチルエ
    ステルである特許請求の範囲第１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸メチルエステルである特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸２−クロロエチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸エチルエステルである特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸ｎ−ブチルエステルである特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸ｎ−ヘキシルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
  17. 【請求項１７】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸ｎ−オクチルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸ｎ−ドデシルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸ベンジルエステルである特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
  20. 【請求項２０】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸2,2,2−トリクロロエチルエス
    テルである特許請求の範囲第１項記載の方法。
  21. 【請求項２１】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸シアノメチルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
  22. 【請求項２２】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸２−ニトロプロピルエステルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。
  23. 【請求項２３】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸２−ブロモエチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  24. 【請求項２４】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸カルボエトキシメチルエステル
    である特許請求の範囲第１項記載の方法。
  25. 【請求項２５】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸メトキシメチルエステルである
    特許請求の範囲第１項記載の方法。
  26. 【請求項２６】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸２−フルオロエチルエステルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。
  27. 【請求項２７】基質が（±）−６−メトキシ−α−メチ
    ル−２−ナフタレン酢酸2,2,2−トリフルオロエチルエ
    ステルである特許請求の範囲第１項記載の方法。
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