PT89346B

PT89346B - Processo para a preparacao de novas lactamas triciclicas contendo grupos sulfridilo e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT89346B
Application number: PT89346A
Authority: PT
Inventors: Gary Alan Flynn; Douglas Wade Beight
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1988-12-27
Publication date: 1993-08-31
Also published as: NO885812L; NO885812D0; PT89346A; CN1034721A; DK725988D0; IL88810A0; EP0322914B1; JP2681291B2; CA1336191C; EP0322914A3; EP0322914A2; HU204050B; HU200181B; ES2061621T3; NZ227432A; JPH01203382A; ATE100453T1; AU2736888A; US4824832A; KR890009927A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes da Invenção

Os compostos capazes de inibir o enzima conversor da angiotensina (designados nesta patente por ACE) são compostos muito necessários. A inibição do enzima conversor da angiotensina bloqueia a conversão do decapéptido angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II é uma potente substância vasoconstritora pelo que, como resultado da inibição da sua biossíntese, se pode observar uma di. minuição da pressão sanguínea especialmente em animais e no homem cuja hipertensão está relacionada com a angiotensina II. Além do mais, a inibição do enzima conversor da angiotensina pode também diminuir a pressão sanguínea por potenciação da bradiquinina. Embora a importância relativa i

-2destes e de outros possíveis mecanismos permaneça por estabelecer os inibidores do enzima conversor da angiotensi. na são agentes anti-hipertensores eficazes em um grande número de animais e são úteis sob o ponto de vista clínico no tratamento de doentes com hipertensão renovascular, maligna e essencial. Consultar por exemplo, D.W. Cushman, et al., em Biochemistry, 16, 1977, p. 5484.

Além disso, há necessidade de descobrir compostos anti-isquémicos úteis no tratamento de lesões devidas a reperfusão. A lesão devida a reperfusão é aquela que ocorre quando se reintroduz oxigénio molecular no tecido isquémico. Um tecido isquémico é um tecido deficiente em sangue devido a uma constrição funcional ou obstrução recente de um vaso sanguíneo. A isquémia, isto é, a deficiência de sangue oxige nado num tecido, pode ser provocada por um processo qualquer e em qualquer tecido e inclui isquémia do coração ou de uma porção do coração devida a trombose coronária ou a qualquer outro bloqueio do fornecimento de sangue ao coração ou a uma sua fracção, isquémia induzida por cirurgia no coração de um doente submetido a uma intervenção cirúrgica de coração aber to ou de introdução de uma válvula nas coronárias (by-pass), isquémia que ocorre em um órgão ou um grupo de órgãos tais como o coração, coração-pulmões, figado ou rins, que serão

-3utilizados em transplante de órgãos, isquémia que ocorre durante um choque circultório e isquémia provocada por bloqueio das artérias fornecedoras do cérebro, isto é, derrame cerebral.

Igualmente são necessários compostos que exerçam uma acção reforçadora no tecido do coração de doentes que tenham sofrido um colapso cardíaco. Colapso cardíaco ou cardiotonia é a situação clínica resultante da incapacida de do miocárdio dos ventrículos para manter uma circulação de sangue adequada através de todos os tecidos do organismo e inclui falência retrógrada (backward heart-failure), falência congestiva, falência ante-rógrada (forward heart-failure) e falência do coração ventricular esquerdo ou di reito. Um agente cardiotónico é um agente que reforça a acção do coração. Os compostos eficazes no tratamento da falência cardíaca actuam reforçando o músculo do coração devido à sua capacidade para reforçar a força contráctil do miocárdio e reduzindo o excesso de carga devido à sua acção vasodilata dora.

Descrição da Invenção

A presente invenção diz respeito a certos compostos sulfidrílicos de estrutura rígida comportando lactamas tricíclicas condensadas de fórmula geral

na qual,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aril(Cg_^₂)-alquilo g inferior; e

R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COR na qual R tem o significado definido antes, e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também diz respeito aos compostos intermédios e aos processos utilizados na sua prepara ção e à sua acção farmacológica e utilização no tratamento da hipertensão, (isto é, à sua capacidade para inibir o enzima conversor da angiotensina) da isquémia, isto é, para tratar as lesões que ocorrem durante a reperfusão de tecido isquémico e da cardiotonia, isto é, para reforçar a força contráctil do miocárdio e para tratar a falência cardiai \ --/ . ... /

-5Quando utilizado na presente invenção o termo alqui. lo inferior ^cj__6 mesmo quando considerado como uma fracção dos grupos arllicos significa um grupo alquílico de cadeia linear ou ramificada comportando de um a seis átomos de carbono de que são exemplo os seguintes grupos: metilo, etilo, propilo normal isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário ou outros similares bem como os grupos vinilo, propargilo, butenilo ou outros similares. O termo arilo respeito a grupos arilo comportando a 12 átomos de carbono e inclui grupos tais como um grupo fenilo, naftilo, indenilo, difenilo e grupos cicloalquilicos condensados com um grupo benzénico como, por exemplo, um gru po indanilo e 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo.

Exemplos de compostos de acordo com a presente inven ção são:

ácido Z~4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta) _7-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-(mercaptometil)-ô-oxo-pirido/^-2,1-a J7Z2/benzazepina-4-carboxilico ácido Z~4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)_Z-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-Z( acetiltio)-metil_7-6-oxo-piridoZ_ 2,l-a_7 Z27benzazepina-4-carboxílico

-6 — ácido Z~4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)J7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-/(benzoiltio)-metil j7-6-oxo-piridoZ~ 2,l-a_Z /2_/benzazepina-4-carboxí lico éster metílico do ácido /4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)_7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-(mercaptornetil)-6-oxo-pirido^C2,1-a _7/2/benzazepina-4-carboxílico éster difenilmetílico do ácido /4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)_7-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-(mercaptometil)-ô-oxo-piridoZ2,1-a J⁷/2/benzazepina-4-carboxílico éster metílico do ácido /4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)_7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-Z(benzoiltio)-metil_J7-6-oxo-pirido^^-2,1-a _7/2/benzazepina-4-carboxílico éster difenilmetílico do ácido /4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)J7-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octahidro-7-2/(benzoiltio)-metil _/-6-oxo-pirido/^- 2,1-a J7Z2_7benzazepina-4-carboxílico

Tal como acontece para a maioria das classes de com postos activos sob o ponto de vista terapêutico, certas sub classes e certas espécies são particularmente eficazes e preferem-se relativamente a outras. Quanto aos compostos de acordo com a presente invenção preferem-se os de fórmula ge ral I na qual R e R' representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

-7Preferidos são também os compostos diastereoisómeros que exibem a estrutura:

na qual R e R' têm o significado definido antes na fórmula geral I e a estereoquímica é 4(S), 7(S) e 12b(R), preferindo-se os grupos representados pelos símbolos R e R' citados antes.

A presente invenção engloba todos os isómeros enantio méricos e diastereoméricos dos compostos de fórmula gerai I bem como as suas misturas. A separação das misturas de isómeros citadas antes pode conseguir-se utilizando técnicas convencionais bem conhecidas.

As lactamas tricíclicas, de acordo com a presente invenção, podem preparar-se facilmente de acordo com as reacç3es descritas no esquema reaccional

-8Esquema reaccional I

nh₂nh₂ ch₃oh * â temperatura de refluxo

R ON = 0

III ---------------->dissolvente ã temperatu ra de refluxo

(V)

R'SH

em que R e R' têm o significado definido antes excepto no facto de não representarem átomos de hidrogénio e R representa um grupo isoamilo ou propilo normal.

O esquema reaccional I mostra essencialmente que se podem preparar as lactamas tricíclicas de fórmula geral I convertendo o composto inicial de fórmula geral II, deri. vado da ftalimida (na qual Phth representa um grupo ftalimida protector do átomo de azoto) , na amina de fórmula geral III mediante reacção com um excesso de hidrato de hi_ drazina (NH^Nl·^) ^{no se}^-° ^um dissolvente osgânico apropriado, como por exemplo, o metanol (CH^OH) e numa atmosfe ra de azoto e à temperatura de refluxo. Trata-se depois a amina resultante, de fórmula geral III, com uma quantidade equivalente de um alquilnitrito de fórmula geral RON=O tal como o isoamilnitrito ou o propil-nitrito, na presença de ácido acético e no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano ou o clorofórmio numa atmosfera de azoto e à temperatura de refluxo para se obter uma diazoamida intermédia de fórmula geral IV. Faz-se reagir este composto diazóico de fórmula geral IV inicialmente com uma mistura de dois equivalentes de um ácido forte tal como o ácido metanos sulfónico ou o ácido trifluorómetanossulfónico e uma fosfina em excesso como por exemplo a trifenilfosfina ou a tributilfosfina, numa atmosfera de azoto e a uma temperatura compre-

endida entre cerca de -70°C e cerca de 50°C de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de -20°C e faz-se reagir depois a mistura resultante com dois equivalentes de uma base forte como por exemplo o carbonato de potássio e formaldeído (CF^O) em excesso para se obter uma lactama de fórmula geral V comportando um grupo eti lénico. Esta lactama olefínica de fórmula geral V pode acoplar-se a um tioéster apropriado de fórmula geral R'SH median te uma reacção de Michael utilizando uma base e dá origem ao tioéster de fórmula geral Vila e, submetendo-o depois a uma saponificação com hidróxido de litio (LiOH), obtêm-se compostos de fórmula geral I na qual R representa eventualmente um átomo de hidrogénio de acordo com a duração da reacção. Alternativamente, quando R nao representa um átomo de hidrogénio, pode hidrolisar-se a lactama de fórmula geral V citada antes com hidróxido de lítio (LiOH) para se obter ura ácido olefínico de fórmula geral VI que se pode depois acoplar cora ura tioéster apropriado de fórmula geral R'SH mediante uma reacção de Michael utilizando uma base para se obter o tioéster de fórmula geral Vllb que, no seio de um dissolvente desoxigenado apropriado como por exemplo o metanol, se pode submeter à separação do metóxido de sódio (⁺Na~OCH₃) obtendo-se as lactamas tricíclicas de fórmula geral I que comportam enxofre.

-11Os compostos intermédios de fórmulas gerais IV e V são úteis na síntese dos compostos de fórmula geral I.

O esquema reaccional II, que se apresenta a seguir, ilustra a preparação dos compostos iniciais de fórmula geral II. Na preparação do éster metílico de fórmula geral II, prefere-se, na generalidade iniciar a sequência das fases reaccionais utilizando uma fenilalamina N-protegida que, quando convertida no seu cloreto de ácido de fórmula geral VIII na qual Phth representa um grupo ftalimida protector do átomo de azoto, se acopla mediante tratamento com um cio, reto aminovinílico de fórmula geral IXa ou com um ácido amino vinílico -OH protegido de fórmula geral IXb, de acordo com a bem conhecida reacção de Schott-Baumann. Nesta reacção, os reagentes acoplam-se na presença de carbonato de sódio/aceto na e água, de preferência à temperatura ambiente e são deoois submetidos a uma reacção de acidificação para se obterem os compostos intermédios de fórmulas gerais Xa e Xb. Tratam-se estes compostos intermédios com ozono (0^) no seio de cloreto de metileno contendo um álcool como por exemplo o metanol (CH^OH) à temperatura de -78°C e faz-se cessar a reacção com dimetilssulfureto (Me₂S) e piridina e tratam-se os produtos isolados com ácido trifluoroacético/cloreto de metileno (H⁺) à temperatura de refluxo para se obterem os restantes compos

-12 — tos intermédios de fórmula geral Xla e Xlb. Estes últimos compostos intermédios tratam-se depois com ácido trifluoro metanossulfónico (CF^SO^H) de acordo com a técnica de cicli zação de Friedel-Crafts que é uma técnica bem conhecida, para se obter os compostos de fórmula geral II.

• « ·

Esquema reaccional II

CF3SO3H

O CO₂R (Ha)

PhthN || =

O CO₂R (Hb) /

-14em que R tem o significado definido antes.

Os seguintes exemplos específicos ilustram a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção mas não lirni tam o âmbito desta mesma invenção.

Exemplo 1 /2 (S )_7n-( 2 -cloro-2 -ciclohexeno-1 -il) -1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-(S)-fenilmetil-2-acetamida (Xa)

Fase A. 2-(2-cloro-2-ciclohexeno-l-il)-lH-isoindol-l,3(2H)-diona

Numa atmosfera de azoto e à temperatura de 110°C agitou-se durante 24 horas uma solução de 11,0 g (72,8 mmole) de

1,6-diclorociclohexeno, 20,0 g (108 mmole) de ftalimida potá£ sica e 1,0 g (6,0 mmole) de iodeto de potássio em 50 ml de di. metilformamida anidra. Depois da mistura reaccional arrefecer verteu-se sobre 30 ml de éter etílico. Filtrou-se a mistura escura e eliminou-se depois no vazio o éter e a dimetilformamida. Dissolveu-se o resíduo cristalino escuro no acetato de etilo e fez-se depois uma cromatografia rápida sobre 500 g de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de aceta to de etilo/hexano numa concentração entre 10% e 20%. Concen-

traram-se as fracções apropriadas e recristalizaram-se depois no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtiveram-se 14,0 g (rendimento de 73,5%) da ftalimida pretendida.

P.f. 99°-103°C.

Fase B. Em uma atmosfera de azoto aqueceu-se à temperj tura de refluxo durante 3 horas uma solução de 6,0 g (120 mmole) de hidrato de hidrazina e 26,1 g (100 mmole) de N-ftal: mido-6-amino-l-clorociclo-hexeno em 150 ml de metanol, arrefeceu-se até à temperatura de 25°C e continuou-se a agitação durante mais 3 horas. Filtrou-se a mistura, concentrou-se, verteu-se sobre 300 ml de ácido clorídrico IN e lavou-se cora 200 ml de diclorometano. Alcalinizou-se a camada aquosa e extraíu-se com três vezes 500 ml de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e con centraram-se obtendo-se 9,25 g (70 mmole) da amina bruta. Con centrou-se o extracto neutro obtendo-se 6,0 g da ftalimida inicial que não reagiu. A uma solução agitada de 21 g (71 mmole) de ftalimido-L-fenilalanina e 18,5 g (75 mmole) de N-carbetoxi-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina em 200 ml de diclorometano, à temperatura de 25°C e numa atmosfera de azoto, adicio naram-se 9,25 g (70 mmole) de 6-amino-l-clorociclo-hexeno em 20 ml de diclorometano durante 30 min. Agitou-se durante 18 horas depois do que se lavou a mistura reaccional com duas vezes 200 ml de uma solução a 10% de ácido clorídrico, 200 ml /

/

-16de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se obtendo-se um sólido que se recristalizou no seio de uma mistura de diclorometano/hexaho, obtendo-se 26,1 g (rendimento total de 64%) de uma mistura das amidas diastereoisoméricas 2-(S) pertendidas, de fórmula geral Xa que não se separaram nesta altura: IV(KBr) 3400, 1775, 1715, 1650, 1530, 1380, cm^-1; RMN ¹H^1,60 (m,2H), 1,82 (m,2H), 2,05 (m,2H), 3,49 (s,1H), 3,59 (s,1H), 4,60 (m,1H), 5,05 (dd, 1/2H, J =10H , J.=2H ), 5,17 (dd, 1/2H, 0 =10H , J.=2H), 5,95 (t,1H, J=7H_z), 6,45 (m,1H), 7,10 (s,5H), 7,70 (m,4H).

Análise elementar para ^23^-] Cl^O^ : calculado C,67,56; H,5,18; N,6,85; encontrado 0,67,40; H,5,30; N,6,80.

Exemplo 2

Ester metílico do ácido /S ( R ,R )3^-1-/2-(1 , 3-dihidro-1 , 3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil7-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridino-carboxílico (Xla)

Arrefeceu-se uma solução de 12,2 g (30 mmole) de clo reto de vinilo, preparado no exemplo 1, em 300 ml de dicloro

-17metano contendo 20 ml de metanol absoluto e arrefeceu-se até à temperatura de -70°C e agitou-se fazendo borbulhar uma corrente de ozono em oxigénio (gerado por um ozonifi cador de Welsbach) no seio da solução através de uma mi£ tura fundida de vidro. Quando a solução se tornou azul, eliminou-se o excesso de ozono fazendo passar azoto ani dro no interior da solução. Tratou-se a mistura reaccional com sulfureto de metilo e 4 ml de piridina depois do que se deixou aquecer gradualmente até à temperatura de 25°C e se agitou durante 20 horas. Verteu-se a solução sobre 200 ml de uma solução a 10% de ácido clorídrico e separaram-se as fases orgânicas, lavaram-se bem com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se 13,0 g de um óleo de cor âmbar. Dissolveu-se o produto bruto resultante da ozonólise em 200 ml de diclorometano contendo 0,5 ml de ácido trifluoroacético e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3 horas numa atmosfera de azoto. Lavou-se a solução arrefecida com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-

-se sobre sulfato de	magnésio e concentrou-se obtendo-se
12,2 g de um óleo de	cor âmbar. Uma separação inicial por
CLEP utilizando como	agente de eluição uma mistura de aceta
to de etilo/hexano a	50% (Waters Prep-500 um ciclo), origi-

nou 4,3 g (10,1 mmole) de cada uma das acilenaminas dias/

-18tereoisoméricas de fórmula geral Xla e Xlb. Rendimento total de 68%. Recristalizou-se o isómero de fórmula geral Xla no seio de uma mistura de diclareto de metano/hexano obtendo-se um pó cristalino branco muito fino.

P.f. 146°-147°C;

	= -320	,1°	(c=1	, 1 ,chci₃	) ; IV	(KBr) 1770, 1740, 1720,
1670, 1650,	1390	, 1220, 722	-1 cm ;	RMN ^]H	8 1 ,85 (m,2H), 2,30
(m,2H) ,	3,50	(d,	2H,	J=7H_z),	3,72	(s,3H),	4,71 (m,1H), 5,20
(m,1H) ,	5,27	(t,	1H,	J=7H_z),	6,45	(d, 1H,	J=9 H ), 7,12
(s,5H) ,	7,71	(m,	4H) .

Análise elementar para ^23^22^2θ5^:calculado C,68,89;H,5,30; N,6,69;

encontrado 0,68,61; H,5,26; N,6,56.

Exemplo 3

Ester difenilmetί1ico do ácido Z~4S (4^.7^, 1 2b^) _Z-7-(1 , 3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindo-2-il)-1,2,3,4-6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopiridoZ' 2,1-a_7 ZZJbenzazepina-4-carboxί1ico ( Ua)

A uma solução agitada de 4,20 g (10,0 mmole) da acilenamina pretendida, preparada no exemplo 2, em 20 ml de diclorometano, adicionou-se numa atmosfera de azoto, 6 ml de ácido trifluorometanossulfónico. Agitou-se à tem7

-19peratura de 20°C durante 18 horas depois do que se verteu a solução sobre gelo e se extraiu com 200 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas muito bem com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e trataram-se com 2,2 g de diazodifenilmetano, conservando-se em repouso du rante 12 horas. Concentrou-se a solução e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre 400 ml de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano a 33% obtendo-se 4,5 g (7,7 mmole, rendimento de 77%) do éster benzidrílico do título (R=CHPh₂) sob a forma de uma espuma. A recristalização no seio de uma mistura de cloreto de metileno/hexano foi lenta mas originou 4,3 g (rendimento de 75%) de palhetas transparen tes puras.

P.f. 156°-157°C;

Z^7^Apb= - 87,6° (c=0,6, CHC1₃);IV 1780, 1717, 1643. 1450,

1379	cm^-1; RMN	^XH	ô 1,8-2,1 (m,4H), 2,38 (	m,2H); 3,	23
(dd,	1H, J =18 a	^Hz'	J_b=16 H ) , 4,38 (dd, 1H	, J =19 H â	z' ^Jb=¹²
^Hz>'	5,30 (dd,	1H,	J = 6 H , J, =2 H ) , 5,42 â Z D z	(dd, 1H,	^Ja=^{6 H}z'
^Jb=⁴	H , 6,05	(dd,	1H, J_a=12 H_z, J_b=6 H._z>,	6,30 (s,	1H) ,
6,61	(d, 1H, J	=7 H_z), 6,9-7,4 (m,13 H), 7,	75 (m,2H)	, 7,92
(m,2H).

Análise elementar para C₆gN£0:

calculado C ,75,77; H,5,30; N,4,91; encontrado 0,75,79; H,5,46; N,4,77.

Exemplo 4

Ester metílico do ácido Z4S-(4^,7o/,12bpt7-7-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido/l-a7 Z~27benzazep i na-4-ca rbo x ί 1 i co (Ilb)

Alternativamente pode tratar-se o produto resultante da ciclização com diazometano para se obter o éster metílico preparado no exemplo 3 (R=CH^).

P.f. 138°-149°C.

(R = CH₃): mp 138-149°C -122,4° (c = 0,97 , EtOH ) ; IV

1778, 1720, 1655, 1620, 1375 cm'¹ RMN 1,7-2,2 (m,4H),

2,43 (m,2H), 3,10 (s,3H), 3,44 (dd, 1H,	J =17 a	Η , J. =6 H ) z b z
4,42	(dd,	1H,	J =17 a	H_z, J_b=12 H_z), 5,23	(dd,	1H, J =6 Η , ’ a z ’
J_b-2	^H _z),	5,47	(dd,	1H, J =6 Η , J, =4 H a z b z	), 6,	08 (dd, 1H,
J =12 a	^Hz>	J, =6 D	n₂),	7,23 (m,4H), 7,77 (m	,2H),	7,89 (m,2H).

Análise elementar para ^24^22^2θ5^:calculado 0,68,89; H,5,3O; N,6,69; encontrado 0,68,98; H, 5,83; N,6,63.

Exemplo 5

Ester metílico do ácido /4S (4At, 7QÇ 12bJ3 17-7-amino-l, 2,3,4,6 ,

7,8,12b-octahidro-6-oxo-pirido/2,l-^ZZ2 7benzazepina-4-carboxílico (III)

A uma mistura de 4,18 g (10,0 mmole) do éster metilico preparado no exemplo 4, em 30 ml· de metanol, adicionaram-se 20 ml (20 mmole) de hidrato de hidrazina 1M em metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante 18 horas. Filtrou-se depois a mistura através de uma almofada de Celite, lavou-se cuidadosamente com me tanol e concentrou-se no vazio. Partilhou-se o óleo resultan te entre cloreto de metileno e água e cloreto de metileno com mais 20 ml de ção sobre sulfato de magnésio anidro, lavou-se a fracção com água. Secou-se a solufiltrou-se e concentrou

-se no vazio obtendo-se 3,05 g rendimento de 106% do éster do título.

Recristalizou-se o produto no seio de uma mistura de cloreto de metileno/hexano obtendo-se uma amina pura sob o ponto de vista analítio sob a forma de um hidrato parcial.

RMN •’ή (CDC1₃): 7,15 (m, 4H) ; 5,46 (m, 1H) ; 5,34 (m, 1H) 4,69 (dd, J_a=llHz, J_b = 5hTz, 1H) ; 2,98 (S, 3H); 2,94 (dd, J_a=17Hz, J_b=14Hz); 2,43 (m,2H); 2,08-1,70 (complexo, 1,82 (s , 2H ) .

Análise elementar para

0,3 H₂0:

-22calculado 0,65,42; H,6,45; N,9,54;

encontrado 0,65,39; H,7,18; N,9,58.

	Exemplo 6
Ester metílico do	ácido 4S-trans-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-

-7-metileno-6-oxo-piridoZ2,1-a7 Z27benzazepina-4-carboxílico (V)

A uma solução de 1,17 g (4,0 mmole) do éster do título preparado no exemplo 5 e 44 microlitros (0,8 mmole) de ácido acético em 20 ml de diclorometano anidro adicionaram-se 1,13 g (4,8 mmole) de nitrito de isoamilo. Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo numa atmosfera de azoto durante min. e deixou-se arrefecer. Extraiu-se a solução uma vez com 20 ml de uma solução aquosa a 15% de ácido sulfúrico, lavou-se com água e agitou-se com 20 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Alcalinizou-se o extracto ácido e extraiu-se de novo com acetato de etilo para se obter aproximadamente 300 mg de amina inicial que não reagiu. Secou-se a fracção contendo diclorometano sobre sulfato de sódio

-23e concentrou-se obtendo-se 616 mg (rendimento de 51,4%) de éster metílico do ácido 4S-trans-7-diazo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido/2,l-a7/2/benzazepina-4-carboxilico (IV), Dissolveram-se 616 mg (2,1 mmole) do composto diazóico em 10 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se gota a gota durante 13 min. a uma solução agitada de 2,16 g (8,23 mmole) de trifenilfosfina e 0,33 ml (4,1 mmole) de ácido trifluorometanossulfónico, à temperatura de -40°C numa atmosfera de azoto. Continuou-se a agitação durante 2,5 horas à temperatura de -20°C. Concentrou-se a solução no vazio e dissolveu-se o óleo resultante em 25 ml de álcool etílico a 95%. A esta solução agitada adicionou-se uma solução de 0,59 g (4,2 mmole) de carbonato de potássio em 6 ml de água adicionando-se depois imediatamente 4 ml de uma solução de formaldeído a 37%. Agitou-se durante 23 min, à temperatura de 25°C depois do que se fez cessar a reacção cora 4 ml de ácido clorídrico IN, se filtrou e se lavou o sólido com 10 ml da mistura álcool /água a 50%. Concentrou-se o filtrado no vazio, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vazio. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução a 40% de acetato de etilo em hexano originou 197 mg (rendimento global de 17,3%) do composto do título.

RMN	Si ò	(CDC1₃):	7,1-7,3	(m, 4H); 5,70	(s,	IH) ;	5,42
(s,	IH) ;	5,3-5,4 ι	(m, 2H);	4,02 (d, J=20	Hz,	IH) ;	3,95
(d.	J = 20	Hz, IH);	3,05 (s,	, 3H); 2,3-2,5	(m,	2H) ;	1/6-2,1

(m, 4H).

Exemplo 7

Acido 4S-trans-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-7-metileno-6-oxo-piridoZ2,l-aZZ2ybenzazepina-4-carboxllico (VI)

A uma solução de 32 mg (0,11 mmole) do composto do título do exemplo 6 em 1 ml de metanol adicionou-se 0,22 ml (0,22 mmoles) de hidróxido de lítio 1M. Agitou-se a solução à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante 20 horas. Diluiu-se depois a mistura com 10 ml de água e extraiu-se uma vez com 10 ml de acetato de etilo. Acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico IN extraiu-se depois com 3 vezes 7 ml de cloreto de metileno. Reuniram-3e as fracções de cloreto de metileno, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se no vazio obtendo-se 20 mg (rendimento de 66%) do composto do titulo.

RMN Si ò (CDCip 7,40-7,10 (complexo, 4H); 5,75 (s, 1H) ;

5,45 (s, 1H) ; 5,30 (t, 5 = 3 Hz, 1H); 5,20 (dd, J =4 Hz, = 2 Hz); 3,98 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,85 (d, J = 15 Hz,

1H); 2,5-2,3 (complexo, 2H); 2,0-1,7 (complexo, 4H);

RMN ¹³C L(CDC1₃); 17,77, 17,94, 24,43, 25,18, 38,11, 50,84,

52,40, 120,12, 124,73, 126,09, 127,90, 129,32, 137,03, 138,03

142,74, 171,34, 174,45.

Exemplo 8

Acido /4S-(4ot, 70C,12b3)^7-7-Z(benzoiltio)-metll7-l,2,3,4,6,7,8, 12b-octahidro-6-oxo-píridoZ2,l-a/Z^ybenzazepina-4-carboxílico (Vllb)

Numa atmosfera de azoto e à temperatura ambiente adicionaram-se 59 mg (0,42 mmole) do ácido tiolbenzóico e 65 microlitros (0,47 mmole) de trietilamina a uma solução de 115 mg (0,42 mmole) do composto do título preparado no exemplo 7 em 7 ml de metanol. Agitou-se durante 24 horas depois do que, continuando a reacção incompleta, se concentrou a solução até ao volume de 1 ml e se adicionou mais 60 microlitros (0,43 mmole) de trietilamina e 7 gotas de ácido tiolbenzóico. Agitaram-se mais 24 horas depois do que

-26se fez cessar a reacção adicionando ácido clorídrico IN em excesso e se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a solu ção de acetato de etilo uma vez com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vazio. Mediante uma destilação de Kugelrohr (6O°C/O,7 torr) eliminou-se algum ácido tiolbenzóico. Arrefeceu-se o resíduo obtendo-se 190 mg (rendimento de 110%) do produto bruto do título. Purificou-se es te composto por cromatografia líquida de elevada pressão (CLEP) utilizando uma coluna de yi-porosil de 10 micras e com as dimensões de 7,5 mm x 250 mm e, como agente de eluição, uma mistura de ácido acético a 0,5%, isopropanol a 5% e hexano a 94,5% e a uma velocidade de eluição de 4 ml por minuto. Obtiveram-se 35 mg (rendimento de 20%) do composto do título.

RMN	ô (cdci₃)	: 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H)	; 7,60 (m,	1H);
7,45	(m,	2H)	; 7,25-7,05 (complexo m,	4H); 5,55	(m, 1H) ;
5,25	(m.	1H) ;	3,90 (m, 1H); 3,50-3,35	(complexo	m, 3H);
2,95	(dd,	J a	= 17 Hz, J_b = 13 Hz, 1H)	; 2,50 (complexo

d, J = 10 Hz, 1H); 2,35 (complexo d, J = 10 Hz, 1H);

2,00 (complexo m, 2H); 1,80 (complexo m, 2H).

-27Utilizando a técnica descrita no exemplo 8, pode preparar-se o ácido /4S - (7<x, 12bJ3 )_/-l ,2,3,4,6 ,Ί ,8,12b-octa-hidro-7-/( acetiltio) -me ti V^-ó-oxo-pirido-/! , l-a/ /2/-benzazepina-4-carboxílico substituindo por ácido tiolacético o ácido tiolbenzóico citado antes.

Utilizando a técnica descrita no exemplo 8 pode preparar-se o éster metilico do ácido /4S-( 4oc, 7<kí, 12bJ3 )7” -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-7-ZIbenzoiltio)-metil/-6-oxo-pirido-Z2,l-^7/27benzazepina-4-carboxllico substituindo o éster metilico insaturado preparado no exemplo 5 pelo composto do título preparado no exemplo 7.

Mediante o tratamento do produto citado antes com um excesso de metóxido de sódio em álcool metilico isento de ar, durante um curto período de tempo e em atmosfera de azoto e mediante separação por cromatografia, obtém-se o éster metilico do ácido /4S-(46d, 7ad, 12bp )/-l, 2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-7-(mercaptometil)-6-oxo-pirido-Z2,l-a7/2_7benzaze pina-4-carboxílico.

Mediante tratamento do composto do titulo preparado no exemplo 8, com diazodifenilmetano seguido de separação por cromatografia, pode preparar-se o éster difenilmetílico do ácido /4S-(4t)G,7od,12b^ )7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-7-ZTbenzoiltio)-metil7-6-oxopirido-Z2,l-a7Z27^beuzazepina-4-carboxílico.

Ainda mediante tratamento do produto citado antes com metóxido de sódio em excesso no seio de álcool metíli. co isento de ar durante um curto período de tempo e em atmosfera de azoto e mediante separação por cromatografia, obtém-se o éster difenilmetílico do ácido Z4S-(4&4, 7C£, 12b£)_/-1,2,3,4,6,7,8jL2b-octa-hidro-7-(mercaptometil)-6-oxo-pirido /2 , l-a7Z2_7benzazepina-4 -carboxi lico.

Exemplo 9

Acido Z%S-( 4ot, Ίοί, 12bB ),7-1,2,3,4,6,7,8,12 b-oct a -hidro-7-(mercaptometil) -6-oxo~piridoZ2, l-aJ⁷Z'2u7benzazeoina-4-carboxílico (Vila)

A uma solução de 27 mg (66 micromole) do composto do título do exemplo 6 em 7 ml de metanol do qual se expul_ sou o oxigénio fazendo borbulhar árgon e à temperatura ambiente era atmosfera de árgon, adicionaram-se 350 microlitros de uma solução 1M de metóxido de sódio. Agitou-se durante 2 horas, acidificou-se a solução com ácido clorídrico IN em excesso, saturou-se com cloreto de sódio e extraiu-se depois com acetato de etilo. Concentrou-se a solução de acetato de etilo no vazio obtendo-se o composto do título que se purificou por CLEP utilizando uma coluna u-Porisil de 10 micra

-29e com as dimensões de 7,5 mm x 250 mm e utilizando como agente de eluição uma mistura de ácido acético a 0,5%, isopropanol a 5% e hexano a 94,5% e a uma velocidade de eluição de 4 ml por minuto. Obtiveram-se 10 mg (rendimento de 50%) do composto do título purificado. RMN £ (CDC1₃): 7,25-7,00 (m, 4H); 5,55 (m, 1H); 5,20 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 3,30 (dd, Ja = 1Θ Hz, Jb = 8 Hz, 1H);

3,10 (dt, Jd = 13 Hz, Jt = 8 Hz, 1H); 2,85 (dd, Ja = 14 Hz, Jb = Jb = 18 Hz, 1H); 2,50 (complexo m, 2H); 2,35 (d, largo J = 10 Hz, 1H); 2,05-1,90 (complexo, 2H); 1,85 (dd, Ja = 8 Hz, J^ = 10 Hz, 1H); 1,80-1,65 (complexo, 2N). RMN k (CDC1₃): 175,26, 173,42, 136,90, 136,28, 130,68, 127,61, 125,71, 125,06, 50,92, 50,59, 44,78, 35,77, 26,50, 25,15, 25,11, 16,97.

Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis quer sob a forma de carboxilatos livres quer sob a forma de sais. A expressão sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico significa qualquer sal de adição orgâni^ co ou inorgânico derivado dos carboxilatos de fórmula geral I. Estes sais estão incluídos no âmbito da presente invenção. Estes sais incluem sais de amónio; sais de metais alcalinos como por exemplo sais de sódio ou de potássio; sais

-30de metais alcalinoterrosos, como por exemplo sais de cálcio ou de magnésio; sais derivados de bases orgânicas como por exemplo os sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais derivados de aminoácidos como por exemplo da arginina ou da lisina; ou outros similares. Preferem-se os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico embora existam também outros sais úteis por exemplo para isolar ou purificar o composto.

Estes sais podem obter-se por meios convencionais como por exemplo fazendo reagir o produto sob a forma de ácido livre com um ou mais equivalentes de uma base apropria da no seio de um dissolvente ou outro meio em que o sal resultante seja insolúvel ou no seio de um dissolvente como por exemplo a água que depois se elimina no vazio ou ->or lio filização ou mediante permuta de catiões de um determinado sal por outros catiões utilizando uma resina permutadora de iões apropriada.

A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como agentes anti-hipertensivos pode determinar-se avaliando a sua capacidade para inibir o enzima conversor da angiotensina (ACE) mediante a realização de doseamentos que permitem determinar in vitro a inibição do enzima. Um método útil que permite esta determinação é por exemplo o de Y. Piquilloud, A. Reinharz e M. Roth em Biochem, Biophys. Acta, 206, 1970, ρ. N36, em que se determina a hidrólise de carbobenziloxifenilalanil-histidinil-leucina. In vivo podem realizar-se avaliações por exemplo utilizando ratos normotensos excitados com angiotensina I pela técnica de J. R. Weeks e J. A. Jones, Proc. Spc. Exp. Biol. Med., 104, 1960, p.646 ou ratos que exibam elevadas concentrações de renina, pela técnica de S. Koletsky, et al., Proc. Spc. Exp. Biol. Med., 125, 1967, p.96.

O quadro seguinte apresenta a actividade de um composto de acordo com a presente invenção como inibidor do en zima conversor da angiotensina, determinada por uma técnica padrão bem conhecida que permite determinar a conversão reforçada pelo enzima de um substracto em um produto indicador da actividade do enzima. Esta técnica utiliza uma espectrofotometria contínua para seguir a interacção de pré-equilíbrio do enzima conversor da angiotensina com o complexo substracto/produto como foi demonstrado por Holmquist, et al, em Analytical Biochemistry, 95, 1979 p. 540-548.

O substracto, 1 mmole de 2-furanacriloíl-L-Fen-Gli-Gli e o inibidor, na concentração indicada, foram equilibrados sob o ponto de vista térmico em 2 ml de uma solução tampão até à temperatura de 25°C na câmara de um espectrofotómetro de Cary 210 depois do que se adicionou enzima conversor da an giotensina proveniente de pulmão de coelho para completar a mistura a dosear e se controlou e registou a reacção por computador. Neste doseamento utilizou-se como controlo po-32sitivo o Captopril, um conhecido inibidor do enzima conver-

sor da angiotensina. A quantidade significativamente reduzi da de produto que se obtém quando a reacção se processa na presença de ura composto de acordo com a presente invenção, demonstra a utilidade desse composto como inibidor do enzima
conversor da angiotensina como se	pode observar no quadro I,
	Quadro I
Concentração	Tempo	Concentração do
de inibidor		produto final
Captopril, lOnM	8 min.	160nM
(controlo positivo)
Composto 1*, lOnM	8 min.	95nM
Composto 1*, 5nM	8 min.	148nM

*0 composto 1 é o ácido /4S-(4 alfa,7 alfa,12b beta)_7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-7-(mercaptometil)-6-oxo-pirido Z^,l-aZ/27be nzazepina-4-carboxílico, isto é, um composto de fórmula geral I na qual os símbolos R e R’ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

I í

/

I

-3 3A quantidade de ingrediente activo que se deve administrar a um doente no tratamento da hipertensão pode variar muito de acordo com factores como por exemplo a unidade de dosagem utilizada, o período de tratamento, a idade e sexo do doente a tratar e a natureza e gravidade da perturbação a tratar. A quantidade total do ingrediente activo a administrai varia na generalidade entre cerca de 0,1 mg/kg e 100 mg/kg e, de preferência, entre 0,3 mg/kg e 30 mg/kg. A dose unitária pode conter entre 25 e 525 mg de ingrediente activo e pode administrar-se uma ou mais vezes por dia. Os compostos de fór mula geral I podem administrar-se em associação com um veicu lo aceitável em farmácia utilizando formas unitárias de dosa gem apropriadas para administrar por via oral, via parentérice ou para aplicação tópica ou outras similares conforme se des creve a seguir.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se individualmente como agentes anti-hipertensivos ou em associação com outros agentes anti-hipertensivos e/ou agentes diuréticos e/ou agentes bloqueadores da entrada do cálcio. Os compostos de acordo com a presente invenção po dem administrar-se, por exemplo, em associação com compostos tais como a benzotiazida, a clonidina, a deserpidina, a furo semida, o cloridrato de hidralazina, a indacrinona e proporções variáveis dos seus enantiómeros o prazosina, o propanolol a reserpina ou outros similares bem como as suas misturas e associações.

L.

-34Na generalidade as doses diárias individuais destas associações podem variar entre cerca de um quinto das doses clínicas mínimas recomendadas até às doses máximas recomendadas para cada um dos compostos quando administrados individualmente.

A capacidade dos compostos de acordo com apresente invenção para reduzir as lesões provocadas por reperfusão pode ser demonstrada pela sua capacidade para reduzir a fibrilhação do miocárdio. A fibrilhação do miocárdio é a perda prolongada da função contráctil na ausência de necrose seguida por períodos curtos de isquémia nessa mesma zona da parede do coração (consultar E. Braunwald e R. A. Kloner em Circ¹.¹ 66, 1982,p. 1146-1149. A fibrilhação tem sido atribuída a um grande número de perturbações e situações nas quais a circulação sanguínea proveniente do coração foi interrompida temporariamente ou em que se sabe estarem presen tes radicais livres derivados do oxigénio em uma concentração relativamente elevada.

Para determinar a fibrilhação, utilizou-se um cão anestesiado ligado a instrumentos que permitiam registar a pressão sanguínea, o electrocardiograma do ritmo cardíaco (ECG), a força contráctil do músculo cardíaco e a oressão sistólica intraventricular esquerda. Implantaram-se no miocárdio esquerdo dois conjuntos de cristais contendo cada um

dois cristais para determinar o encurtamento dos segmentos do miocárdio entre os cristais de cada conjunto. Um dos conjuntos é colocado na direcção da base e o outro na direcção do vértice. 0 conjunto de cristais dirigido para o vértice coloca-se no interior da área que exibe isquémia durante a oclusão da artéria coronária descendente anterior esquerda (LAD) no ponto intermédio. 0 conjunto de cristais dirigido para a base coloca-se no miocárdio que permanece normal durante a isquémia. Depois de um período de controlo obstroi-se a ÍAD durante 15 min. seguindo-se 3 horas de reper fusão. Para evitar qualquer necrose substancial utiliza-se um pequeno periodo de oclusão. Durante o período de oclusão o encurtamento do segmento do miocárdio entre os cristais dirigidos para o vértice (miocárdio isquémico) diminui e mostra mesmo um alongamento durante a contracção nos cães testemunha enquanto o encurtamento entre os cristais dirigi, dos para a base (miocárdio não isquémico) se mantém. Quando termina o período de oclusão e se inicia a reperfusão do miocárdio isquémico aumenta a contractilidade da área inic:L almente isquémica que no entanto não se restabelece durante o período de 3 horas de reperfusão. Esta disparidade na con tractilidade (apresentada como encurtamento em percentagem) entre a região normal e a região inicialmente isquémica, designa-se por fibrilhação e apresenta-se no quadro I. Para

7'

-36evitar qualquer possível efeito sobre a fibrilhação provocada pela acção inotrópica positiva dos compostos de acordo com a presente invenção, deixa-se que se dissipe pelo menos 80% da acção inotrópica positiva do composto antes da oclusão da LAD.

Para utilizar no tratamento das lesões provocadas oor reperfusão (isquémia) é útil administrar os compostos de fór mula geral I ao doente na altura da reperfusão do tecido e continuar o tratamento imediatamente depois até se chegar a uma altura era que a lesão por reperfusão sendo do tipo curável cesse naturalmente o que de um modo geral acontecerá den tro de 2 a 3 dias depois da reperfusão substancial do tecido. Por exemplo, os compostos de fórmula geral I poderiam adminis^ trar-se de um modo conveniente a um doente com uma trombose coronária juntamente com a administração de um agente capaz de dissolver os coágulos como por exemplo estreptoquinase ou uroquinase. Em certas circunstâncias pode ser aconselhável administrar compostos de fórmula geral I antes da isouémia tal como quando um doente corre um risco grave de sofrer um ataque do coração ou um derrame cerebral devendo-se continuar o tratamento até desaparecer completamente o risco de uma isquémia, por exemplo se o doente sofreu recentemente um ataque cardíaco ou um derrame cerebral ou se o doente se sujeitou a intervenção cirúrgica que dá origem temporariamente à isquémia de um órgão induzida por via cirúrgica como por exemplo uma intervenção de coração aberto ou uma intervenção nas válvulas coronárias.

A quantidade de ingrediente activo que se deve admini: trar no tratamento da isquéraia pode variar muito de acordo coi factores tais como o composto particular utilizado e a dose unitária, a via de administração, o periodo de tratamento, a idade e o sexo do doente tratado e a natureza e gravidade da alteração a tratar. A quantidade total de ingrediente activo que se pode administrar varia na generalidade entre cerca de 0,1 mg/kg e 100 mg/kg e, de preferência, entre 0,3 mg/kg e 30 mg/kg. Uma dose unitária pode conter entre 25 mg e 525 mg de ingrediente activo e pode administrar-se de uma só vez ou várias vezes ao dia. Os compostos activos de fórmula geral I podem administrar-se em associação com um veiculo aceitável em farmácia mediante a preparação de formas galénicas unitári. as que se podem administrar por via oral ou parentérica ou aplicar topicamente ou outras similares conforme se descreve a seguir.

A utilidade dos compostos de fórmula geral I como agentes cardiotónicos pode determinar-se administrando a cães híbridos de qualquer dos sexos em doses de 0,1 a 100 mg/kg do composto em ensaio, por via endovenosa, intraperitonial, intraduodenal ou por via oral em associação com um veiculo aoro priado. Anestesiam-se os cães utilizados nos ensaios e ire-

param-se isolando uma artéria apropriada (por exemplo a artéria femural ou a carótida) e uma veia (por exemplo a femu ral ou a jugular externa) e introduzindo catéteres de polie tileno contendo heparina sódica a 0,1% para registar a pre£ são sanguínea arterial e administram-se os compostos respeç tivos. Abre-se o tórax e separa-se o externo na linha média ou mediante uma incisão no quinto espaço intercostal esquer do formando-se um suporte com o pericárdio para sustentar o coração. Para controlar a força contráctil do miocárdio sutura-se ao ventrículo direito ou esquerdo um manómetro de Walton-Brodie. Pode-se colocar uma sonda de fluxo electromag^ nético em volta da base da aorta ascendente para medir o ritmo cardíaco sem a interferência do fluxo sanguíneo proveniente do coração. Para registar a pressão da aurícula esquerda ou do ventrículo esquerdo também se pode colocar um catéter no interior da aurícula esquerda ou do ventrículo esquerdo. Induz-se a insuficiência cardíaca mediante a administração de pentobarbital sódico (20 a 40 mg/kg) seguida de uma perfusão contínua de 0,25a 2 mg/kg/minuto ou de cloridrato de prooanolol (4 mg/kg) seguido de uma perfusão contínua de 0,18 mg/kg/minuto no sangue que irriga o coração. Depois da administração dos depressores cardíacos a pressão da aurícula direita aumenta dramaticamente e o ritmo cardíaco diminui gravemente, A inversão destes efeitos pelos compostos de acordo com a

-39presente invenção demonstra a sua acção cardiotónica.

A quantidade de ingrediente activo que se deve admini trar a um doente no tratamento de cardiotonia pode variar mui. to de acordo com factores tais como o composto utilizado e a quantidade utilizada, o periodo do tratamento, a idade e o sexo do doente e a natureza e gravidade da perturbação a tratar. A quantidade total de ingrediente activo que se administra está na generalidade compreendida entre cerca de 0,1 mg/k< e 100 mg/kg e de preferência entre 0,3 mg/kg e 20 mg/kg. Uma dose unitária pode conter entre 25 mg e 500 mg de ingrediente activo e pode administrar-se uma ou mais vezes ao dia. Os com postos de fórmula geral I podem administrar-se em associação com um veículo aceitável em fármacia mediante a preparação de formas galénicas convencionais próprias para administrar por via oral ou parentérica ou para aplicar topicamente ou outras similares conforme se descreveu antes.

Os compostos de acordo com a presente invenção utilizam-se para conseguir a acção farmacológica pretendida median te administração a um doente de uma composição farmacêutica apropriada. Assim, a presente invenção inclui composições far macêuticas constituídas por um veículo aceitável em farmácia e uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I. Uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto é a quantidade ca paz de dar origem a um resultado ou de exercer influência em

uma situação especial que necessita de tratamento. Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se em associação com um veículo aceitável em farmácia mediante a prepara ção de formas galénicas apropriadas para administrar por via oral, via parentética ou para aplicar topicamente ou outras similares. De acordo com os objectivos da presente invenção, considera-se que o doente é um mamífero incluindo o homem que necessita de tratamento relativamente a uma situação particular de lesão ou doença.

Para administrar por via oral os compostos de acordo com a presente invenção, podem incluir-se em composições li. quidas ou sólidas como por exemplo cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões que se podem preparar de acordo com técnicas convencionais. Uma forma sólida de dosagem unitária pode ser uma cápsula do tipo gelatina dura ou mole contendo por exemplo agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e excipientes inertes tais como a lactose, a sacarose, o fosfato de cálcio e o amido de milho. Os compostos de acordo com a presente invenção podem também comprimir-se utilizando excipientes apropriados para o fabrico desta forma farmacêutica como por exemplo a lactose, a sacarose ou o amido de milho em associação com agentes de aglutinação tais como a acácia, o amido de milho ou a gelati na, agentes de desagregação que se utilizam para desagregar e /

-41dissolver o comprimido depois da sua administração tais como o amido da batata, o ácido algínico, o amido de milho e a go ma guar, agentes de lubrificação que se utilizam para aumentar o deslizamento dos granulados dos comprimidos e para evj^ tar a adesão do comprimido à superfície dos punções como nor exemplo o talco, o ácido esteárico ou o estearato de magnésio, de cálcio ou de zinco, agentes corantes, e agentes aromatizan tes que se utilizam para reforçar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis para os doentes. Excipientes apropriados para utilizar na preparação de formas de dosagem líquidas para administrar por via oral, incluem di. luentes tais como a água e álcoois como por exemplo o etanol, o álcool benzílico e os álcoois polietilénicos eventualmente adicionados de um agente tensioactivo aceitável em farmácia, de um agente suspensor ou de um agente emulsionante.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem também administrar-se por via parentérica, isto é, por via subcutânea, por via endovenosa, por via intramuscular ou oor via interperitoneal sob a forma de composições injectáveis que contêm o composto dissolvido em um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido ou uma mistura de líquidos estéreis tais como a água, o soro fisiológico, uma solução aquosa de dextrose e soluções de açúcares relacionados, um álcool tal como

o etanol, ο isopropanol ou o álcool hexadecilico, glicóis tais como o propileno-glicol ou o polietileno-glicol, cetáis derivados da glicerina tal como o 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres tais como os poli (etileno-glicóis) 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de um ácido gordo um glicerido ou um glicerido de um ácido gordo acetilado contendo eventualmente um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como um sabão ou um detergente, um agente suspensor tal como a pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelu lose ou carboximetilcelulose ou um agente emulsionante e outros adjuvantes aceitáveis em farmácia. Exemplos de óleos que se podem utilizar na preparação de composições farmacêu ticas de acordo com a presente invenção são os óleos deriva dos do petróleo, de origem animal, de origem vegetal ou sin téticos como por exemplo o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo de sésamo o óleo de algodão o óleo de milho o azeite, o petrólato e a vaselina. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, o ácido esteárico e o ácido isoesteárico. Ésteres de ácidos gordos apropriados são por exemplo o oleato de etilo e o meristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem por exemplo os sais gordos de trietanolamina, de amó nio e de metais alcalinos e detergentes apropriados incluem detergentes catiónicos como por exemplo os halogenetos de

-4 3dimetil-dialquilo-amónio, halogenetos de alquil-piridinio e acetatos de alquilaminas. Detergentes aniónicos são oor exemplo os sulfonatos de olefinas, de arilo, ou de alquilo e os sulfatos e sulfosuccinatos de alquilo, olefinas, éteres e monogliceridos detergentes não iónicos são por exemplo óxidos de amina gordos, alcanolamidas de ácidos gordos e copolímeros de polioxietilenopolipropileno e detergentes anfotéricos como por exemplo alquilo-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazolina, bem como as suas misturas. As composições de acordo com a presente invenção para administrar por via parentérica contêm, normalmente entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso do ingrediente activo em solução. Agentes conservantes e tampões também se podem utilizar vantajosamente. Para minimizar ou eliminar a irritação nos locais da injecção, estas composições podem conter um agente tensloactivo não-iónico exibindo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) compreendido entre 12 e 17. Nestas composições, a quantidade de agente tensloactivo está compreendida entre cerca de 5% e cerca de 15% em peso. 0 agente tensloactivo pode ser um único compos to exibindo o equilíbrio hidrófilo-lipófilo citado antes ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o equi_ líbrio hidrófilo-lipófilo pretendido. Exemplos de agentes tensioactivos utilizados em composições para administrar por

-44via parentérica são os ésteres derivados de ácidos gordos de polietileno-sorbitano como por exemplo o monoleato de sorbitano e os complexos de peso molecular elevado provenientes de óxido de etileno com uma base hidrofóbica formados mediante a condensação de óxido de propileno com propileno-glicol.

Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões aquosas estéreis injectáveis que se preparam de acordo com técnicas bem conhecidas utili^ zando agentes de dispersão ou agentes molhantes apropriados e agentes suspensores tais como por exemplo a carboximetil-celulose sódica, a metil-celulose, a hidroxipropilmetil-celulose, o alginato de sódio, a polivinilpirrolidona, a goma tragacanta e a goma acácia; agentes dispersantes ou agentes molhantes tais como fosfatidos naturais como por exemplo a lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo como por exemplo o esteara to de polioxietileno, um produto de condensação do óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa como por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, um produto de condensação do óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e de um hexitol como por exemplo o monooleato de polioxietileno-sorbitol ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo

-4 5e de um anidrido de hexitol como por exemplo o monooleato de polioxietileno-sorbitano.

Estas suspensões podem também conter um ou mais agentes conservantes como por exemplo o p-hidroxi-benzoato de propilo normal ou etilo; um ou mais agentes edulcorantes um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes como por exemplo a sacarose ou a sacarina.

As suspensões oleosas podem preparar-se suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal como por exemplo o óleo de amendoim, o azeite, o óleo de sésamo ou o óleo de coco ou no seio de um óleo mineral como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante como por exemplo a cera de abelhas, a parafina dura ou o álcool cetílico. As composições injectáveis estéreis podem também apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões injectá veis estéreis no seio de um dissolvente ou diluente não tóx,i co capaz de se administrar por via parentérica. Exemplos de diluentes e dissolventes que se podem utilizar são a água, a solução de Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, é conveniente utilizar como dissolventes ou meios suspensores óleos estáveis estéreis. Com esta finalidade pode utilizar-se qualquer óleo estável brando incluindo os digli ceridos ou monogliceridos sintéticos. Adicionalmente podem utilizar-se na preparação de injectáveis ácidos gordos como por exemplo o ácido oleico.

Para administrar por via oral os compostos de acordo com a presente invenção podem também preparar-se supositórios. Estas composições podem preparar-se misturando o composto com um excipiente apropriado não irritante que na generalidade se apresenta sólido às temperaturas vulgares mas funde à tempera tura do recto onde fundirá libertando o composto. Estes compostos são por exemplo a manteiga de cacau e o polietileno-glicol.

Para aplicação tópica pode utilizar-se um creme, uma pomada, uma geleia, uma solução, uma suspensão ou outra composição similar que contenha um composto de acordo com a presente invenção.

Pós dispersíveis e granulados são apropriados para preparar suspensões aquosas. Estas composições fornecem o in grediente activo misturado com o agente molhante ou dispersan te, um agente suspensor e um ou mais agente conservantes. Ager. tes molhantes ou dispersantes apropriados e agentes suspensores são os que já citámos antes. Outros excipientes como por exemplo os agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e os agentes corantes descritos antes também se podem utilizar.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem também apresentar-se sob a forma de emulsões óleo na água. A fase oleosa pode ser constituída por um óleo

vegetal como a parafina líquida ou por uma mistura de óleos vegetais. Agentes emulsionantes apropriados podem ser (1) gomas naturais como por exemplo a goma acácia e a goma tra gacanta, (2) fosfatidos naturais como por exemplo a lecitjL na e a soja (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol como por exemplo o monooleato de sorbitano, (4) produtos de condensação dos ésteres parciais citados antes com óxido de etileno como por exemplo mono-oleato de polietileno-sorbitano. Estas emulsões podem conter também agentes edulcorantes e aromatizantes.

Os xaropes e os elixires podem preparar-se utilizando agentes edulcorantes como por exemplo a glicerina, o propileno-glicol, o sorbitol ou a sacarose. Estas composições podem também conter um agente demulcente e agentes conservan tes,aromatizantes e corantes.

Estas composições, de acordo com a presente invenção, podem também conter eventualmente outros ingredientes convencionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Por exemplo, podem conter ingredientes geralmente designados como veículos ou diluentes. Também se pode conservar estas composi ções adicionando-lhes um agente anti-oxidante como por exemplo o ácido ascórbico ou outros agentes conservantes apropria dos.

ί -48Para preparar estas composições em doses apropriadas utilizam-se técnicas convencionais. A quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção incluída nas formas galénicas estará de acordo com essas mesmas formas galénicas.

Os entendidos na matéria facilmente entenderão que se podem introduzir alterações e modificações na presente invenção sem alterar o seu objectivo.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcuilo inferior C. , ou aril (C_c , )-alcuilo 1-6 6-12 inferior C. · e

1-6

R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral —COR, na qual R tem o significado definido antes, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula geral na qual

Phth representa um grupo ftalimido protector do átomo de azoto, e

R tem o significado definido antes excepto que não representa um átomo de hidrogénio, mediante reacção com hidrato de hidrazina em excesso no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, metanol sob atmosfera de azoto e à temperatura de refluxo, em um composto de fórmula geral na qual

R tem o significado definido antes na fórmula geral II;

de se tratar o composto de fórmula geral III resultante com uma quantidade equivalente de um alquilnitrito de fórmula geral

R ON = 0 na qual

R representa um grupo isoamilo ou propilo n.

na presença de ácido acético e no seio de um dissolvente inerte, sob atmosfera de azoto e em condições de refluxo, para se obter um composto intermédio de fórmula geral na qual

R tem o significado definido antes na fórmula geral II; de se fazer reagir o composto de fórmula geral IV resultante (1) inicialmente com uma mistura de dois equivalentes de um ácido forte como, por exemplo, o ácido metanc-sulfónico ou o ácido trifluorometano-sulfónico e um excesso de uma fosfina como, por exemplo, a trifenilfosfina ou a tributilfosfina sob atmosfera de azoto, a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e cerca de 50°C, de preferência entre cerca de -40°C e cerca de -20°C e (2) de se fazer reagir depois a mistura resultante com 2 equivalentes de uma de potássio e formaldeído fórmula geral base forte como, por exemplo, carbonato em excesso para se obter um composto de na qual (V)

R tem o significado definido antes na fórmula geral ii;

(a) de se acoplar o composto resultante de fórmula geral

V com um tioéster apropriado de fórmula geral

R’S?:

(VIII) na qual

R' tem o significado definido antes excepto, que nao representa um átomo de hidrogénio mediante uma reacção de Michael em que se utiliza uma base para se obter um tioéster de fórmula geral na qual e R' tem o significado definido antes nas fórmulas gerais II e VIII, respectivamente, e de se submeter este último composto a uma saponificação com hidróxido de lítio;

ou (b) de se hidrolisar o composto resultante de fórmula geral V com hidróxido de lítio para se obter um composto de fórmula e de se acoplar este último composto com um tioéster apropriado de fórmula geral VIII, citada antes, mediante uma reacção de Michael em que se utiliza uma base para se obter um tioéster de fórmula geral na qual

R' tem o significado definido antes na fórmula geral VIII, e de se submeter este último composto, no seio de um dissolvente apropriado isento de oxigénio como, por exemplo, o metanol a uma separação com metóxido de sódio.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de todos os enantiómeros e diastereoisómeros de fórmula geral I ou das suas misturas, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de estereoisómeros de fórmula geral na qual

R e R' têm o significado definido antes cuja estereoquímica ê U(S), 7(S) e 12b(R), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de estereoisómeros de fórmula geral I na qual R e R' representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspor.rfentemente substituídos.

* e t.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de estereoisomeros de fórmula geral I na qual R representa um grupo metilo e R' representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual

R representa um grupo alquilo inferior Cj-g ou aril ^6-12^^- alquilo inferior C]__g , caracterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula geral na qual

Phth e R têm o significado definido antes, em um composto de fórmula geral (III) na qual

R tem o sognificado definido antes mediante reacção com hidrato de hidrazina em excesso no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, metanol sob atmosfera de azoto e à temperatura de refluxo;

de se tratar o composto resultante de formula geral III com uma quantidade equivalente de um alquilnitrito de fórmula geral

RON = 0 na qual

R tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente inerte, sob atmosfera de azoto e à temperatura de refluxo.

Processo para na qual

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C^_g ou aril (Cg_^₂ )-alquilo inferior C^_g , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

R tem o significado definido antes, com um alquilnitrito de fórmula geral

R0N = 0 na qual

R tem o significado definido antes, na presença de ãcido acético e no seio de um dissolvente inerte sob condições de refluxo, para se obter um composto de fórmula geral na qual

R tem o significado definido antes e de se tratar depois o composto resultante de fórmula geral IV (1) inicialmente com um ácido forte e uma fosfina escolhida entre tributilfosfma ou trifenilfosfina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -
7 0°C e cerca de 50®C e (2) depois com uma base forte e formaldeído.
8.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento da hipertensão, cardiotonia ou isquímia, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou.de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável em farmácia,