CS210369B1 - Nové deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxidu, jejich soli a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu jsou antiarytmicky účinné 11-sek.aminoacetamido-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxidy a jejich příprava reakcí 1 i-halogenaeetamido-6,)!-dihydrodibenzo (b ,e)thiepin-5,5-dioxidu se sek.aminy.

Description

Vynález se týká nových derivátů 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxidu obecného vzorce I,

(I) nhcoch₂nr₂ ve kterém R představuje ethyl nebo celá skupina NRg značí morfolino-, piperidino- nebo 4-(2-hydroxyethylJpiperazinoskupinu, jejich solí s farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, a způsobu jejich přípravy,

Látky obecného vzorce I vykazují při farmakologickém hodnocení cenné antiarytmické účinky př*i nízké negativně inotropni aktivitě a nízké toxicitě (LD 50 = 700 mg až více než 1 g/kg při p. o. aplikaci u myší). Tyto účinky byly prokázány in vitro na isolovaných, elektricky stimulovaných králičích předsíních,přičemž se antiarytmický účinek projevil prodloužením funkční refrakterní periody a negativně inotropni účinek byl stanoven měřením zmenšení amplitudy jednotlivých stahů při stálé frekvenci elektrických impulsů.

Antiarytmická aktivita in vivo byla prokázána jak při intravenosní, tak při perorální aplikaci na králících v pentobarbitélové anestesii, u nichž byly arytmie vyvolány intravenosním podáním chloridu bamatého v dávce 2 mg/kg.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle vynálezu připravit třístupňovým postupem vycházejícím ze známého (Valenta V. se spol., Collection Czech. Chem. Commun. 45, 517 /1980/) 11-amino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, který še v prvním stupni acyluje halogenacetylhalogenidem, s výhodou chloracetylchloridem, v inertním organickém rozpouštědle, např. v suchém chloroformu, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající halogenovodík, např. alkalických uhličitanů. Takto získaný N-halogenacetylderivát obecného vzorce II,

nhcoch₂x v němž X značí atom chloru nebo bromu, se v dalším stupni oxiduje o sobě známými metodami pro oxidaci sulfidu na sulfon, s výhodou působením peroxidu vodíku ve vroucí kyselině octo vé, na sulfon obecného vzorce III,

nhcoch₂x v němž X značí atom chloru nebo bromu. Sloučeniny obecného vzorce I se pak získají reakcí sulfonu III s přebytkem báze obecného vzorce HNRg, v němž R nebo skupina NR^ mají stejný význam jako ve vzorci I, ve vhodném rozpouštědle, např. v acetonu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti alkalického jodidu. Báze I, islovaná odpařením reakční směsi, roz mícháním odparku s vodou a s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, např. chloroformem, oddělením organického roztoku a odpařením, se buá vyčistí krystalizaci, nebo se přímo převede neutralisací farmakologicky nezávadnou anorganickou nebo organickou kyselinou v po lárním rozpouštědle, např. ethanolu, na soli.

Další podrobnosti přípravy sloučenin podle vynálezu jsou popsán^ v příkladech provede ní, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž je jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1

11-Chloracetamido-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (II, X=C1)

K roztoku 11,5 g 1-1 -amino-6,11 -dihydrodibenzoíb,e)thiepinu v 80 ml suchého chloroformu, zahřátému na cca 40 °C, se přisype 21 g bezvodého uhličitanu sodného a za intensivního míchání a zahřávání na 40 až 50 °C se ke směsi přikape roztok 17 g chloracetylchloridu v 25 ml suchého chloroformu během cca 1,5 hodiny. Po dalších třech hodinách míchání a zahřívání na 40 až 50 °C sě reakční směs neředí chloroformem (100 ml), protřepe dvakrát se 100 ml vody, dvakrát s 50 ml 2056 kyseliny solné a nakonec se promyje vodou do neutrální reakce.

Organické vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření chloroformu se získá 15,2 g (98,5 %) produktu, který taje při 187 až 191 °C, Analyticky čistá látka, překrystalovaná ze směsi benzenu a ethanolu, taje při 191,5 až 192,5 °C.

Příklad 2 >

11-Chloracetamido-6,11 -dihydr.odibenzotb,e)thiepin-5,5-dioxid (III, X=C1)

K roztoku 107,5 g 11-chloracetamido-6,11-dihydrodibeflzo(b,e)thiepinu v 500 ml ledové kyseliny octové se přidá za míchání 176 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Směs se vyhřeje k varu. Po odeznění exotermické reakce, projevující se pokračujícím varem směsi bez vnějšího přívodu tepla (cca 10 minut), se směs zahřívá hodinu k varu. Po vychladnutí a stání při teplotě místnosti přes noc se vykrystalovaný produkt odsaje a promyje 50 ml 75% kyseliny octové. Po vysušení se získá 95,9 g (80,7 %) sulfonu III s teplotou tání 205 až 207 °C, Analyticky čistá látka, překrystalovaná ze směsi benzenu a kyseliny octové, taj při 206 až 208 °C. ’

Příklad3

-ÍDiethylaminoacetamido)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-5,5-dioxid

Směs 6 g 1.1-chloracetamido-6,11-dihydrodibenzoíb, e) thiepinu, 6,5 g diethylaminu a

3.3 S jodidu draselného ve 150 ml suchého acetonu se zahřívá k varu za míchání 7 hodin. Po stání při teplotě místnosti přes noc se aceton oddestiluje a odparek se rozmíchá mezi vo, du a chloroform. Chloroformový roztok se oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím a chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se překrysta luje ze 120 ml ethanolu. Získá se 5,7 g (85,1 %) báze titulní sloučeniny, teplota táni 191,5 až 193 °C. Analyticky čistá látka má teplotu tání 192,5 až 193,5 °C. Hydrogenfumarát připravený neutralisaci báze kyselinou fumarovou v 80% ethanolu ve výtěžku 81 % mé teplotu táni 218 až 220,5 °C.

P ř í k 1 a d 4

1l-Piperidinoacetamido-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 3 se z 5 g 11-chloracetamidoderivátu II (X = Cl)

6.3 g piperidinu a 2,7 g jodidu draselného ve 120 ml suchého acetonu získá 4,6 g (80,4 %) báze titulní sloučeniny s teplotou tání 180 až 184 °C. Analytický vzorek překrystalovaný z ethanolu má teplotu táni 183 až 185 ^QC. Hydrogenfumarát taje při 248 až 257 °C za rozkla du.

Příklad 5

11-Morfolinoacetamido-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 3 se z 5 g 11-chloracetamidoderivátu II (X=C1),

8,3 g morfolinu a 2,7 g jodidu draselného ve 120 ml suchého acetonu připraví olejovítá báze, která se převede kyselinou fumarovou v 70% ethanolu na hydrogenfumarát, teplota tání 225 až 236 °C. Výtěžek surového produktu je téměř kvantitativní.

Příklad 6

11-(4-/2-Hydroxyethyl/piperazinoacetamido)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu 3 se z 5 g 11-chloracetamidoderivátu II (X=C1), 9,6 g ,-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 2,7 g jodidu draselného ve 120 ml suchého acetonu získá 6,7 g surové báze, která se v ethanolu převede na krystalický fumarát. Výtěžek 7,5 g (92,3 %), teplota tání 2,1 až 212,5 °C. Analyticky ěistá látka taje při 213,5 až 215,5 °C.

Claims (3)

1. Nové deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-5,5-dioxidu obecného vzorce I, nhcoch₂nr₂ ve kterém R představuje ethylskupinu nebo celá skupin NR^ značí piperidino-, morfolino nebo 4-(2-hydroxyethyl)piperazinoskupinu, a jejich adiční soli s farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

2. Způsob přípravy sloučein podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát halogenacetamidu obecného vzorce III, (III) nhcoch₂x v němž X značí atom chloru nebo bromu, s přebytkem aminu obecného vzorce HNRj, v němž R nebo celá skupina NR₂ značí totéž jako ve vzorci I, v inertním organickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti alkalického jodidu, a isolovaná báze I se popřípadě převede neutra lisací farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na soli.

3. Způsob přípravy podle bodu 2 vyznačující se tím, že se k reakci použije chloracetamidoderivát obecného vzorce III, v němž X značí chlor, a reakce se provede několikahodinovým zahříváním směsi ve vroucím acetonu za přítomnosti jodidu draselného.