HU197942B - Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids - Google Patents
Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU197942B HU197942B HU865347A HU534786A HU197942B HU 197942 B HU197942 B HU 197942B HU 865347 A HU865347 A HU 865347A HU 534786 A HU534786 A HU 534786A HU 197942 B HU197942 B HU 197942B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- priority
- acetic acid
- march
- lipase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás királis a-metil-aril-ecetsavak előállítására. Közelebbről megjelölve a találmány (S)-a-metil-ariI-ecetsavaknak (R)- és (S)-a-metil-aril-ecetsavészterek elegyeiből, például racém elegyeiből mikrobiális eredetű extracelluláris lipáz enzimek (EC 3.1.1.3) alkalmazásával lefolytatott enantiospecifikus hidrolízis útján történő előállítására vonatkozik.
Számos α-metil-aril-ecetsav (2-aril-propionsav) ismeretes már gyulladásgátló hatású vegyületként; a legjobb hatású ilyen vegyületek példáiként az ibuprofen (p-izobu1 til-fenil)-propiönsav), flurbiprofen, ketoprofen és szuprofen (valamennyien helyettesített α-metil-benzol-ecetsavak), valamint a naproxen (helyettesített a-metil-naftalin-ecetsav) említhetők. Ismeretes az is, hogy az α-metil-aril-ecetsavak molekulája az a-szénatomon királis szerkezetű,és így az ilyen vegyületek két sztereoizomer alakban, az Rés S-alakban létezhetnek (ezeknek az alakoknak az elnevezése az ún. „szekvencia szabály [vő.: J. Org. Chem., 35, 2863—2867 (1970)] alkalmazásával történik. Az iiyen α-metil-aril-ecetsavak S-enantiomerjei általában számottevően erősebb gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mint a megfelelő R-enantiomerek [vő.: „Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, J. G. Lombardino; John Wiley & Sons, New York, 1985, 303. old.]. így például a 6-metoxi-a-n]etil-2-naftalin-ecetsav 28-szor erősebb gyulladásgátló hatású, mint e vegyület R-enantiomerje [I. T. Harrison etc., J. Med. Chem., 13, 203 (1970)]. Ezért ennek a vegyületnek az S-enantiomerjét egymagában alkalmazzák „naproxen” elnevezésű gyulladásgátló gyógyszerként (USP Dictionary of Drug Names, 1986, 222. old.).
A 6-metoxí-a-metil-2-naftalin-ecetsav kémiai szintézise (vő.; I. T. Harrison etc., i.m.) a vegyület R- és S-enantiomerjének racém elegyét eredményezi. Ezért rezolválási módszereket kell alkalmazni az egyes enantiomereknek a racém elegyből való elkülönítésére. Ezek a rezolválási módszerek azonban fáradtságosak és költségesek. Általában az ilyenfajta kémiai rezolválási módszerek diasztereomer sók szelektív sztöchiometrikus kristályosítását teszik szükségessé, ami költséges aminok, mint a cínchonidín [P. Wirth etc., 2 319 245 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat; 3 787 580, 3 651 106, 3 906 038 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy dehidroabietil-amín-acetát (1 426 186 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) alkalmazását, vagy pedig vízben oldódó és ezért nehezen visszanyerhető aminok, mint a glukamin (E. Felder etc., 2 025 968 A sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés (1980)] felhasználását igényli. A naproxent előállították már szintézise egyik köztitermékének a rezolválása útján is, amihez azonban az ugyancsak költséges és kevésbé hozzáférhető (l)-lO-kámforszulfonsavat hasz2 nálták fel [G. 1. Tsuchihashi, Tetrahedron Lett., 5427 (1982)]. Alkalmaztak már egy intakt mikroorganizmust is a (±)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-metilészter részleges rezolválására [S. Iriuchijima és A. Keiyu Agri. Bioi. Chem., 45, 1389 (1981)]; sajnos azonban a konverzió foka és sebessége igen alacsony volt (a szubsztrátum 16,3%-a konvertálódott), minthogy az intracelluláris enzimkoncentráció igen alacsony volt, és a megszárított sejtek tömege (400 mg) nagyobb volta (±j -észter szubsztrátuménál (160 mg), így tehát ez az eljárás nem bizonyult alkalmasnak gyakorlati felhasználásra.
A jelen találmány tehát új, az eddig ismerteknél előnyösebb eljárást biztosít (S)-a-metil-aril-ecetsavnak (R)- és (S)-a-metil-aril-ecetsav-észterek elegyeiből, például racém elegyéből mikrobiális eredetű extracelluláris lipáz enzimmel (EC 3.1.1.3) felhasználásával lefolytatott enantiospecifikus hidrolízis útján történő előállítására.
A találmány értelmében tehát az (I) általános képletnek megfelelő (S)-a-metil-aril-ecetsavakat — ebben a képletben Ar jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, benzoil-, fenil- vagy 2-tienil-karbonil - csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy naftilcsoport — állítjuk elő (R)- és (S)-a-metil-aril-ecetsavészterek elegyét tartalmazó szubsztrátumból, éspedig oly módon, hogy valamely (II) általános képletű (R)- és (S)-formájú a-metil-aril-ecetsavészter elegyet — ahol R jelentése 1 —15 szénatomos alkil-, fenil (1 — szénatomos)alkil-, 1—3 halogénatommal helyettesített (1—4 szénatomos) alkil-, ciano-(l—4 szénatomos)alkil-, nitro-(l— 4 szénatomos) alkil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-(1—4 szénatomos)alkil-, vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- (1 —4 szénatomos) alkil-csoport,
Ar jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — enantiospecifikus hidrolízisnek vetünk alá Candida-, Chromobacterium Pseudomonas-, Geotrichum- vagy Penicillium-nemzetségbe tartozó mikroorganizmusokból eredő extracelluláris lipáz (El 3.1.1.3) enzim felhasználásával, és az (S)-a-metil-aril-ecetsavat elkülönítjük.
A (II) általános képletű vegyűletekben az R alkilcsoport elektron-elvonó szubsztituensei, mint a halogénatomok, nitro-, ciano-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportok az R csoporton előnyösen alfa- vagy bétahelyzetben állhatnak, a csoport stabilitásától is függően. Az R csoportban elektron-elvonó szubsztituenst tartalmazó észtereket aktivált észtereknek nevezzük, minthogy ezek általában gyorsabban hidrolizálnak, mint az R csoportban szubsztituálatlan észterek.
Az R helyén álló, adott esetben helyettesített alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, buti!-, hexil-, oktil-, dodecil-, benzil-, 2-klór-2197942
-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-, ciano-metil-, 2-nitro-propil-, etoxi-karbonil-metil-, metoxi-metil- és hasonló csoportok említhetők.
A találmány szerinti eljárásban az (R)és (S)-a-metil-aril-ecetsav-észterek elegyét tartalmazó szubsztrátumot valamely extracelluláris mikrobiális lipáz (EC 3.1.1.3) hidrolitikus enzim hatásának tesszük ki, majd a kívánt (S)-a-metil-aril-ecetsavat elkülönítjük a reakcióelegyből.
Ha az így kapott (S)-a-metil-aril-ecetsav köztitermékül szolgál valamely gyógyhatású termék, például naproxen előállítására, mint az (S)-5-halogén-6-metoxi-a-metil-2-naftalin -ecetsav, (S)-6-hidroxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav vagy (S) -5-halogén-6-hidroxi-a-metil-2-naftal in-ecetsav, akkor az ilyen köztitermékek a 95 901 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés (1983) leírásában ismertetett módszerekkel alakíthatók át naproxenné.
A találmány szerinti rezolválási eljárás kiindulási anyagaként alkalmazható (R)- és (S)-a-metil-aril-ecetsav-észterek a szokásos módszerekkel állíthatók elő; vö. például
I.T. Harrison és S. Harrison, „Compandium of Organic Synthetic Methods 8. fejezet, Wiley, N.Y., 1971, 271. old.). Az a-metil-aril-ecetsavnak és észtereinek az előállítására szokásos (nem-enantiospecifikus) eljárások ugyanis általában az (R)- és (S)-izomerek racém vagy megközelítőleg racém elegyei alakjában szolgáltatják ezeket az észtereket (illetőleg savakat) és így a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai könnyen előállíthatok ezekkel a módszerekkel.
Azt tapasztaltuk, hogy az extracelluláris mikrobiális lipázok képesek enantiospecifikus hidrolízis katalizálására. Különösen alkalmasak erre a célra azok az extracelluláris lipázok, amelyek a Candida, Thiopus, Mucor, Aspergillus, Penicillium, Pseudomonas, Chromobacterium és Geotrichium nemekhez tartozó mikroorganizmusokból nyerhetők. Különösen előnyös a Candida cylindracea mikroorganizmus lipáza [N. Tomizuka és munkatársai, Agri. Bioi. Chem., 30, 576 (1966)].
Az extracelluláris mikrobiális lipázok jól ismertek és számos ilyen lipáz a kereskedelemben is beszerezhető; vö. pl. a B. Borgström és H.L. Brockrrian által kiadott „Lipases c. műben (Elsevier, N. Y., 1984) az M. Iwai és Y. Tsujisaka közleményét (443. oldal.) és M. Sugiura cikkét (505. old.). Ezeket az extracelluláris mikrobiális lipázokat iparilag például zsírok átészterezésére használják, vagy mosodai mosószerekben az olajos szenynyezések eltávolítására alkalmazzák őket. Az ilyen lipázok kiemelkedő tulajdonsága, amely megkülönbözteti őket ebből a szempontból az intakt mikroorganizmusokból, hogy nagy szubsztrátum- és termékkon4 centráció elviselésére képesek. így az ilyen enzimekkel való munkánál nem volt megfigyelhető a szubsztrátum illetőleg a termék nagy koncentrációja miatti gátló hatás. Ezért a találmány szerinti enzimes hidrolízises reakciót is nagy, 0,1—5 mól koncentrációjú szubsztrátummal lehet lefolytatni, rendkívül nagyfokú enantiospecifikussággal. .Emellett ezek a lipázok az adott reakciókörülmények között igen stabilak, így lehetőség van a reakcióközegből (például membránszűrővel való szűrés vagy hasonló módszerek útján (történő kinyerésükre és újbóli felhasználásukra.
Az ilyen lipázokat termelő mikroorganizmusok folyékony táptalajon tenyészthetők szokásos módszerekkel, például valamely sterilizált folyékony tápközegnek a mikroorganizmussal való beoltása és rázott közegben, 20—40°C hőmérsékleten 1—3 napig tartó tenyésztés útján.
A lipáz koncentrációja a találmány szerinti eljárásban az ilyenfajta műveleteknél szokásos nagyságrendű lehet; adott esetben a kívánt reakciósebesség és a lipáz beszerzési ára közötti viszony szabhatja meg a célszerű koncentrációt. A Candida cylindracea lipáza, amelynek molekulatömege körülbelül 100 000, célszerűen 10'5 és 10'3 mól közötti, előnyösen 10'4 mól körüli, vagyis körülbelül 10 mg/ml koncentrációban alkalmazható (a tiszta lipázra számítva).
A találmány szerinti eljárásban szubsztrátumként alkalmazott (R)-és (S)-a-metil-aril-ecetsav-észter-elegyek szilárd vagy folyékony alakban, 0,1—5 mól/1, előnyösen 1—2 mól/1 koncentrációban adhatók a lipáz enzimet tartalmazó folyékony közeghez az enantiospecifikus hidrolízis lefolytatása céljából. Folyékony közegként víz alkalmazható, ami maga a mikroorganizmus tenyésztésére alkalmazott vizes tápközeg vagy annak kivonata, vagy koncentrátuma lehet; alkalmazható azonban a mikroorganizmus-sejtek vizes szuszpenziója is. A szubsztrátumot azonban valamely alkalmas szerves oldószerben, például szén-tetrakloridban, ciklohexánban, szén-diszulfidban vagy hexánban oldott állapotban is alkalmazhatjuk, amennyiben az oldószer nem denaturálja a lipázt. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a szubsztrátumot emulgeáljuk valamely emulgeálószer, mint polivinil-alkohol vagy propilén-glikol alkalmazásával és az emulziót adjuk a lipázt tartalmazó közeghez. Az eljáráshoz szükséges idő, hőmérséklet és nyomás természetesen függ e körülmények egymás közötti viszonyától is, amint ez a szakmabeliek számára nyilvánvalóan ismeretes. Általában azonban légköri nyomáson dolgozhatunk, a hőmérséklet körülbelül 10°C és 40°C között lehet; a konverziósebesség maximális értékének elérése érdekében célszerű a hőmérsékletet az említett tartomány felső részében, például 25—40°C-on tartani. A közeg pH-értéke körülbelül 3 és 8 között lehet, előnyösen 4 és 7 között; általában előnyös, ha a pH-értéket vi3
-3197942 szonylag állandó szinten tartjuk, például sav vagy bázis szükséghez képest történő hozzáadása,vagy valamely alkalmas pufferoldat, mint foszfát-puffer hozzáadásával. A reakcióidő általában néhány óra és néhány hét között, mondjuk 4 óra és 3 hét között, rendszerint azon* bán körülbelül 2 nap és 7 nap között lehet. A szükséges reakcióidő azonban számottevő mértékben változtatható a reakcióhőmérséklet, a nyomás, a szubsztrátum- és/vagy lipáz-koncentráció változtatásával, függ azonban magának a szubsztrátumnak és a lipáznak a természetétől is; így az ilyen körülmények optimalizálása a szakmában ismeretes módokon történhet.
Az enantiospecifikus hidrolízis-reakció befejezése után az S-alakban feldúsult a-metil-aril-ecetsavat, illetőleg az R-alakban feldúsult reagálatlan észtert vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal, etil-éterrel, toluollal vagy hasonlókkal extrahálhatjuk a közegből. Ezt követően az S-alakban feldúsult savat és az R-alakban feldúsult észtert extrakciós vagy kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el egymástól.
Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az S-alakban feldúsult a-metil-aril-ecetsavat vizes alkalikus oldatokkal, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal történő extrakció útján különítjük el.
Történhet az S-sav és az R-észter elkülönítése a reakcióelegynek a szilárd R-észter eltávolítása céljából lefolytatott centrifugálása vagy szűrése útján is. így a szupernatáns folyadéknak, illetőleg a szűrletnek a megsavanyítása útján kapjuk a kívánt S-savat.
A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás fentiekben leírt kiviteli módjai önmagukban ismert módszerekkel még módosíthatók, esetleg javíthatók is.
így például dolgozhatunk folytonos eljárással is, amelynek során a lipáz-enzimet a szokásos módszerekkel rögzítjük (például vízben oldódó vagy vízben nem oldódó polimerek, vagy szervetlen anyagok, mint diatomaföld és hasonlók alkalmazásával); [vö.:
M. D. Trevan „Immobilized Enzymes, Wiley,
N. Y., 1980]; az enzimet a költségek csökkentése érdekében több ízben vissza is keringtethettük. Oly módon is eljárhatunk, hogy az elkülönített R-észtert kinyerjük és racemizáljuk újra felhasználás céljából [vö. pl. J. Kenyon és D. P. Young, J. Chem. Soc., 216 (1940)]; a szubsztrátumot mikrokristályos por alakjában is adhatjuk a lipázhoz, a diszpergálás mértékének megjavítása céljából. A szubsztrátumot és a racemizálószert valamely alkalmas oldószerben együtt is oldhatjuk, ami által azt érhetjük el, hogy csupán az észter racemizálódik folytonosan in situ, anélkül, hogy az észtercsoport eközben fel6 szakadna. Ebben az esetben a találmány szerinti eljárás teljesen egy aszimmetrikus szintézissé alakítható. Adhatunk a reakcióelegyhez a lipázt aktiváló vagy stabilizáló anyagokat is, mint felületaktív szereket, például epesavakat vagy foszfolipideket, vagy pedig emulgeálószereket is kis koncentrációban [vö. pl.: N-Tomizuka etc., Agri. Bioi. Chem. 30, 576 (1966)], vagy pedig alkalmazhatunk a konverziósebesség megnövelése céljából szubsztrátumként aktivált észtereket (Bodansky és munkatársai: Peptide Synthesis,
2. kiad., Wiley, N. Y„ 1976, 99—108. old.]. Ezen felül alkalmazhatunk irányított mutagenezis vagy kémiai behatás útján módosított lipázt is, amellyel jobb Vmax/Km katalitikus hatásosságot érhetünk el (vö.: „Enzymatic Reaction Mechanisms, C. Walsh, Freeman, N. Y., 1979 35. old.), vagy az enzim katalitikus stabilitása javítható.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmánynak az igénypontokban meghatározott körét ezek a konkrét példák semmilyen szempontból sem korlátozzák.
1. példa
100 mg Candida cylindracea lipáz (Sigma L1754 Type VII, 500 egység/mg szilárd anyag) 1 ml 0,2 mólos foszfát pufferoldattal (pH — 8,0) készített szuszpenziójához 244 mg (i) -6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-metilésztert adunk finom por alakjában (amivel a racém észter-szubsztrátum 1 mól/l érjük el); továbbá 100 mg polivinil-a 1 koholt (móltömeg: 14 000) adunk az elegyhez. A reakcióelegyet mágneses keverővei 6 napig keverjük 24°C hőmérsékleten. Azután az elegyet sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor kimerítően extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszpendáljuk, majd a reagálatlan (R)-6 -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-metilészter elkülönítése céljából hexánnal extraháljuk. 128 mg reagálatlan R-észtert kapunk; [a] ;3— = —41,35° (c = 5,34, kloroform).
A fentiek során kapott vizes réteget sósavval megsavanyítjuk (2,0 pH-értékre), majd diklór-metánnal extraháljuk, A diklór-metános kivonatból 58 mg (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat kapunk; [a]p3== = +65,0° (c = 1,64, kloroform).
2. -7. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy a (±)-6-metoxi-a-metil -2-naftalin-ecetsavnak az alábbi táblázatban felsorolt további észtereit alkalmazzuk szubsztrátumként. Minden esetben jó hozammal kapjuk az (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat, a táblázatban megadott optikai aktivitással.
-4197942
Példa Észter
Md3
2. etil
3» n-butil
4. n-hexil
5. n-oktil
6. n-dodecil
7. benzil
| +64,2° | /c = 0,59, | chci3/ |
| +64,3° | /c = 0,6, | CHCiy |
| +64,7° | /c s 1,2» | CHC13/ |
| +63,6° | /c = 1,8, | chci3/ |
| +59,8° | /c = 1,3, | chci5/ |
| +61,6° | /c = 0,9, | CHC1,/ |
8. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy a Candida cylindracea fipázt ceiiten rögzítjük [Y. Kimura és munkatársai, Eur. J. Appl. Microbiol. Bioterchnol. 17, 107 (1983) módszere szerint]. Ily módon ugyancsak jó hozammal kapjuk az (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat; [a]r = +60,18° (c = 1,1, CHCI3).
9. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy a Candida cyHndracea lipázt (Sigma) akril-gyöngyökön rögzítjük [K- Laumen és munkatársai, Tetrahedron Letters, 407 (1985) módszere szerint] ily módon ugyancsak jó hozammal kapjuk az (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat; ]a]23 =+63,8° (c=l,2, CHC13).
10. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy enzimként 2500 egység Chromobacterium viscosum lipázt (Type XII, Sigma) alkalmazunk. Ily módon is hasonlóan jó hozammal kapjuk az optikailag aktív 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat.
11. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy enzimként 10 mg Pseudomonas lipoprotein Lipaic 80 (Amano, 800 μ/g) lipázt alkalmazunk; ugyancsak jó hozammal kapjuk az optikailag aktív 6-metoxi-a-metil-2-naítalin-ecetsavat.
12. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy enzimként 10 mg tisztított Geotrichium candidum (ATCC 34614) lipázt [Y. Tsujisaka és munkatársai, Agr. Bioi. Chem., 37, 1457 (1973)] alkalmazunk és így optikailag aktív 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat kapunk.
13. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy enzimként 200 mg nyers Penicillium cyclopium (ATCC 34613) lipázt [M. Iwai és munkatársai., Agr. Bioi. Chem., 39, 1063 (1975)] alkalmazunk és így optikailag aktív 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat kapunk.
14. példa mg tisztított Candida cylindracea li20 pázhoz (1100 egység/mg) [N. Tomizuka és munkatársai., Agr. Bioi., Chem., 30, 576 (1966)] 1 ml 0,2 mól os foszfát-pufferoldatban (pH = 8,0) 244 mg (±)-6-inetoxi~a-metil-2-naftalinecetsav-metilésztert adunk fino25 mán porított alakban, és így egy 1 mólos szuszpenziót kapunk. Ezt a szuszpenziót mágneses keverővei 5 napig kíméletesen keverjük 22°C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 1000 g-vel 5 percig centrifugáljuk. A csapadekot elkülönítjük, 0,2 mólos foszfát-puffer30 oldattal (pH = 8,0) egyszer mossuk, majd újból centrifugáljuk, és így elkülönítjük a reagálatlan, vízben oldhatatlan (R)-6-metoxi-a-metíI-2-naftalin - ecetsav - metilésztert (94 mg), [a]23 = -72,39° (c = 6,98, CHC13). A szupernatáns folyadékot a mosófolyadékkal egyesítjük és 3 n HC1 lel 2,5 pH-értékre savanyítjuk, majd a képződött csapadékot centrifugálással elkülönítjük. Ily módon 96 mg (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsa40 vat kapunk; [a]23 = +68,87° (c = 5,22, CHC13).
15. példa mg nyers Candida cylindracea lipázhoz (Sigma L1754 Type VII, 500 egység/mg, szilárd) 1 ml 0,2 mólos foszfát-pufferoldatban (pH = 8,0) 292 mg (±)-6-metoxi-a-nietil-2-naftalin-ecetsav-(2 - klór-etil) - észtert adunk finoman porított alakban, és így egy
1 mólos szuszpenziót kapunk, amelyhez X
X 10 3 mól merkapto-etanolt és 10 mg polivinil-alkoholt adunk. Az így kapott szuszpenziót mágneses keverővei 42 óra hosszat kíméletesen keverjük 22°C hőmérsékleten. A re55 akcióelegyet azután 5 percig centrifugáljuk 1000 g-vel, majd a csapadékot elkülönítjük, 0,2 mólos foszfát-pufferoldattal (pH = = 8.0) mossuk, majd újból centrifugáljuk és így elkülönítjük a reagálatlan, vízben oldhatatlan 140 mg (R)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-(2-klór-etil)-észtert, [a] 203 — = —20,5° )c = 4,96, CHC13,. A szupernatáns folyadékot egyesítjük a mosófolyadékokkal és 3 n sósavoldattal 2,0 pH-értékre savanyítjuk. A képződött csapadékot szüréssel elkülönítjük; ily módon 92 mg (S)-6 -5197942
-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat kapunk; [α]« = +64,2° (c = 3,49, CHC13).
16. példa mg Candida cylindracea lipázhoz (Meito Sangyo Lipase OF-360, 360,000 μ/g) Imi 0,2 mólos foszfát-pufferoldatban (pH = 8,0) 292 mg (±)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav- (2-kIór-etil)-észtert adunk finoman porított alakban, amikor is egy 1 mólos szusz-
| penziót kapunk, amelyhez még 1.10'3 mól merkapto-etanolt és 10 mg polivinil-alkoholt adunk. A kapott szuszpenziót mágneses keverővei 48 óra hosszat kíméletesen kiverjük 22°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután leszűrjük, a csapadékot 0,2 mólos foszfát-pufferoldattal (pH = 8,0) mossuk. | |
| Példa | Észter |
| 17. | 2,2,2-tri ki ói'-etil- |
| 18. | ciano-metil- |
| 19. | 2-nitro-propil- |
| 20. | 2-bróm-etil- |
| 21a | etoxi-karborúi-metil· |
| 22. | metoxi-metil- |
| 23. | . 2-fluor-etil- |
| 24. | 2,2,2-trifluor-etil |
25. példa
100 mg nyers Candida cylindracea lipázhoz (Sigma L1754 Type VII, 500 E/mg szilárd) 4 ml 0,2 mólos foszfát pufferoldatban (pH = 7,0) 200 mg (±)-a-metil-4-(2-tienil-karbonil) -benzol-ecetsav-metilésztert (szuprofen-metilészter) adunk. A kapott szuszpenziót mágneses keverővei 48 óra hosszat kíméletesen keverjük 22°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet n sósav-oldattal 1,0 pH-értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor, kimerítően extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (MN Kieselgel 60, 0,8 x 15 cm) kromatografáljuk. Az oszlopot etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyével eluáljuk, amikor is az eluátumból reagálatlan (R)-a-metil-4-(2-tienil-karbonil)-benzol-ecetsav-metilésztert — [a]p5 =—54,7° (c = 3,9, CHCI3), ee >0,90 — és (S)-a-metil-4- (2-tienil-karbonil) - benzol-ecetsavat — [a] p =+43,5° (c = 2,l, CHC13), ee >
0,95 — kapunk.
A termék optikai tisztaságát az enantiomer-felesleg (ee) alapján adjuk meg; ezt az értéket a metilészter/proton mágneses rezonancia-spektroszkópiai mérésével határoztuk 6
A kapott szilárd anyag 120 mg reagálatlan (R)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav- (2-klór-etil)-észter, [a]p5 = —16,51° (c = 7,73, CHCI3). A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékokkal és 3 n sósavoldattal 2,0 pH-értékre savanyítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük; ily módon 66 mg (S)-6 -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat kapunk, [a]j5 =+61,18° (c = 3,3, CHC13).
17.—24. példa
A 16. példában leírt általános módszer szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy szubsztrátumként a (±)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav különféle észtereit alkalmazzuk; termékként minden esetben (S)-6 -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavát kapunk.
+67,0° /c = 1,25, CHCiy +67,07° /c = 2,59, CHCiy +61,8° /x = 5,2, CHC1-/ +60,8° /c = 4,1, CHC13/ +62,07° /c = 3,18, CHCiy +63,28° /c = 2,17, CHCiy +62,81° /x = 3,84, CHCiy +61,87° /c = 4,13, CHC13/ meg, a királis lantanid eltolódási reagens Eu/hfc/3 jelenlétében.
26. példa
A 25. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy szubsztrátumként 200 mg (±)-a-metil-4-(2-metil-propil)-benzol-ecetsav-metilésztert (ibuproíen-metilészter) alkalmazunk. Ily módon reagálatlan (R)-a-metil-4-(2-metil-propil) - benzolecetav-metilésztert — [α]ρ5 = —45,1° (c = = 5,3, CHC13) ,.££ = 0,70 — és kívánt termékként (S)-a-metil-4-(2-metil-propil)-benzoi -ecetsavat — (aj (/=+50,44° (c = 2,7, CHC13), ee = 0,95 — kapunk.
27. példa
A 25. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy szubsztrátumként 200 mg (±)-a-metil-benzol-ecetsav-metilésztert alkalmazunk. Ily módon reagálatlan (R) -a-metil-benzol-ecetsav-metilésztert — [a]*5 = -67,8° (c = 2,2, CHC13), £e = = 0,80 — és kívánt termékként (S)-a-metil-benzol-ecetsavat — [a]25 =+27,4° (c = = 2,0, CHC13), ee = 0,45 — különítünk el.
28. példa
A 25. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy szubsztrátumként 200 mg (±)-2-fluor-a-metil-(l,l’-bife-6197942 nil)-4-ecetsav-metilésztert (flurbiprofen-metilészter) és lipáz-enzimként 100 mg Candida cylindracea lipazt (Meito Sangyo Lipase OF-360, 360,000 E/g) alkalmazunk. Ily módon reagálatlan (R)-2-fluor-a-metil-(l,r-bifenil)-4-ecetsav-metilészert — [a]p = —21,5 (c = 4,8, CHC13), ee = 0,41 — és kívánt termékként (S) -2-fluor-a-metil- (1,1 ’-bifeni I) -4-ecetsavat — [a]9 5 = 4-29,7° (c = 2,3,
CHCI3), £e = 0,65 — különítünk el.
29. példa
A 25. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy szubsztrátumként 200 mg (±)-3-benzoil-a-metil-benzol -ecetsav-metilésztert (ketoprofen-metilészter) és lipáz-enzimként 100 mg Candida cylindracea lipázt (Meito Sangyo Lipase OF-360, 360,000 E/g) alkalmazunk. Ily módon reagálatlan (R) -3-benzoil-a-metil-benzol-ecetsav -metilésztert — [a]p5 = —43,8° (c=l,6, CHCI3), ee = 0,60 — és kívánt termékként (S)-3-benzoil-a-metil-benzol-ecetsavat — [a]|5 = +34,3° (c = 3,5, CHC1), ee = 0,60 — különítünk el.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (26)
1. Eljárás az (I) általános képletű (S)-a-metil-aril-ecetsavak — ebben a képletben Ar jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, benzoil-, fenil- vagy 2-tienil-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy naftilcsoport — előállítására (R)-és (S)-a-metil-aril-ecetsavészterek elegyét tartalmazó szubsztrátumból, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű (R)- és (S)-formájú a-metil-aril-ecetsavészter elegyet — ahol
R jelentése 1 —15 szénatomos' alkil-, fenil-(1—4 szénatomos)alkil-, 1—3 halogénatommal helyettesített (1—4 szénatomos)alkil-, ciano-(l—4 szénatomos)alkil-, nitro-(1—4 szénatomos) alkil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-(1—4 szénatomos)alkil-, vagy (1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil- (1 —4 szénatomos) alkilcsoport,
Ar jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — enantiospecifikus hidrolízisnek vetünk alá Candida-, Chromobacterium Pseudomonas-, Geotrichum- vagy Penicillium-nemzetségbe tartozó mikroorganizmusokból eredő extracelluláris lipáz (EC 3.1.1.3) enzim felhasználásával, és az (S)-a-metil-aril-ecetsavat elkülönítjük. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (R)és (S)-a-metil-aril-ecetsavészterek racém elegyét alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ar helyén fenil-, 4-benzoil-fenil-, 4-izobutil-fenil-, 4- (2-tienil-karbonil) -fenil)-, 3-f I uor-bif eni 1 vagy 5-halogén-6-metoxi-2-naítil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfele12 lően helyettesített kiindulási vegyületeket hidrolizálunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
4. A 3. igénypont szerinti eljárás az Ar helyén 5-halogén-6-metoxi-2-naftil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet hidrolizálunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.)..
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban megadott jelentésű R csoport szubsztituenseit a- vagy β-helyzetben tartalmazó kiindulási vegyületeket hidrolizálunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként aktivált észtereket tartalmazó szubsztrátumot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist a lipáz enzim aktivátora jelenlétében folytatjuk le. (Elsőbbsége: 1986.03.17.).
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lipázt rögzített állapotban alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Candida-nemzetségbeli mikroorganizmusból származó lipázt alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Candida cylindracea mikroorganizmusból származó lipázt alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
11. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-u-metil-4- (2-metil-propil) -benzol-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±) -a-metii-4- (2-metil-propil)-benzol-ecetsav-metilésztert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
12. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-ametil-4-(2-metil-propil)-benzol - ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±) -a-metil-4- (2-metil-propil) -benzol-ecetsav- (2-klór-etil)-észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
13. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-2fluor-a-metil-(1,1 ’-bifenil)-4-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±)-2-fluor-a-metil-(1,1 ’-bifenil) -4-ecetsav-metilésztert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
14. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-2fluor-a-metil- (1,1 ’-bifenil) -4-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±) -2-fluor-a-metil- (1,1 ’-bifenil) -4-ecetsav- (2-klór-etil) -észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.).
15. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-3-benzoil-a-metil-benzol-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±) -3-benzoil-a-metil-benzol-ecet sav-metil -észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.)
16. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-3-benzoil-a-metil-benzol-ecetsav előál lítá-7197942 sara, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±)-3-benzoil-a-metil-benzol-ecetsav- (2-klór-etil)-észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.)
17. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-a-metil-4- (2-tienil-karbonil)-benzoí-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±)-a-metil-4-(2-tienil-karbonil) -benzol-ecetsav-metil észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.)
18. A 10. igénypont szerinti eljárás (S)-a-metil-4- (2-tienil-karbonil)-benzoí-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±)-a-metil-4-(2-tienil-karbonil) -benzol-ecetsav-2- (klór-et.il) -észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1986.03.17.)
19. Eljárás (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (R)- és (S)-6-metoxi-a-metil-naftalin-ecetsav-észter elegyét tartalmazó szubsztrátumot Candida-, Chromobacterium-,Pseudomonas, geotrichum- vagy Penicillium-nemzetségbe tartozó mikroorganizmusokból eredő mikrobiális lipáz hidrolitikus enzim-hatásának teszünk ki, elkülönítjük a reagálatlan (R)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-észtert és kinyerjük a kívánt (s)-6-metoxi-a-metil-2-naftalir jetsavat. (Elsőbbség:
1985.12.20.)
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként akti14 vált észtereket tartalmazó szubsztrátumot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.12.20.)
21. A 19. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy a hidrolízist a lipáz enzim
5 aktivátora jelenlétében folytatjuk le. (Elsőbbség: 1985.12.20.)
22. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lipázt rögzített állapotban alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985.12.20.) 10
23. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Candida-nemzetségbeli mikroorganizmusból származó lipázt alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.12.20.)
15
24. A 23. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy Candida cylindracea mikroorganizmusból származó lipázt alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.12.20.)
25. A 24. igénypont szerinti eljárás (S)-620 -metoxi-a-metil-2-naítalin-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-metilésztert alkalmazunk. (Elsőbbség:
1985.12.20.)
26. A 24. igénypont szerinti eljárás (S) -6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy szubsztrátumként (±)-6-metoxi-a-metiI-2-naftalin-ecetsav30 -(2-klór-etil)-észtert alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.12.20.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81126085A | 1985-12-20 | 1985-12-20 | |
| US84028086A | 1986-03-17 | 1986-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43115A HUT43115A (en) | 1987-09-28 |
| HU197942B true HU197942B (en) | 1989-06-28 |
Family
ID=27123454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU865347A HU197942B (en) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0227078A1 (hu) |
| JP (1) | JP2509200B2 (hu) |
| KR (1) | KR880007428A (hu) |
| AU (1) | AU599944B2 (hu) |
| DK (1) | DK620486A (hu) |
| HU (1) | HU197942B (hu) |
| IL (1) | IL81049A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ218717A (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8600245D0 (en) * | 1986-01-07 | 1986-02-12 | Shell Int Research | Preparation of 2-arylpropionic acids |
| US4912248A (en) * | 1987-05-18 | 1990-03-27 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
| FR2626288B1 (hu) * | 1988-01-27 | 1990-05-18 | Rhone Poulenc Sante | |
| FR2626289B1 (fr) * | 1988-01-27 | 1990-06-08 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'acides aryl-2 alkanoiques optiquement actifs |
| US5229280A (en) * | 1988-02-25 | 1993-07-20 | Istituto Guido Donegani S.P.A. | Process for the continuous biotechnological preparation of optical isomer s(+) of 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US5316931A (en) * | 1988-02-26 | 1994-05-31 | Biosource Genetics Corp. | Plant viral vectors having heterologous subgenomic promoters for systemic expression of foreign genes |
| US6054566A (en) | 1988-02-26 | 2000-04-25 | Biosource Technologies, Inc. | Recombinant animal viral nucleic acids |
| US6284492B1 (en) | 1988-02-26 | 2001-09-04 | Large Scale Biology Corporation | Recombinant animal viral nucleic acids |
| JPH0292290A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-04-03 | Agency Of Ind Science & Technol | 酵素反応方法 |
| US5108916A (en) * | 1989-06-05 | 1992-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa |
| DE3919029A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen spaltung von 2-arylpropionsaeure-vinylester |
| GB9118150D0 (en) * | 1991-08-22 | 1991-10-09 | Enzymatix Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
| GB9118149D0 (en) * | 1991-08-22 | 1991-10-09 | Enzymatix Ltd | Araylalkanoic acid resolution |
| EP0644940A1 (en) * | 1992-05-15 | 1995-03-29 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | PROCESS FOR ENZYMATIC PREPARATION OF -i(S)-6-METHOXY-A-METHYL-2-MAPHTHALENEACETIC ACID |
| WO1993025704A1 (en) * | 1992-06-08 | 1993-12-23 | Laboratorios Menarini S.A. | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective transesterification in an organic solvent |
| ES2046950B1 (es) * | 1992-06-08 | 1994-10-01 | Menarini Lab | Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil)propionico por hidrolisis enantioselectiva catalizada enzimaticamente. |
| ES2058024B1 (es) * | 1992-11-10 | 1995-05-01 | Menarini Lab | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| GB9304351D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein |
| US5912164A (en) * | 1993-03-03 | 1999-06-15 | Laboratorios Menarini S.A. | Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis |
| US5457051A (en) * | 1993-03-09 | 1995-10-10 | Sepracor, Inc. | Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom |
| AU7324696A (en) * | 1995-11-17 | 1997-06-11 | Aeci Limited | Synthesis of propionic acid derivatives |
| US6242243B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid |
| DE10064942A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Aixtron Ag | Verfahren zum Abscheiden insbesondere kristalliner Schichten |
| KR100846676B1 (ko) | 2006-04-27 | 2008-07-16 | 엔자이텍 주식회사 | 효소적 방법에 의한 광학활성 2-할로-2-(엔-치환된페닐)아세트산 에스테르와 2-할로-2-(엔-치환된페닐)아세트산의 제조 방법 |
| CN107326061B (zh) * | 2017-07-04 | 2021-12-03 | 湖南理工学院 | 一种采用生物酶催化立体选择性拆分卡洛芬对映体的方法 |
| CN108531539A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-09-14 | 湖南理工学院 | 一种采用皱褶假丝酵母脂肪酶催化立体选择性拆分2-(4-甲基苯基)丙酸对映体的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5946933B2 (ja) * | 1974-06-26 | 1984-11-15 | 塩野義製薬株式会社 | ２−置換プロピオン酸誘導体の新規製造法 |
| JPS55118452A (en) * | 1979-03-06 | 1980-09-11 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Production of alpha-cyanopropionic ester derivative |
| JPS5794295A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-11 | Sagami Chem Res Center | Preparation of optically active ester and/or acid |
| DE3345660A1 (de) * | 1983-12-16 | 1985-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur gewinnung von d(+)naproxen |
| US4668628A (en) * | 1985-04-01 | 1987-05-26 | Stauffer Chemical Company | Resolution of racemic mixtures of aliphatic acid esters |
| GB8514489D0 (en) * | 1985-06-07 | 1985-07-10 | Shell Int Research | Producing 2-arylpropionic acids |
| GB8600245D0 (en) * | 1986-01-07 | 1986-02-12 | Shell Int Research | Preparation of 2-arylpropionic acids |
-
1986
- 1986-12-19 DK DK620486A patent/DK620486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 EP EP86117813A patent/EP0227078A1/en not_active Withdrawn
- 1986-12-19 JP JP61305166A patent/JP2509200B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IL IL81049A patent/IL81049A0/xx unknown
- 1986-12-19 AU AU66762/86A patent/AU599944B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-19 HU HU865347A patent/HU197942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 KR KR860010926A patent/KR880007428A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-12-19 NZ NZ218717A patent/NZ218717A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880007428A (ko) | 1988-08-27 |
| JPS62190097A (ja) | 1987-08-20 |
| JP2509200B2 (ja) | 1996-06-19 |
| DK620486D0 (da) | 1986-12-19 |
| HUT43115A (en) | 1987-09-28 |
| DK620486A (da) | 1987-06-21 |
| AU599944B2 (en) | 1990-08-02 |
| NZ218717A (en) | 1989-10-27 |
| EP0227078A1 (en) | 1987-07-01 |
| AU6676286A (en) | 1987-06-25 |
| IL81049A0 (en) | 1987-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197942B (en) | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids | |
| JP2707076B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| HU203581B (en) | New process for producing optically active 3-phenyl-glycidylic acid-esters | |
| AU717771B2 (en) | The bioresolution of n-acylazetidine-2-carboxylic acids | |
| JP3794702B2 (ja) | キラル−α−第３級カルボン酸エステルの酵素的調製法 | |
| US5061629A (en) | Production of 2-hydroxy substituted arylalkanoic acids and esters by enzymatic hydrolysis | |
| JPH0343095A (ja) | ビニル２‐アリールプロピオネートの酵素による分解法 | |
| US5587318A (en) | Process for preparing(s)-α-methylarylacetic acids | |
| CA2074674C (en) | Process for preparing (2s, 3r)- or (2r, 3s)-3- (alkylphenyl) glycidic acid esters using hydrolase | |
| EP0577446A2 (en) | Process for preparing optically active halogen-containing alcohols | |
| JPH01231894A (ja) | 光学的に純粋なカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| US5324852A (en) | 4-Substituted-2-hydroxybutanoates and a process for producing them | |
| EP0952227B1 (en) | A bio-resolution process | |
| EP0264429A4 (en) | ENZYMATIC PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE 1,2-DIHYDRO-3H-PYROLLO 1,2a] PYRROLE-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES. | |
| EP0259465A1 (en) | Process for preparing optically-active 3-acylthio-2-methylpropionic acid derivatives | |
| DE60020239T2 (de) | Verwendung von orthoestern zur synthese von chirale säuren in biokatalytischen irreversiblen veresterungsverfahren | |
| JPH08285A (ja) | 光学活性α−メチルアルカンジカルボン酸−ω−モノエステル及びその対掌体ジエステルを製造する方法 | |
| JP3007461B2 (ja) | 光学活性２−シクロヘキセニル酢酸及びそのエステルの製造方法 | |
| JP2639651B2 (ja) | 光学活性カルボン酸及びその対掌体エステルの製造法 | |
| JPS6012992A (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| WO2001018231A2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (R)- ODER (S)-HYDROXY-η-BUTYROLACTON | |
| JP2615768B2 (ja) | 光学活性なカルボン酸誘導体及びその製法 | |
| JPS6363396A (ja) | ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法 | |
| JPH01247100A (ja) | 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3741758B2 (ja) | 光学活性グリセロール誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |