JPS62190097A - (S)−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法 - Google Patents

(S)−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法

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JPS62190097A
JPS62190097A JP61305166A JP30516686A JPS62190097A JP S62190097 A JPS62190097 A JP S62190097A JP 61305166 A JP61305166 A JP 61305166A JP 30516686 A JP30516686 A JP 30516686A JP S62190097 A JPS62190097 A JP S62190097A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明はキシルα−メチルアリール酢酸の製造方法に関
する。更に詳しくは、微生物由来の細胞外リパーゼ(E
C3,1,1,3)を用いて鏡像特異性加水分解によっ
てラセミ混合物のような(R)−及び(S)−α−メチ
ルアリール酢酸エステル混合物から(S)−α−メチル
アリール酢酸を製造する方法に関する。
(技術背景) 数々のα−メチルアリール酢酸(2−アリールプロピオ
ン酸)は抗炎症薬として知られており、なかでも最も良
く知られているのはイブプロフェン、フルールビプロフ
ェン、ケトプロフェン及びスブロフェン(全て置換され
たα−メチルベンゼン酢酸である)、並びにナプロキセ
ン(置換されたα−メチルナフタレン酢酸)である。良
く知られているように、α−メヂルアリール酢酸分子は
α−炭素原子でキラルであり、そのために2つの立体異
性体、R−及びS−型(該各型は「シーフェンス・ルー
ル」の適用によって名付けられた、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J。
urnal  of  Organic  Chemi
stry)、第35巻、第2863〜7頁、1970年
)が存在する。該α−メチルアリール酢酸のS−鏡像異
性体は通常R−鏡像異性体よりも大きな抗炎症活性を有
する[「非ステロイド抗炎症薬(ノン・ステロイダル・
アンチインフラマトリ−・ドラッグス)」、ジェイ・ジ
ー・ロンバーブイノ(編集者)、ジョーン・ウィリー・
アンド・サンプ、ニューヨーク、1985年、第303
頁]。例えば、6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタ
レン酢酸のS−鏡像異性体はR−鏡像異性体よりも28
倍大きい抗炎症活性を有する[アイ・ティ・ハリノン等
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J
ournal  。
r  Medicinal  Chemistry)、
第13巻、第203頁、1970年]。そこで、S−鏡
像異性体だけを抗炎症薬ナプロキセンとして用いる(U
SAN及び薬品名のusp辞書、1986年、第222
頁)。
6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸を化学
合成すると[アイ・ティ・ハリノン等、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(Journal o
f Medicinal  Chemistry)、第
13巻、第203頁、1970年]、R−及びS−鏡像
異性体のラセミ混合物となる。分割方法がラセミ混合物
から分離した鏡像異性体を得るために用いられる。しか
しながら、該分割方法はわずられしく、かつ、高価であ
った。通常、化学的分割方法は、シンコニジン[ベー・
ビルス等、西独特許(公開)第2,319,245号(
1973年)、米国特許第3,787,580号、第3
,651,106号、第3,906,038号]又はデ
ヒドロアビエチルアミンアセテート[英国特許第1,4
26゜186号(1976年)]のような高価なアミン
の使用又は回収が困難であるグルカミン[イー・フェル
ジー等、英国特許出願第2025968A号(1980
年)]のような水溶性アミンの使用によってジアステレ
オマー塩の選択的な化学量論的結晶化を必要とする。ナ
プロキセンは高価であまり有効でない(1)−10−カ
ンフルスルフォン酸を用いて先駆体の化学的再生によっ
ても製造される[一般発行物、ツチハシ、テトラヘドロ
ン・レターズ(T etrahedron  L et
ters)、第5427頁、1982年)]。一方、無
傷の微生物は(±)−6−メトキシ−α−メチル−2−
ナフタレン酢酸メチルエステルの部分再生に用いられる
[ニス・イリウヂジマ及びエイ・ケイユ、アグリカルチ
ュラル・バイオロジカル・ケミストリー(Agri、 
Biol、 Chem、 )、第45巻、第1389頁
、1981年]。
あいにく、細胞内酵素濃度が低く、乾燥した細胞(1)
mc400 mg)カ(+)−ニス5−ル基質ノfit
(160vg)を上回るので転化速度は非常に遅い(基
質の163%か転化する)。したがって、該方法は得よ
うとする目的を達成することができない。
[発明の記載〕 広くは、本発明は微生物起源の細胞外リパーゼ(EC3
,1,1,3)を用いて鏡像特異性加水分解によってラ
セミ混合物のような(R)−及び(S)−α−メチルア
リール酢酸エステル混合物から成る基質から(S)−α
−メチルアリール酢酸を製造する方法から成る。
[詳細な記載] 鏡像特異性加水分解の基質であるα−メチルアリール酢
酸エステルは下記一般式で示される。
Ar−〇1l−C−XR HI ここで、 Arは場合により置換されていてもよいアリール基であ
り、 Xは0又はSであり、そして、 Rは場合により置換されていてもよいアルキル乱である
Arは好ましくは単環式、多環式又は縮合多環式芳香族
もしくはヘテロ芳香族基であって、芳香族系に12まで
の炭素原子を有し、好ましくは6〜12の炭素原子を有
し、フェニル、ビフェニル、ナフチル、チェニル及びピ
ロリルのようなものである。芳香族基は場合によっては
1つ又はそれ以上のニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Cl−
4アルキル、C3−aシクロアルキル、ベンジル、cl
−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、Cl−4ハロ
アルキル、Cl−4ハロアルコキシ、フェノキシ、テノ
イル及びベンゾイル基で置換されている。
本発明の目的に適しているArとしてのアリール基を例
示すれば、フェニル、4−ベンゾイルフェニル、4−イ
ソブチルフェニル、4−(2−テノイル)フェニル、3
−フルオロビフェニル、6−メトキシ−2−ナフチル、
5−ハロ−6−メトキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキ
シ−2−ナフチル及び5−ハロ−6−ヒドロキシ−2−
ナフチルである。
Xは好ましくはOである。
Rは好ましくは場合によってはフェニルもしくは1つ又
はそれ以上の電子求引性基で置換されている1−12の
炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル
基であり、該電子求引性基ハ例工ば、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、Cl−4アル
キルチオ又は−C(O) RIであり、ここでR1はC
1−4アルキル、C8−8シクロアルキル、ヒドロキシ
、Cl−4アルコキシ、C8−。シクロアルコキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ、NR”R’にこでnt及び
R3は独立して11、C3−4アルキル又はC8−8シ
クロアルキルもしくは窒素原子とともに5または6員環
を形成し、該環は場合によってはO、NH又はN  (
CI−4アルキル)]又はOMを含むことができ、ここ
でMはアルカリ金属である。
電子求引性基が存在する場合、それは基の安定性と相容
性がある限り、好ましくはI(基のα−又はβ−位にあ
る。R基が電子求引性基を含有しているエステルは活性
化エステルと称され、該エステルはR基が電子求引性基
で置換されていないエステルよりも早く加水分解する。
Rとしてのアルキル基を例示すればメチル、エチル、ブ
チル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、ベンジル、2−
クロロエチル、2,2.2−トリクロロエチル、2−フ
ルオロエチル、2,2.2−トリフルオロエチル、2−
ブロモエチル、シアツメデル、2−ニトロプロピル、カ
ルボエトキシメチル、メトキシメチル、2−ヒドロキシ
−1,2−ジメトキシカルボニルエチル、2−ヒドロキ
シ−1,2−ジカルボキシエチル、2−ヒ°ドロキン−
1,2−ジェトキシカルボニルエチル等である。
本発明の製造方法は(R)−及び(S)−α−メチルア
リール酢酸エステル混合物から成る基質を細胞外微止物
リパーゼ(EC3,1,1,3)の加水分解酵素力に委
ね、(S)−α−メチルアリール酢酸を回収することか
ら成る。
得られた(S)−α−メチルアリール酢酸がナプロキセ
ンのような薬剤の、例えば(S)−5−ハロ−6−メト
キン−α−メチル−2−ナフタレン酢酸、(S)−6−
ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸又は(S
)−5−ハロ−6−ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸の先駆体である場合、該先駆体は欧州特許出
願第95901号明細書(1983年)に記載の方法に
よってナプロキセンに転化される。
分割される(R)−及び(S)−α−メチルアリール酢
酸のエステルは常用の方法によって製造される(例えば
、アイ・ティー・ハリノン及びニス・ハリノン、「コン
ベンゾイウム・オブ・オーガニック・シンセティック・
メソッズ(有機合成方法概論)」、第8章、ウィリー、
ニューヨーク、1971年、第27!頁、参照)。実際
は、α−メチルアリール酢酸及びそのエステルの公知(
非鏡像特異性)合成法は、典型的にはラセミ又はほぼラ
セミに近いR−及びS−異性体の混合物を生成するので
、本発明の鏡像特異性加水分解のための基質が容易に得
られる。
細胞外微生物リパーゼが鏡像特異性加水分解に触媒作用
を及ぼず機能を果たすことかわかった。
特に該細胞外微生物リパーゼはカンジダ属(Candi
da)、クモノスカビ属(Rhizopus)、ケカピ
属(Mucor)、アスペルギルス属(Aspergi
llus)、ペニシリウムWA(P enicilli
um)、プセウドモナス属(Pseudomonas)
、クロモバクテリウム属(Chromobacteri
um)及びゲオトリクム属(G eot r ich 
i um)の6属の微生物から派生される。特に好まし
くはカンジダ・シリンドラセア(Candida  c
ylindracea)である[エヌ・トミヅカ等、ア
グリカルチユラル・バイオロジカル・ケミストリー(A
gri、 Bio。
Chen+、 )、第30巻、第576頁、1966年
]。
細胞外微生物リパーゼはよく知られており、多くは市販
されている[例えば、「リパーゼス(Lipases)
Jのエム・イワイ及びワイ・ツジサカ、第443頁、及
びエム・スギウラ、第505頁、編集者ベー・ボルフス
トレム及びエイチ・エル・ブロックマン、エルセピア、
ニューヨーク、1984年]。例えば、これらは脂肪の
エステル交換反応で工業的に用いられており、油性汚染
物質の除去のための洗濯洗剤に混合されている。これら
を無傷の微生物自体と区別する該リパーゼの1つの顕著
な特徴は、該リパーゼは基質及び生成物の高濃度に対し
て耐性があるということである。例えば、基質及び生成
物による顕著な阻害は見られない。それゆえに、該酵素
加水分解反応は非常に高度の鏡像特異性で高濃度(0,
1〜5M)で実施できる。
更に、記載された反応条件下で非常に安定であるので、
反応媒体から回収され(例えば、膜フィルターでの濾過
又は類似方法によって)、再利用される。
該リパーゼを製造する微生物は常法にしたがって液体栄
養士で成長さ仕得る。微生物を減菌液体培地に植え付け
、20℃〜40℃で1〜3日間交互振とう機上で成長さ
せ得る。
好適なリパーゼ濃度は技術的に通常使用されている範囲
であり、主としてリパーゼのコストと比較して望ましい
転化率に基づく実験によって決定される。約t o o
、o o o分子量を有するカンジダシリンドラセア(
Candida  cylindracea)リパーゼ
に関して、好適な濃度は約10−5M−1o−’Mであ
り、代表的には約10−’M又は純リパーゼ10xg/
x(である。
基質から成る(R)−及び(S)−α−メチルアリール
酢酸エステル混合物を濃度0.1〜5M、代表的には1
〜2Mの固体又は液体状態でリパーゼから成る液体媒体
に添加し、鏡像特異性加水分解を生じさせる。液体媒体
は水、微生物の同じ培養ブロース又はその抽出物又は濃
縮物もしくは微生物細胞の懸濁液である。一方、リパー
ゼが溶媒で変性しないならば基質を四塩化炭素、シクロ
ヘキサン、二硫化炭素又はヘキサンのような好適な有機
溶媒に溶解する。更に、基質をポリビニルアルコール又
はプロピレングリコールのような乳化剤を用いて乳化す
る。もちろん、基質とリパーゼとの接触の時間、温度及
び圧力の条件は、当業者に自明であるように、相互に依
存する。通常、常圧で温度は約10°C〜約40℃の範
囲であり、好ましくは最大転化率に対応する範囲(例え
ば、25〜40℃)か上限である。媒体のpI−1は約
3〜約8、代表的には約4〜約7の範囲であり、好まし
くは、酸又は塩括の添加によって、もしくはリン緩衝液
のような緩衝溶液の使用によって比較的一定に維持され
る。反応時間は代表的には数時間〜数週間、すなわち4
時間〜3週間であり、さらに代表的には約2時間〜7日
間である。該反応時間は反応の温変及び圧力の変化、基
質及びリパーゼの濃度並びに基質及びリパーゼ自体の性
質によって充分に変え得、そして、このような条件の最
も効果的な活用は当業界に知られた技術によって実施す
ることができる。
鏡像異性体加水分解反応に次いで、S型に富んだα−メ
チルアリール酢酸及びR型に富んだ未反応エステルを酢
酸エチル、塩化メチレン、エチルエーテル及びトルエン
等のような水と混合できない有機溶媒を用いて反応混合
物から抽出する。ついで、S型に富んだ酸及びR型に富
んだエステルは抽出又はクロマトグラフィによって分離
され得別法として、S型に富んたα−メチルアリール酢
酸を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液のよ
うなアルカリ水溶液を用いた抽出によって単離すること
ができる。
S酸及びRエステルの分離は、反応混合物を遠心分離又
は濾過し、Rエステルである固体を単離することによっ
ても実施され得る。上澄み液又は濾液を酸性化し、S酸
を得る。
前述の本発明の製造方法は種々の方法に変形及び改良す
ることができるのは当業界で周知のことである。
例えば、リパーゼは慣用技術「「固定化酵素」、医学博
士トリーパン、ウィリー、二ノーヨーク、1980年、
参照〕によって固定されることができ(例えば、水溶性
又は水不溶性ポリマー、ケイソウ土のような無機物質等
の上に)、費用軽減のために何°回も再利用し、Rエス
テルは再生され、ラセミ化され[例えば、ジェイ・ケニ
ョン及びディ・ピー・ヤング、ジャーナル・オブ・沃ミ
ヵル・ソサイアテイ(Journal  or  Ch
emcal  5ociety)、第216頁、194
0年、参照]そして再利用され、また基質は微結晶粉末
としてリパーゼにさらし、より良い分散性を得る。さら
に、エステル基を開裂しないでエステル基のみを反応液
中で連続的にラセミ化するように、基質及びラセミ化剤
を好適な溶媒に溶解することができる。このような場合
、該製造方法は不せい合成に等しい。界面活性剤(例え
ば、肝汁酸、リン脂質)のようなリパーゼの活性剤及び
安定剤又は乳化剤は、低濃度で[例えば、エヌ・トミザ
キ等、アグリカルチエラル・バイオロジカル・ケミスト
リー(Agri、 Biol、 Chelll、 )、
第30巻、第576頁、1966年、参照]、混合物に
添加することができ、又活性化エステル基質は[ボダン
スキー等、「ペプチド合成」、第2版、ウィリー、ニュ
ーヨーク、1976年、第99頁〜第108頁]、転化
率を増加するために用い得る。さらにリパーゼの突然変
異誘発又は化学的変異を支配する活性部位は触媒能、及
び/又は安定性を改良したリパーゼを製造するために用
いらるV max/ K m IJエンツィマティック
・リアクション・メカニズムス(酵素反応機構)」、シ
ー・ウオルシュ、フリーマン、ニューヨーク、1979
年、第35頁] 以下の実施例は本発明を示すものであり、特許請求の範
囲を限定するものではない。
(実施例) 実施例1 カンジダ・シリンドラセア(Candida  cyl
indracea)リパーゼ(100JF9、シグマ(
SjgIIIa)、L1754、タイプ ■、500ユ
ニツト/+9、固体)を0.2Mリン酸緩衝液(pH8
、0) I mQに懸濁した懸濁液に微細粉末状の(±
)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸メ
チルエステル244m9を添加してIMラセミエステル
基質懸洞液とし、及びポリビニルアルコール(分子m 
l 4 。
000)100mSJを加えた。反応混合物を24℃で
6日間磁気撹拌器で撹拌した。次いで、内容物をHCI
で酸性化し、酢酸エチルで3回徹底的に抽出した。有機
抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮
乾固した。残渣を5%NaHCO3水溶液に懸局し、ヘ
キサンで抽出し、未反応の(r()−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸メチルエステル(128
mg、[α]D23=−41,35°(c=5.34、
CHC13)を得た。水溶液層をHClでpl−12,
0まで酸性化し、次いてジクロロメタンで抽出すること
によって、(S)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸 ([α]D”−+65.0°、c=1.64、ClIC
13)58所を得た。
(上記[α]I)は[α]Dを示す。以下同様)実施例
2〜7 下記表に示した(±)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸の異なるエステルを基質として用いた
ことを除いて実施例1の方法を繰り返した。各場合にお
いて、表に示された光学活性の(S)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を収率良く得た。
実施例8 セライトに固定したカンジダ・シリンドラセア(Can
dida  cylindracea)リパーゼ(ワイ
・キムテ等、ヨーロピアン・ジャーナル・アプリケイジ
ョン・マイクロバイオロジカル・バイオテクノロジー、
第17巻、第107頁、1983年に記載されたような
)をリパーゼとして用いた以外は実施例Iの方法を繰り
返し、(S)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタ
レン酢酸([α]!3==+6Q。
18°、c=1.I、CI C13)を収率良く得た。
実施例9 アクリルビーズに固定したカンジダ・シリンドラセア(
Candida  cylindracea)リパーゼ
(シグマ)Uケイ・ローメン等、テトラヘドロン・レタ
ー(Tetrahedron  L etter)、第
407頁、1985年コをリパーゼとして用いた以外は
実施例1の方法を繰り返し、(S)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸([α]D″’=+63
.8°、c=1.2、ClCl5)を収率良く得た。
実施例10 クロモバクテリウム・ビスコスム(Chromobac
terium  viscosum)リパーゼ(タイプ
 刈、シグマ)2500ユニツトをリパーゼとして用い
た以外は実施例!の方法を繰り返し、光学活性6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸を得た。実施例
11 プセウドモナス(P seudomonas)  リボ
プロティン リパイック(L 1paic) 80 (
アマノ(Δnano)、800u/yx)10*9をリ
パーゼとして用いた以外は実施例1の方法を繰り返し、
光学活性6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸を得た。
実施例12 ゲオトリクム・カンジドゥム(GeoLichium 
 candidum)(ATCC34614)リパーゼ
「ワイ・ッジサカ等、アグリカルチュラル・バイオロジ
カル・ケミストリー(Agr、 Biol、 Chem
、 )、第37巻、第1457頁、!973年]の精製
品10i9を用いた以外は実施例1の方法を繰り返し、
光学活性6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸を得た。
実施例13 ペニシリウム・シクロビウム(P enicilliu
m  cyclopiumXA T CC34613)
[エム・イワイ等、アグリカルチュラル・バイオロジカ
ル・ケミストリー(Agr、 Biol、 Chem、
 )、第39巻、第1063頁、1975年〕の粗リパ
ーゼ200mgをリパーゼとして用いた以外は実施例1
の方法を繰り返し、光学活性6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸を得た。
実施例!4 0.2Mリン酸緩衝液(pl■8.0)1M(!に、カ
ンシタ・シリンドラセア(Candida  cyli
ndracea)リパーゼ(1100ユニット/m9)
[ティ・トミヅカ等、アグリカルチュラル・バイオロジ
カル・ケミストリー(Agr、 Biol、  Che
m、 )、第30巻、第576頁、1966年]の精製
品1OMg及び微粉末状の(±)−6−メト・キシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸メチルエステル244所
を添加し、1M懸濁液を得た。得られたL!濁液を22
℃で5日間磁気撹拌器でゆっくりと撹拌した。次いで、
反応混合物を+000X9で5分間遠心分離した。
沈澱物をただちに0.2Mリン酸緩衝液(pH8。
0)で洗浄し、再び遠心分離し、未反応の水不溶性の(
R)−6−メチキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸
メチルエステル(94B、[α]D23=−72.39
°、c=6.98、CHCl5)を得た。
上澄み液及び洗浄液を共に3NのHCIでpH2。
5まで酸性化し、遠心分離によって沈澱物を得、(s)
−e−メトキシ−α−メチル〜2−ナフタレン酢酸([
α]D”=+68.87°、c=5.22、C)−IC
Is)96x9を得た。
実施例15 0.2Mリン酸緩衝液(pH8,0)1xQに、粗カン
シタ・シリンドラセア(Candida  cylin
dracea)リパーゼ(シグマ、LI754、タイプ
■、500ユニット/mfl、固体)50即及び微粉末
状の(±)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸2−クロロエチルエステル292+yを添加して
IM!!!濁液とし、lXl0−’Mメルカプトエタノ
ール及びポリビニルアルコール1OM9を加えた。
得られた懸濁液を22℃で42時間磁気撹拌器でゆっく
りと撹拌した。次いで、反応混合物を1000X9で5
分間遠心分離し、沈澱物を0.2Mリン酸緩衝駅(pH
8,0)で洗浄し、再び遠心分離し、未反応の水不溶性
の(R)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン
酢酸2−クロロエチルエステル(140友9、[α]D
″3=−20,5°、c−4,96、CHCL)を得た
。上澄み液及び洗浄液を共に3NのM CIでpi42
.0まで酸性化し、沈澱物を濾過によって得、(S)−
6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸([α
] D13 = +64.2°、c=3.49、CCl
C13)921を得た。
実施例I6 0.2Mリン酸緩衝液(pH8,0)1m12に、カン
シタ・シリンドラセア(Candida  cylin
dracea)リパーゼ(メイト・サンギa (Mei
to  S angyo)リパーゼ0F−360,36
0,000u/9)10z9及び微粉末状の(±)−6
−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸2−クロ
ロエチルエステル292mgを添加して1M懸濁液とし
、lXl0−’Mメルカプトエタノール及びポリビニル
アルコールIOxgを加えた。得られた懸濁液を22℃
で48時間磁気撹拌器でゆっくりと撹拌した。次いで、
反応混合物を濾過し、沈澱物を0.2Mリン酸緩衝液(
p)18.0)で洗浄した。固体は未反応の(R)−6
−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸2−クロ
ロエチルエステル(12019、[α]D85=−16
.51、c=7.73、CHCl3)から成っていた。
濾液及び洗浄液を共に3NのHClでp)12.0まで
酸性化し、濾過によって沈澱物を得、(S)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸([α]D”=
+ 61 、 18°、c=3゜3、CHCl5)66
zvを得た。
実施例17〜24 (±)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸の異なるエステルを基質として用いた以外は実施例1
6の方法を繰り返し、(s)−e−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸を得た。
実施例25 0.2Mリン酸緩衝液(pi−I7.0)4好に、粗カ
ンシタ・シリンドラセア(Candida  cyli
ndracea)リパーゼ(シグマ、L1754、タイ
プ■、500ユニツト10、固体)■00所及び(±)
−α−メチル−4−(2−チエニルカルボニル)ベンゼ
ン酢酸メチルエステル(スブロフェンメチルエステル)
200mgを添加した。得られた懸濁液を22℃で48
時間磁気撹拌器でゆっくりと撹拌した。
反応混合物をINのHClでpH1,0まで酸性化し、
酢酸エチルで3回徹底的に抽出した。有機抽出物を合わ
せて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮乾固した。
残渣をシリカゲル(MN  Kieselgel  6
0)カラム(0,8X I 5cm)でクロマトグラフ
ィ処理した。酢酸エチル−ヘキサン(1:5)から成る
溶媒系でカラムを溶離し、未反応の(R)−α−メチル
−4−(2−チエニルカルボニル)ベンゼン酢酸メチル
エステル([αID”=−54’ 1−4 7’、c=
3.9、CHCl3、ee>0.90)及び(S)−α
−メチル−4−(2−チエニルカルボニル)ベンゼン酢
酸([αコD”=+43.5°、c=2゜1、CHC1
3、ee>0.95)を得た。鏡像異性体過剰II(e
e)として示される光学的純度は、キラルランタニドシ
フト試薬、E’u(hfc)−の存在下、メチルエステ
ルのプロトン磁性共鳴分光器によって測定した。
実施例26 (±)−α−メチル−4−(2−メチルプロピル)−ベ
ンゼン酢酸メチルエステル(イブプロフェンメチルエス
テル)200mgを基質として用いた以外は実施例25
の方法を繰り返した。未反応の(R)−α−メチル−4
−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸メチルエステル
([αID、”=−45,1”、c=5.3、Cl−I
Cl5、ee=0.70)及び(S)はα歩メチルー4
−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸([αID”=
+50 、44°、c=2.7、Cl−lCl1−4e
e=0.95)を回収した。
実施例27 (±)−α−メチルベンゼン酢酸メチルエステル200
mgを基質として用いた以外は実施例25の方法を繰り
返した。未反応の(R)−α−メチルベンゼン酢酸メチ
ルエステル([α]I)”=−67。
8°、c=2.2、CII C1,、ee=0.80)
及び(S)−α−メチルベンゼン酢酸([α]D25=
+27 、 4 °  、  c=2.0  、  C
HCl3、  ee=0.45)を回収した。
実施例28 (±)−2−フルオロ−α−メチル−[1,1′ −ヒ
フェニルコー4=酢酸メチルエステル(フルルビプロフ
ェンメチルエステル)200Bを基質として用い、カン
ジタシリンドラセア(Candida  cylind
racea)リパーゼ(メイト・サンギョ、リパーゼO
r’−360,360,000u/g)I O0m9を
リパーゼとして用いた以外は実施例25の方法を繰り返
した。未反応の(R)−2−フルオロ−α−メチル−[
1,1’ −ビフェニル]−4−酢酸メチルエステル(
[ff]D”=−21,5°、c=4.8、Cl−IC
l3、ee=0.41)及び(S)−2−フルオロ−α
メチル−[1,1’ −ビフェニルコー4−酢酸([α
]D”−+29.7°、c=2.3、CHCl3、ee
=0.65)を回収した。
実施例29 (±)−3−ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸メチ
ルエステル(ケトプロフェンメチルエステル)200x
yを基質として用い、カンジタシリンドラセア(Can
dida  cylindracea)リパーゼ(メイ
ト・サンギョ、リパーゼ 0F−360,360゜00
0 u/y)をリパーゼとして用いた以外は実施例25
の方法を繰り返した。未反応の(R)−3−ベンゾイル
−α−メチルベンゼン酢酸メチルエステル([αコD”
=−/13.8°、c=1.6、CHCl3、ee=O
860)及び(S)−3−ベンゾイル−α−メチルベン
ゼン酢酸([α]D”=+34゜3°、c=3.5、C
1(C13、ee=0.60)を回収した。
特許出願人 ライスコンシン・アルムナイ・リサーチ・
ファウンデインヨン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)微生物由来の細胞外リパーゼ(EC3.1.1.
    3)を用いて(R)−及び(S)−α−メチルアリール
    酢酸エステル混合物から成る基質を鏡像特異性加水分解
    し、(S)−α−メチルアリール酢酸を採取することか
    ら成る、(R)−及び(S)−α−メチルアリール酢酸
    エステル混合物から成る基質からの(S)−α−メチル
    アリール酢酸の製造方法。(2)(R)−及び(S)−
    α−メチルアリール酢酸エステルがラセミ混合物である
    特許請求の範囲第1項記載の製造方法。 (3)α−メチルアリール酢酸エステルが下記式で示さ
    れる特許請求の範囲第1項または第2項記載の製造方法
    。 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 Arは芳香族系中に炭素原子数12までを有し、所望に
    よって1つ又はそれ以上のニトロ、ハロ、ヒドロキシ、
    C_1_−_4アルキル、C_3_−_6シクロアルキ
    ル、ベンジル、C_1_−_4アルコキシ、C_1_−
    _4アルキルチオ、C_1_−_4ハロアルキル、C_
    1_−_4ハロアルコキシ、フェノキシ、テノイル及び
    ベンゾイルの各基で置換されていてもよい単環式、多環
    式又は縮合多環式芳香族基もしくは複素芳香族基であり
    、 XはO又はSであり、 Rは所望によってフェニル基又は1つ又はそれ以上の電
    子求引性基で置換されていてもよい炭素原子数1〜12
    の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル基である。] (4)Arがフェニル、4−ベンゾイルフェニル、4−
    イソブチルフェニル、4−(2−テノイル)−フェニル
    、3−フルオロビフェニル、6−メトキシ−2−ナフチ
    ル、5−ハロ−6−メトキシ−2−ナフチル、6−ヒド
    ロキシ−2−ナフチル及び5−ハロ−6−ヒドロキシ−
    2−ナフチルから選ばれたものである特許請求の範囲第
    3項記載の製造方法。 (5)Arが6−メトキシ−2−ナフチル、5−ハロ−
    6−メトキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキシ−2−ナ
    フチル及び5−ハロ−6−ヒドロキシ−2−ナフチルか
    ら選ばれたものである特許請求の範囲第4項記載の製造
    方法。 (6)XがOである特許請求の範囲第3項〜第5項のい
    ずれかに記載の製造方法。 (7)電子求引性基がハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、C_1_−_4アルキルチオ、C_1_−_4アル
    コキシ又は−C(O)R^1[ここで、R^1はC_1
    _−_4アルキル、C_3_−_6シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、C_1_−_4アルコキシ、C_3_−_6
    シクロアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、NR
    ^2R^3(ここで、R^2及びR^3は独立してH、
    C_1_−_4アルキル又はC_3_−_6シクロアル
    キルもしくは窒素原子とともに5又は6員環を形成して
    いてもよく、該環は場合によってはO、NH又はN−(
    C_1_−_4アルキル)又は−OMから選ばれたヘテ
    ロ基を含有しており、ここで、Mはアルカリ金属である
    ]であり、そして電子求引性基が好ましくはR基のα−
    及びβ−位にある特許請求の範囲第3項〜第6項のいず
    れかに記載の製造方法。 (8)基質が活性エステルである特許請求の範囲第1項
    〜第7項のいずれかに記載の製造方法。 (9)リパーゼの活性剤を存在せしめる特許請求の範囲
    第1項〜第8項のいずれかに記載の製造方法。 (10)リパーゼが固定されている特許請求の範囲第1
    項〜第9項のいずれかに記載の製造方法。 (11)リパーゼがカンジダ属(Candida)、ク
    モノスカビ属(Rhizopus)、ケカビ属(Muc
    or)、アスペルギルス属(Aspergillus)
    、ペニシリウム属(Penicillium)、プセウ
    ドモナス属(Pseudomonas)、クロモバクテ
    リウム属(Chromobacterium)及びゲオ
    トリクム属(Geotrichium)から成る属から
    選ばれた微生物からの派生である特許請求の範囲第1項
    〜第10項のいずれかに記載の製造方法。 (12)リパーゼがカンジダ属(Candida)の微
    生物からの派生である特許請求の範囲第11項記載の製
    造方法。 (13)リパーゼがカンジダ・シリンドラセア(Can
    dida cylindracea)から由来するもの
    である特許請求の範囲第12項記載の製造方法。 (14)基質が(±)−α−メチル−4−(2−メチル
    プロピル)ベンゼン酢酸メチルエステルである特許請求
    の範囲第13項記載の製造方法。 (15)基質が(±)−α−メチル−4−(2−メチル
    プロピル)ベンゼン酢酸2−クロロエチルエステルであ
    る特許請求の範囲第13項記載の製造方法。 (16)基質が(±)−2−フルオロ−α−メチル−[
    1,1′−ビフェニル]−4−酢酸メチルエステルであ
    る特許請求の範囲第13項記載の製造方法。 (17)基質が(±)−2−フルオロ−α−メチル−[
    1,1′−ビフェニル]−1−酢酸2−クロロエチルエ
    ステルである特許請求の範囲第13項記載の製造方法。 (18)基質が(±)−3−ベンゾイル−α−メチルベ
    ンゼン酢酸メチルエステルである特許請求の範囲第13
    項記載の製造方法。 (19)基質が(±)−3−ベンゾイル−α−メチルベ
    ンゼン酢酸2−クロロエチルエステルである特許請求の
    範囲第13項記載の製造方法。 (20)基質が(±)−α−メチル−4−(2−チエニ
    ルカルボニル)ベンゼン酢酸メチルエステルである特許
    請求の範囲第13項記載の製造方法。 (21)基質が(±)−α−メチル−4−(2−チエニ
    ルカルボニル)ベンゼン酢酸2−クロロエチルエステル
    である特許請求の範囲第13項記載の製造方法。 (22)(R)−及び(S)−6−メトキシ−α−メチ
    ル−2−ナフタレン酢酸エステル混合物から成る基質に
    細胞外微生物リパーゼの加水分解酵素力を作用させ、未
    反応(R)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
    ン酢酸エステルを分離し、(S)−6−メトキシ−α−
    メチル−2−ナフタレン酢酸を採取することから成る(
    S)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸
    の製造方法。 (23)基質が(±)−6−メトキシ−α−メチル−2
    −ナフタレン酢酸メチルエステルである特許請求の範囲
    第22項記載の製造方法。 (24)基質が(±)−6−メトキシ−α−メチル−2
    −ナフタレン酢酸2−クロロエチルエステルである特許
    請求の範囲第22項記載の製造方法。 (25)リパーゼがカンジダ・シリンドラセア(Can
    dida cylindracea)から由来である特
    許請求の範囲第22項〜第24項記載の製造方法。 (26)リパーゼがメイトー・サンギョー・リパーゼ(
    Meito Sangyo Lipase)OF−36
    0である特許請求の範囲第22項〜第24項記載の製造
    方法。
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