JPS63219385A - ２−アリールプロピオン酸の調製法 - Google Patents

２−アリールプロピオン酸の調製法

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JPS63219385A
JPS63219385A JP62303074A JP30307487A JPS63219385A JP S63219385 A JPS63219385 A JP S63219385A JP 62303074 A JP62303074 A JP 62303074A JP 30307487 A JP30307487 A JP 30307487A JP S63219385 A JPS63219385 A JP S63219385A
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マウロ　アッティリオ　ベルトラ
アルチュール　フリートリッヒ　マルクス
ヘイン　シモン　コッヘル
ガレス　トーマス　フィリップス
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Gist Brocades NV
Shell Internationale Research Maatschappij BV
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Gist Brocades NV
Shell Internationale Research Maatschappij BV
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アリールプロピオン酸、好ましくは少く
とも７０重量％がＳ−配置である薬学的に活性な化合物
の立体特異性調製法に関する。
多くの生物学的に活性な化合物は立体異性体の混合物の
形で合成されている。そのような混合物は農業上及び薬
学上のような用途にしばしば用いられる。通常混合物が
二種以上の立体異性体を含む場合には所望の生物学的活
性は主として一種の立体異性体のみに存するので、混合
物の効能は低下する。立体異性体の混合物を相変わらず
使用している主な理由は、立体異性体の分離費用が活性
の増大による利点の可能性を越えるということである。
しかしながら、現代の薬理学者は、一種以上の立体異性
体が所望の治療学的効果を示さないばかりか毒性を含む
その他の望ましくない生理学上の効果を示す不純物とし
てみなされる混合物の投薬のその他の意味をますます知
るようになっていることは明らかである。
特にナプロキセン（ｌａｐｒｏｘｅｎ）のインビトロ抗
炎症活性並びにイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）
のそれはＳ−光学的対掌体（光学的に活性な立体異性体
）に存し、反対の対掌体の１５０倍の活性に匹敵するこ
とは公知である（ニス・アダムズ（Ｓ。
ＡｄａＩＩＩ３）らによるＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃ、第２８巻（１９７６年）第２５６頁及びエイ
・ジェイ・フット（Ａ、Ｊ、Ｂｕｔｔ）及びジエイ・カ
ルドウエル（Ｊ。
Ｃａｌｄｗｅｌｌ）によるＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）第９巻（１９８４年）第３
７１頁）。
適する非官能性脂肪族側鎖を有する芳香族炭化水素であ
る１−イソブチル−４−（１’−メチルオクチル）ベン
ゼンの微生物酸化によるイブプロフェンの不活性Ｒ−光
学的対字体の選択的調製はティー・スガイ　（Ｔ、　Ｓ
ｕｇａｉ）及びケイ・モリ　（に。
Ｍｏｒｉ）により報告されている。（Ａｇｒｉｃ、　Ｂ
ｉｏｌ。
Ｃｈｅｇｅ、第４８巻（１９８４年）第２５０１頁）。
これらのＳ−光学的対掌体を調製する経済的に魅力的な
工業的な規模の方法の開発が非常に必要である。従って
１１本発明の目的はそのような方法を提供することであ
る。
広汎な研究及び実験の結果、驚くべきことに２−アリー
ルプロピオン酸、好ましくは少（とも７０重量％がＳ−
配置である以下の式：％式％（１） を有する薬学的に活性な化合物又はそれらの薬学的に許
容しうる塩又はエステルを調製する立体選択的な方法が
見い出された。但し、式中のＲ＋は任意に置換されたフ
ェニル又はナフチルのようなアリール基を表わすか、任
意に置換された複素環系を表わすか、又は炭素原子の他
に一個以上の窒素、硫黄又は酸素原子を含む任意に置換
された複素芳香族環系を表わす。前記立体選択的な方法
は、以下の式： ％式％（） （但し、式中のしは前述のとおりであり、Ｒ２は少くと
も３個の炭素原子を含むアルキル基である。） を有する化合物に、化合物（ＩＩ）を主としてＳ−配置
の化合物（１）へ立体選択的に酸化でき、所望に応じて
化合物（Ｉ）をそれらの薬学的に許容しうる塩又はエス
テルに変換する微生物又はそれから誘導された物質を作
用させることを含む。
“主としてＳ−配置”という用語は、得られる化合物（
１）の５０重量％以上がＳ−配置であることを意味し、
実際に本発明によれば化合物ＣＵ）を少（とも７０重量
％がＳ−配置の、好ましくは少くとも８０重量％が、特
に少くとも９０重量％がＳ−配置の化合物（１）へ立体
選択的に酸化しうる微生物又はそれから誘導された物質
を使用する。
化合物（１）の薬学的に許容しうる塩又はエステルは、
好ましくはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であ
る。Ｒ２は、たとえばペンタン、ヘプタン又はノナンで
任意に置換された少くとも３個の炭素原子を含むアルキ
ル基である。好ましくは化合物（Ｉ）はナプロキセン、
イブプロフェン・スプロフエン、フェノプロフェン、ケ
トプロフェン、ベノキサプロフェン、カルブロフヱン、
シクロプロフェノ、ピルプロフェン、リシプロフェナム
、フルルビプロフェン、フルプロフェン、クリダナク、
テルティプロフェン、ヘキサプロフェン、インドプロフ
ェン、メキソブロフヱン、プラノプロフェン、Ｒ８０３
、プロティジン酸、チアプロフェン酸又はプロフェジル
である。
本発明の好ましい実施例によれば、ナプロキセン又はイ
ブプロフェンが主としてＳ−配置で調製され、Ｒ，は３
乃至１１個の炭素原子を含む線状アルキルである。
化合物（ｎ）は、公知の方法又は当業者が案出しうる方
法を用いて得ることができる。たとえば、２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）アルカンは２−ブロモ−６−メ
ドキシナフタレンから合成される。後者の化合物を２−
アルカノンと反応させると２−ヒドロキシ−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）アルカンが得られる。次いで
生成物を２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−アルケ
ン−２−に変換して水素化すると２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）アルカンとなる。
本発明の方法によればＳ−異性体に冨む化合物（１）が
得られるばかりではなく、Ｒ−異性体に富む化合物（ｎ
）も本発明の生成物である。後者はＳ−異性体が微生物
又はそれから誘導された物質により変換される時に残る
。
２−アリールプロパンからの酸化とは異なり、５−２−
了り−ルプロビオン酸に１００％の転化率で立体選択的
に酸化する可能性があるので、化合物（ｎ）の酸化では
化合物（ＩＩ）のラセミ混合物を出発原料とすると転化
率は最大５０％である。
本発明の方法に使用される微生物は、化合物（ｎ）を立
体選択的に酸化しうるばかりでなく、Ｐ、の第一炭素サ
イトのみを酸化する。
“立体選択的酸化能を有する微生物”という用語は、た
とえば菌類、イースト様菌類、イースト及びバクテリア
を意味し、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ、Ｒｈｉｎｏｃｌａｄｉ
ｅｌｌａ、及びＧｒａｐｈｉｕｍ属に属する微生物を含
む。
化合物（ｎ）を化合物（Ｉ）へ酸化しろる微生物には、
已ｘｏｐｈｉａｌａ　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ　（この種
族は受入番号５３７．７６としてＣＢＳに寄託されてい
る）、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ　ｍａｎｓｏｎｉｉ　（この
種族は受入番号１０１゜６７としてＣＢＳに寄託されて
いる）、Ｅｘｏｐｈｉａｌａｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ　ｗ
ａｒ、ｈｅｔｅｒｏｍｏｒｐｈａ　　（この種族は受入
番号２３２．３３としてＣＢＳに寄託されている）、Ｒ
ｈｉｎｏｃｌａｄｉｅｌｌａ　５ｐｉｎｉｆｅｒａ　（
この種族は受入番号２６９゜２８としてＣＢＳに寄託さ
れている）　、Ｅｘｏｐｈｉａｌａｄｅｒｍａｔｉｔｉ
ｓ　（この種族は受入番号２０７．３５としてｃｅｓに
寄託されている）、及びＥｘｏｐｈｉａｌａａｌｃａｌ
ｏｐｈｉｌａ　　（この種族は受入番号５２０．８２と
してＣＢＳに寄託されている〉が含まれる。
本発明の実施例においては、化合物（ＩＩ）を化合物（
Ｉ）へ立体選択的に酸化しろる微生物は適する媒体中で
天然物を炭素源としての２−（Ｒ，）−アルカン（Ｒ，
は前述の定義どおりである）と接触させることにより天
然物から選別しろる。ナプロキセンを調製しろる微生物
には２−（６−メトキシ−２−ナフチル）アルカンが適
合して使用される。アルカンはペンタン、ヘプタン又は
ノナンが有利である。適する媒体は、たとえばビタミン
溶液及び／又は０．０１％のイースト抽出物に富むｐｓ
ｍ−塩媒体である。
天然物から、特に土試料から単離される多（の微生物は
前述の選別法に従って選別され、以下に記載する試験を
更に行うと、化合物（ｎ）の化合物（Ｉ）への立体選択
的酸化能が示された。
本発明に使用されるある種の微生物は、ビタミン溶液及
び／又は０．０１％のイースト抽出物に富むＰＳＩ［［
−塩媒体中で炭素源として２．５ｇ／Ｉ！の２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）へブタンを用い土試料から単
離しうる。
ＰＳＩ［Ｉ塩媒体組成物は以下の成分を含む：ＫＨ，Ｐ
Ｏ，（２，１ｇ／Ｌ）、（ＮＨ４）　２８ＰＯ４（１，
０ｇ　ｆｌ）、（Ｎ）１．）２ＳＯ，（０，９ｇ／　ｆ
ｌ　）　、Ｋｌ　（０，２ｇ／ｌ）、Ｃａ５Ｑ−・２）
＋２０　（０，００５ｇ／　Ａ’　）、ｕｇｓｏ、　　
６７Ｈ２０（０，２ｇ　／　１　）、（ＮＨ４）　２Ｓ
Ｏ４’　ＦｅＳ０４・６ＬＯ（２，５ｍｇ／　ＩＩ　）
　、　Ｚｎ５Ｏｖ　・７１１ｚＯ（０，５■／ｌ）、　
ＭｎＣｊ！　ｚ　　・４ＴｏＯ（０，３ｑｒ／　１　）
　　、ＣＬＩＳＯ４・５ＨｚＯ（０，１５■／ｌ　　、
　ＣｏＣ１，・６Ｈ，Ｏ（０゜１５ｍ１ｒ／　ｌ　）　
　、ＨＪＯｉ　　（０，０５■／ｌ）、　ＮａｚＭｏＯ
，・２Ｈ２０（０，０５５■／Ａ）　　、　Ｋｌ　　（
０，ＩＮ／１）。
ｐＨは６．８に調整した。媒体は１２０℃において２０
分間滅菌した。
ビタミン溶液の組成物は以下のものを含む：ビオチン（
０，００２■／１）、パントテン酸カルシウム（０，４
■／Ｉｔ）、イノシトール（２，０■／１）、ニコチン
酸く０．４■／ｌ）、チアミン塩酸塩（０，４■／１）
、ピリドキシン塩酸塩（０，４■／Ｊ）　、ｐ−アミノ
安息香酸（０，２■／ｐ）、リボフラビン（０，２■／
Ｅ）、葉酸（０，０１■／ｌ）。
ｐＨは７．０に調整し、媒体は膜フィルターを用いて滅
菌した。
新たに発見された微生物は寒天凝固媒体で精製した。
これらの培養例はＣＢＳに保管されている。前述の単離
及び選別法により得られた。化合物（ｎ）の化合物（ｉ
）への酸化用の微生物には、Ｇｒａｐｈ　ｉｕｍｆｒｕ
ｃｔｉｃｏｌａ　（この種族は１９８６年５月１５日に
受入番号２５６．８６としてＣＢＳに寄託されている）
、ＩＥｘｏｐｈｉａｌａ　ｍａｎｓｏｎｉｉ　（この種
族は１９８６年５月１５日に受入番号２５７．８６とし
てＣＢＳに寄託されている）　、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ　
ｍａｎｓｏｎｉｉ　（この種族は１９８６年５月１５日
に受入番号２５９．８６としてＣＢＳに寄託されている
）、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ　ｊｅａｎｓｅｌ＋ｍｅｉ　ｖ
ａｒ　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ　（この種族は１９８６年
５月１５日に受入番号２５８．８６としてＣＢＳに寄託
されている）及びそれらの変体又は突然変異体が含まれ
る。これらの新たに保管された微生物も本発明の実施例
を構成する。
異なる遺伝学的物質の導入により立体選択的酸化能を得
た微生物も前記定義により具体化される。
このことは、一つの適する微生物から別の微生物、特に
大腸菌に、立体選択的酸化に応答するポリペプチド、た
とえば酵素を暗号になおすクローン遺伝子を移すことに
より成就しうる。その他の微生物はシニードモナス属、
ミコバクテリウム属、ストレプトミセス属、酵母菌属、
Ｋ１ｕｙｖｅｒｏ＋ｍｙｃｅｓ属・桿菌属、ノカルジア
属、ロド球菌属、エシェリヒア属、及びコリネバクテリ
ウム属に属しうる。クローン遺伝子は、化合物（Ｉｆ）
の立体選択的酸化が可能な酵素を暗号になおす能力に関
して選択しうる。
あるいは、すでに選択された、立体選択的エポキシ化す
る酵素を暗号になおす遺伝子と混成交換することにより
選択してもよい。
微生物は、たとえばポリマーゲル上に有利に固定化しう
る。これは生きている細胞、殺された細胞及び／又は休
んでいる細胞、又はそれらから誘導された適する酵素（
更に高度な特異性が必要な場合にはある程度精製しても
よい）を用いてなしうる。
従って“微生物又はそれから誘導された物質”という用
語は、殺された、生きている又は休んでいる微生物、及
び任意に濃縮及び／又は精製された酵素又は代謝産物を
意味する。たとえば、人工又は天然の共通因子と任意に
組合せた酵素を使用しうる。好ましくは化合物（ＩＩ）
の酸化には発酵性のない細胞が用いられる。生きている
又は殺された細胞から誘導された酵素が適する条件下で
Ｓ−異性体を生成しうろことが見い出された。微生物又
はそれから誘導された物質は数回使用しうる。
補助物質（たとえばグルコース）を用いなくても微生物
の活性は残存しうる。化合物（１）のＳ−異性体を冨ま
せることは適する緩衝液中並びに生理学的塩中で実施し
うる。
本発明の方法の好ましい実施例の実施においては、化合
物（ＩＩ）を少くとも７０重憬％のＳ−配置を有する化
合物（１）へ変換しうる微生物を約０．５乃至１０日間
培養しうる。そのあと細胞を液体栄養素媒体、好ましく
は最小限度の液体栄養素媒体中に懸濁させ、化合物（Ｉ
Ｉ）に細胞の作用を受けさせる。あるいは細胞を殺し、
たとえば溶解媒体中に懸濁させ、４−アリルオキシフェ
ニルアセテートに細胞から誘導された物質の作用を受け
させる。約１乃至１０日間のこの培養の後、細胞を培養
媒体から単離し、その後液体栄養素媒体又は溶解媒媒体
に懸濁させる。化合物（ＩＴ）の選択的酸化に使用する
微生物を生長させるためには、同化しうる炭素源（たと
えばグルコース、乳酸塩、ショ糖等）、窒素源（たとえ
ば硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩酸アンモニ
ウム等）を、有機栄養素源（たとえばイースト抽出物、
麦芽抽出物ペプトン、食肉抽出物等）及び無機栄養素源
（たとえば硫酸塩、マグネシウム、カリウム、亜鉛鉄及
びその他の微量金属）の原因物質と共に含む通常の培養
媒体を使用しうる。好ましい培養媒体は任意に一種以上
の成分に富むＣｚａｐｅｋ−Ｄｏχ、ＢＨＩ又はＹＥＰ
Ｄ媒体である。
微生物の生長中は、通常０乃至４５℃の温度及び３．５
乃至８のｐＨが保持される。好ましくは微生物は２０乃
至３７℃の温度及び４乃至７のｐＨにおいて生長する。
微生物の生長中に必要な好気条件は、酸素の供給が微生
物の代謝要件に十分であれば十分確立された方法のいず
れかに従って提供しうる。酸素の供給、好ましくは空気
の形での供給によりこのことは最も便利に成就される。
化合物（■）の化合物ＣＩ）への交換中機生物は前述の
通常の培養媒体を用いて生長段階であってもよい。微生
物には補助物質を補ってもよい。
化合物（ＩＩ）の化合物（１）への変換中、微生物は最
小限の培養媒体を用いて生長段階又は実質的に非生長の
段階に保持しうる。最小限の培養媒体としては、所望に
応じて同化しうる炭素源（たとえばグルコース、乳酸塩
、ショ糖等）、所望に応じて窒素源（たとえば硫酸アン
モニウム、硝酸アンモニウム、塩酸アンモニウム等）を
、所望に応じて有機栄養素源（たとえばイースト抽出物
、塩抽出物、ペプトン、食肉抽出物等）及び所望に応じ
て無機栄養素（たとえば硫酸塩、マグネシウム、カリウ
ム、亜鉛、鉄及びその他の微量金属）の原因物質と共に
含む通常の培養媒体を使用しうる。微生物はたとえば同
化しうる炭素源の除外又は窒素源の除外により非生長段
階に保持しうる。
この段階中は通常０乃至４５℃の温度及び３．５乃至８
のｐＨが保持される。好ましくは微生物は２０乃至３７
℃の温度及び４乃至７のｐＨに保持される。
この段階に必要な好気条件は、微生物の代謝要件にあう
ばかりでなく化合物（ｎ）を化合物（１）へ変換するの
に十分な酸素の供給があれば前述の方法により提供され
うる。前述の微生物により生成した化合物（１）は、そ
のような生成物に関して本質的に公知である方法のいず
れかにより回収及び精製しうる。変換される物質（化合
物（■））は生長中又は生長した培養物に添加し、更に
５時間乃至１０日間温１するのが有利である。
本発明の範囲を限定することなく、以下の例により本発
明を説明する。
班工 菌類を用いた２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−へ
ブタンの５−２−　（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロパン　（Ｓ−ブロキセン）への・菌類微生物を寒天斜
面上に保持するか５０％のグリセロール中でずっと凍結
させた。実験のためそれらを直接試験媒体中に入れるか
ＹＥＰＤ媒体中３０℃において予め培養した。予備培養
の場合には、微生物を十分生長するまで生長させ、その
後２〜１０％の培養物を新しい試験媒体中に入れた。
ＹＥＰＤ媒体は以下のものを含む：バクトベプトン２０
ｇ／ｌ、イースト抽出物１０ｇ／ｆ及びグルコース２０
ｇ／Ｊ、ｐｌは７．０に調整した。媒体は１１０℃にお
いて３０分間滅菌した。
各試験において１００ｍｊｌのＹＥＰＤ媒体を５０Ｏｍ
ｊ！のフラスコ中に入れたものを使用した。
全ての試験は少くとも２回実施した。イースト様の菌類
にはいつもパフフルフラスコを用いた。線状菌類は通常
のフラスコ内で生長させ、２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−へブタンの添加時にバフフルフラスコに移し
た。
微生物は４８時間生長させた。その後４０μｌの２−（
６−メトキシ−２−ナフチル）−へブタンを培養物に添
加した。培養物を再び３０℃において１乃至３日間培養
させＨｉＰＯ４を用いて酸性化してｐＨ２，０とし、少
量の硫酸アンモニウムを添加した後４０ｃａｌのジクロ
ロメタンで抽出した。
１Ｎ当り３．５ｍｌの蟻酸で酸性化した酢酸エチル／イ
ソオクタン（１：　７）で溶離されるシリカゲルクロム
パックカラム（ＣＰ−Ｓｐｅｒ−Ｓｉ）を用いて抽出物
をＨＰＬＣで分析した。
ナプロキセンと同じ保持時間を有する化合物を含む抽出
物を誘導法に用いた。光学的対掌体の純度を決定するた
めに存在するナプロキセンをナフタレンメチルアミド誘
導体に変換した。
、　　の−び　割 ８乃至１２ｍ１の抽出物試料のジクロロメタンを一定流
ＯＮｔ下６０℃において蒸発させた。乾燥した試料を２
１１１１のジクロロメタン中にとり、ジメチルホルムア
ミド（５０■／ｒｍｌ）に２−ブロモ−１−メチルピリ
ジンよう化物を溶解させた溶液２００ｃｒｊ！及びＣ１
１ｇＣｊ！ｚ　　（１００■／−β）に１−ナフタレン
−メチルアミンを溶解させた溶液２００μｌと６０℃に
おいて１６分間反応させた。
反応混合物をＮｔ雰囲気下６０℃において乾燥させた。
次いで残留物をまず２　ｔｓｌのイソオクタン／　ＣＨ
ｚＣｌｚ　　（２：　ｌｖ／ｖ　）中に溶解させ、２ｍ
（１のｌＮ−１１（Ｊの添加後抽出した。次いで有機層
をイソオクタン／クロロホルム／メタノール（９０／７
／３ｖ／ｖ）で溶離されるキラルなりＮＢＰＧカラムを
用いてＩＩＰＬＣで分析した。
結果を第１表に示す。
第１表 ＊　示された値は誘導後見い出されたナプロキセンの量
である。
容量は得られた２つの値の平均値を表わす。
＊＊　印を付けたデータだけは１回の実験から得られた
ゆ肛 菌類を用いた２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ペ
ンタンの５−２−　（６−メトキシ−２−ナフチル　プ
ロパン　　Ｓ−プロキセン　への゛実験は全て例■に記
載したようにして実施したが、２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−へブタンを添加するかわりに４０μ゛ｌ
の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ペンタンを培
養物に添加した。
結果は第■表に示されている。
第■表 ＊　示された値は誘導後見い出されたナプロキセンの量
である。
容量は得られた２つの値の平均値を表わす。
劃ｊ− 菌類を用いた２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ノ
ナンの５−２−　（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
パン　（Ｓ−プロキセン）への・実験は全て例Ｉに記載
したようにして実施したが、２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−へブタンを添加するかわりに４０μｌの２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ノナンを培養物に
添加した。
結果は第■表に示されている。
第■表 ＊　示された値は誘導後見い出されたナプロキセンの量
である。
容量は得られた２つの値の平均値を表わす。
＊＊　印を付けたデータだけは１回の実験から得られた
。
氾 菌類Ｅｘｏｐｈｉｄａ　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ　ｖａｒ
、　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ（ＣＢＳ２５８．８６）を用
いたＳ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン
酸（Ｓ−ナプロキセン）の単び日 例■に記載したようにして２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−へブタンをナプロキセンに変換したＹＥＰＤ
媒体中で生長させたＢｘｏｐｈｉｄａｊｅａｎｓｅｌ＋
＋ｅｉ　　ｖａｒ、　　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ　　（Ｃ
ＢＳ　　２５８．６８）　　培養物５００ｍｊ！を、生
成ナプロキセンの単離法及び同定に用いた。液体培地を
酸性とし、ｃｏｚｃ　ｌ　２で数回抽出した。ＣＩ、Ｃ
ｆ　、を蒸発させると、０．１６ｇの残留物が残った。
残留物を１０ｍｊｌのジエチルエーテルに溶解させ、５
　ｍｌのＩ　Ｍ−ＮａＨＣＯｓで３回抽出した。水性相
を酸性とし、再び５　ｍｌのジメチルエーテルで３回抽
出した。有機相は３０％のＮａＣＩｔで洗浄した後、抽
出物をＮａｚＳＯ，上で乾燥させジエチルエーテルを蒸
発させると２０ｍｇの粗生成物が残った。残留物を’Ｈ
−ＮＭＲで分析すると、ナプロキセンは存在化合物の−
であることが以下の特性シグナルより検出された。
δ１．５９ｐｐｍ　　（二本線、３Ｈ，カンプリング定
数７Ｈｚ）

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）少くとも７０重量％がＳ−配置である以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中のＲ＿１は任意に置換されたフェニル又は
    ナフチル基のようなアリール基を表わすか、任意に置換
    された複素環系を表わすか、又は任意に炭素原子の他に
    一個以上の窒素、硫黄又は酸素原子を含む任意に置換さ
    れた複素芳香族環系を表わす。） を有する薬学的に活性な化合物又はそれらの薬学的に許
    容しうる塩又はエステルを調製する立体特異的な方法で
    あって、以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中のＲ＿１は前述のとおりであり、Ｒ＿２は
    少くとも３個の炭素原子を含むアルキル基である。） を有する化合物に、化合物（II）を少くとも７０重量％
    のＳ−配置を有する化合物（ I ）へ立体選択的に酸化
    でき、所望に応じて化合物（ I ）をそれらの薬学的に
    許容しうる塩又はエステルに変換する微生物又はそれか
    ら誘導された物質を作用させることを含む方法。
  2. （２）前記化合物（ I ）がナプロキセン、イブプロフ
    ェン、シクロプロフェン、スプロフェン、カルプロフェ
    ン、ケトプロフェン、ベノキサプロフェン、フェノプロ
    フェン、ピルプロフェン、リシプロフェナム、フルルビ
    プロフェン、フルプロフェン、クリディナク、テルティ
    プロフェン、ヘキサプロフェン、インドプロフェン、メ
    キソプロフェン、プラノプロフェン、Ｒ８０３、プロテ
    ィジン酸、チアプロフェン酸又はプロフェジルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. （３）前記化合物（ I ）がナプロキセン又はイブプロ
    フェンである特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. （４）前記微生物又はそれから誘導された物質が化合物
    （II）を、少くとも９０重量％がＳ−配置である化合物
    （ I ）へ変換しうる特許請求の範囲第１項乃至第３項
    のいずれかに記載の方法。
  5. （５）前記微生物又はそれから誘導された物質が適する
    媒体中で炭素源として２−（Ｒ＿１）−アルカンを用い
    て天然物から単離及び選別される特許請求の範囲第１項
    乃至第４項のいずれかに記載の方法。
  6. （６）前記Ｒ＿１が６−メトキシ−２−ナフチル基を表
    わし、前記アルカンがペンタン、ヘプタン又はノナンで
    ある特許請求の範囲第５項記載の方法。
  7. （７）前記微生物が菌類、イースト、イースト様菌類又
    はバクテリアである特許請求の範囲第１項乃至第６項の
    いずれかに記載の方法。
  8. （８）前記微生物がＧｒａｐｈｉｕｍ属に属する特許請
    求の範囲第７項記載の方法。
  9. （９）前記微生物がＥｘｏｐｈｉａｌａ属に属する特許
    請求の範囲第７項記載の方法。
  10. （１０）前記微生物がＲｈｉｎｏｃｌａｄｉｅｌｌａ属
    に属する特許請求の範囲第７項記載の方法。
  11. （１１）前記微生物又はそれから誘導された物質が固定
    化されている特許請求の範囲第１項乃至第１０項のいず
    れかに記載の方法。
  12. （１２）特許請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれか
    に記載の方法により調製された化合物（ I ）又は化合
    物（ I ）のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の
    ような薬学的に許容しうる化合物（ I ）の塩又はエス
    テル。
  13. （１３）少くとも７０重量％がＳ−配置である特許請求
    の範囲第１２項記載の化合物。
  14. （１４）薬学的に許容しうる希釈剤又はキャリヤーの存
    在下で特許請求の範囲第１２項又は第１３項記載の少く
    とも一種の化合物を含む薬学的製品又は組成物。
  15. （１５）実質的に例中に記載したような特許請求の範囲
    第１項記載の方法。
  16. （１６）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中のＲ＿１は任意に置換されたフェニル又は
    ナフチル基のようなアリール基を表わすか、任意に置換
    された複素環系を表わすか、又は任意に炭素原子の他に
    一個以上の窒素、硫黄又は酸素原子を含む任意に置換さ
    れた複素芳香族環系を表わし、Ｒ＿２は少くとも３個の
    炭素原子を含むアルキル基である。） を有する化合物を、少くとも７０重量％がＳ−配置であ
    る以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物に立体選択的に酸化しうる微生物を天然
    物から単離及び選別する方法であって、天然物を適する
    媒体中で炭素源として２−（Ｒ＿１）−アルカンと接触
    させることにより実施する方法。
  17. （１７）前記Ｒ＿１が６−メトキシ−２−ナフチル基を
    表わしかつ前記アルカンがペンタン、ヘプタン又はノナ
    ンである特許請求の範囲第１６項記載の方法。
  18. （１８）Ｇｒａｐｈｉｕｍ　ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ（Ｃ
    ＢＳ　２５６．８６）、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ　ｍａｎｓ
    ｏｎｉｉ（ＣＢＳ　２５７．８６）、Ｅｘｏｐｈｉａｌ
    ａ　ｍａｎｓｏｎｉｉ（ＣＢＳ　２５９．８６）、Ｅｘ
    ｏｐｈｉａｌａ　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ　ｖａｒ．ｊｅ
    ａｎｓｅｌｍｅｉ（ＣＢＳ　２５８．８６）及びそれら
    の突然変異体又は変体から選択される微生物。
  19. （１９）特許請求の範囲第１項記載の方法における特許
    請求の範囲第１８項記載の微生物の用途。
JP62303074A 1986-12-01 1987-11-30 ２−アリールプロピオン酸の調製法 Pending JPS63219385A (ja)

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