HU208004B

HU208004B - Process for producing ascorbinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU208004B
Application number: HU91854A
Authority: HU
Inventors: Gilbert Marciniak; Martin Johann Grisar
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-14
Publication date: 1993-07-28
Also published as: NO177705C; PT97041A; DE69118955D1; FI97884B; GR3020411T3; NO911051L; IL97574A0; AU632907B2; US5175188A; DK0447325T5; EP0446539A1; FI911282A; JPH04234869A; JP3029055B2; FI97884C; KR0171190B1; EP0447325A1; ES2089159T3; ATE137230T1; IE910879A1

Description

A találmány tárgya eljárás szabad gyököktől mentesítő és sejtvédő tulajdonságú 3,4-dihidroxi-2,5-dihidrofurán5-on-származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 4368 330 számú USA, továbbá a 277 900 számú, a 259707 számú, a 202589 számú európai bejelentés és a 2114571 számú GB szabadalom leírása is aszkorbinsav-származékokat ismertet, ezek a vegyületek azonban eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható, új vegyületektől.

A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik, enantiomerkeverékeik, belső sóik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben

Q jelentése NR₄R₅ vagy N⁺R₄R₅R₆ x X~, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám,

X jelentése halogenid- vagy más, gyógyászatilag elfogadható anion, azzal a feltétellel, hogy ha R₂-nek nincs jelentése, akkor X-nek sincs jelentése,

R] jelentése hidrogénatom vagy 1-20 szénatomszámú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, vagy ha belső só képződik, akkor R₂nek nincs jelentése,

R₃ jelentése hidroxilcsoport,

R₄, R₅ és R₆ mindegyike jelenthet 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot, (CH₂)_x-fenil-csoportot, ahol x jelentése zérus vagy 1 és 6 közötti szám, azzal a feltétellel, hogy amikor η = 1 és Q = NR₄R₅, akkor Rj és R₂ nem lehet egyidejűleg hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás során egy (III) képletű vegyületet vagy annak hidroxilcsoportjain védett származékát NR4R5 vagy NR₄R₅R₆ képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk.

Az (I) általános képletű vegyület (CH₂)_n molekularészében, ahol n egy 1 és 4 közötti szám, előnyös, ha n jelentése 1 vagy 2. Ezeknek a szénatomoknak egyik vagy mind a két hidrogénatomja helyettesíthető metilcsoportokkal. Előnyösen Q egy quatemer molekularész. Azokban az esetekben, amikor Q egy quatemer ammónium-származékot jelentő N⁺R₄R₅R₆ x X~ általános képletű csoport, előnyös, ha az R_4i R₅ és R₆ alkilgyökök mindegyike azonos, lehetőleg metil- vagy etilcsoport, de a találmány oltalmi körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben egy vagy kettő vagy mind a három alkilcsoport különböző. A quatemer vegyületek másik csoportja az, amelyben az R₆ szubsztituens (CH₂)_x-fenil-csoportot jelent, amely lehet mono- vagy dihalogénezett, előnyösen para helyzetű klór- vagy brómatomot tartalmazó fenil-, még előnyösebben benzil-, fenetil-, fenil-propil- vagy fenil-butil-csoport. Az előnyös tercier aminok azok, amelyekben R₄ és R₅metil- és/vagy etilcsoport, Rj és R₂ közül pedig az egyik alkilcsoport. Ha X halogénatomot jelent, akkor az előnyösen klór- vagy brómatom. Előnyös éterek azok, amelyekben R, a lipofil jelleget erősítő egyenes vagy elágazó láncú 12-20 szénatomos alkil-, előnyösen oktadecil-csoport. Rj előnyösen hidrogénatom vagy egy hosszú láncú, például 14-20 szénatomos alkil-, a legelőnyösebben oktadecilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyület Q molekularésze nemcsak tercier amin vagy quatemer ammóniumsó, hanem egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített vagy telítetlen heterogyűrűs rendszer is lehet. Ilyenek például a pirrolidin-, piperidin-, azepin-, piridin-, pirazin-, piperazin-, pírról-, pirrolin- és hasonló származékok.

A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” kifejezés magában foglal minden olyan sót, amelyet általában a gyógyászatban használhatónak tartanak, pontosabban azokat, amelyeket a bázis olyan szerves és szervetlen savakkal képez, mint például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav és olyan savanyú fémsók, mint például nátrium-monohidrogén-orto-foszfát és kálium-hidrogén-szulfát. A megfelelő sókat alkotó szerves savak lehetnek mono-, di- és trikarbonsavak. Ilyenek például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxibenzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav és szulfonsavak, mint metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Egy vagy két savmolekulát tartalmazó sókat lehet képezni, és ezek lehetnek hidratált vagy vízmentes formában. Ha R₂ hidrogénatomot jelent, a vegyületek egy belső sót, vagyis ikerion formát képezhetnek a Q csoport nitrogénatomjával. Ilyen esetekben az X^- aniont törölhetjük a Q definíciójából. Mint (I) általános képletű vegyületek, ezek is beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek sói általában vízben és hidrofil szerves oldószerekben oldható kristályos anyagok.

A gyakorlatban előnyösebb olyan izomereket alkalmazni, amelyek legközelebb állnak az (la) általános képletű L-aszkorbinsav konfigurációhoz. De a találmány oltalmi körébe tartoznak az (lb) általános képletű D-izoaszkorbinsavval és az (Ic), illetve (Id) általános képletű D-aszkorbinsavval és L-izoaszkorbinsavval analóg izomerek is. Ezen izomerek általános szerkezeti felépítését az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képlet mutatja, ahol R_b R₂, R₃, n és Q jelentése az előbbiekben megadott. Előnyös enantiomer formák a (βΞ, 2R) izomerek.

A találmány szerinti eljárás és a kiindulási vegyület előállítása az A) reakcióvázlaton látható, ahol R_b R₂, R₃, n és Q jelentése a fenti, de R,, R₂ és R₃ védett csoportokat is jelenthet. Első lépésként a (II) általános képletű alkoholt aktiváljuk oly módon, hogy halogéneddé vagy toziláttá alakítjuk át (vagyis X jelentése jód-, klór- vagy előnyösen brómatom, ahol R₇ jelentése a fenti). Az alkohol többféle úton alakítható át halogeniddé, hogy melyiket választjuk, az részben attól is függ, hogy Rj és R₂ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. Ezek az átalakítási módok a következők: (a) az alkoholt körülbelül szobahőmérsékleten hidrogénhalogeniddel, előnyösen hidrogénbromiddal kezeljük, (b) az alkoholt inért (nitrogén- vagy argon-) atmoszférá2

HU 208 004 Β bán, dimetil-formamidban, piridinben, acetonitrilben vagy hasonló oldószerben egy metán-tetrahalogeniddel, előnyösen szén-tetrabromiddal kezeljük, vagy (c) a 3 043 937 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon hangyasavban hidrogénbromiddal kezeljük. Természetesen, ha problémát okoz, hogy szabad hidroxil-csoportok vannak jelen, vagyis Rj vagy R₂ jelentése hidrogénatom és/vagy R₃jelentése hidroxil-csoport, akkor ezeket védőcsoportok - például benzil-csoport - alkalmazásával védhetjük, melyek az aminezés után ismert módszerekkel könynyen eltávolíthatók. A (ΙΠ) általános képletű vegyületek aminezését úgy végezzük, hogy a (X-szel jelölt) halogénatomot tartalmazó vegyületet poláris oldószerben, szobahőmérséklettől körülbelül 60 'C-ig terjedő hőmérsékleten a megfelelő aminnal reagáltatjuk. A poláris oldószer előnyösen metanol, de használhatunk etanolt, vizet, izopropanolt vagy acetonitrilt is. Ha R₂jelentése hidrogénatom, akkor ezek a vegyületek a (IV) vagy (V) általános képletnek megfelelő belső sókat képeznek.

Kívánt esetben a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket egy alkilhalogeniddel kezelve a megfelelő 3-O-alkil-származékká alakíthatjuk át.

Mint mondottuk, kívánt esetben a közbenső termékek hidroxil-csoportjait szelektíve védhetjük és a védőcsoportokat bármely alkalmas módszerrel eltávolíthatjuk. A B) reakcióvázlaton - ahol a (VI)—(VIII) képletekben Tr jelentése tritil védőcsoport (trifenilmetil-csoport), Pg jelentése valamely védő-, előnyösen benzilcsoport, n és R! jelentése a fenti - egy példát mutatunk a védőcsoport bevitelére és eltávolítására. A védőcsoportokat hordozó vegyületek előállítását, és ezen csoportok eltávolítását a szakmában ismert módszerekkel végezzük.

Az alábbi példák az (I) általános képletű vegyületek előállítási módszereinek illusztrálására szolgálnak.

1. példa $(S),2(R)-2,5-dihidro-$,3,4-trihidroxi-N,N,N-trimetU-[(5-oxo-2-furil)-etil]-ammónium-3-hidroxid belső só

8,33 g 6-bróm-6-dezoxi-L-aszkorbinsavat és 20 ml trimetil-amint 70 ml metanolban oldva szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 4 napon át keverünk. A keveréket leszűrjük, a maradékot szilikagélen, izopropanol és víz 70:30 arányú elegyével kromatografáljuk. A kapott anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítva 3,26 g színtelen, kristályos anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, mely 180 °C-on, bomlás közben olvad.

2. példa

6-dezoxi-6-(dimetil-amino)-L-aszkorbinsav

Az 1. példa szerinti eljárást követve, de aminként dimetil-amint alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 230 °C-on, bomlás közben olvad (átkristályosítás víz/izopropanol elegyből).

3. példa $(S),2(R)-2,5-dihidro-$,3,4-trihidroxi-N,N-dimetilN-fenil-metil-[(5-oxo-2-furil)-etil]-ammómum-3hidroxid belső só

Az 1. példa szerinti eljárást követve, de aminként Ν,Ν-dimetil-fenil-metil-amint alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 225 °C-on, bomlás közben olvad (átkrístályosítás metanolból).

4. példa $(S),2(R)-2,5-dihidro-$-3-dihidroxi-N,N,N-trimetil-4-oktadecil-oxi-[(5-oxo-2-furil)-etil]-ammónium-3-hidroxid belső só

A) lépés:

6-bróm-6-dezoxi-2-O-oktadecil-L-aszkorbinsav

4,91 g 2,0-oktadecil-L-aszkorbinsavat 100 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0 °C-on, nitrogén-atmoszférában, keverés közben több részletben hozzáadunk 3,65 g szén-tetrabromidot, majd 2,88 g trifenilfoszfint. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva megkapjuk a 6-bróm-származékot.

B) lépés:

Az 1. példa szerinti eljárást követve, de a fenti módon előállított 6-bróm-származék alkalmazásával a cím szerinti vegyületet kapjuk.

5. példa fi(S),2(R)-3-butoxi-2,5-dihidro-fi,4-dihidroxiN,N,N-trimetil-oxi-[(5-oxo-2-furil)-etil]-ammónium-bromid

1. eljárás

A) lépés:

6-bróm-6-dezoxi-3-0-butil-L-aszkorbinsav

3-O-L-aszkorbinsavból kiindulva és a 4. példa A) lépése szerinti eljárást követve a cím szerinti vegyületet kapjuk.

B) lépés:

6-bróm-6-dezoxi-3-O-butil-L-aszkorbinsavból kiindulva és az 1. példa szerinti eljárást követve megkapjuk a 3-O-butil-trimetil-ammónium-származékot.

II. eljárás

2, Π g 2,5-dihidro-P,3,4-trihidroxi-N,N,N-trimetilP-[(5-oxo-2-furil)-etil]-ammóniumot és 1,37 g 1-brómbutánt 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és 1,38 g kálium karbonátot adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. Ezután a maradékot oszlopkromatográfiával, majd átkristályosítással tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

6. példa

2,5-dihidro-$,3-dihidroxi-N,N,N-trimetil-4-oktade3

HU 208 004 Β cil-oxi-[(5-oxo-2-furil)-etil]-ammónium-3-hidroxid belső só

A) lépés

6-bróm-6-dezoxi-2-O-oktadecil-L-aszkorbinsav

9,28 g 2-0-oktadecil-3-0-fenil-metil-L-aszkorbinsav (K. Kató et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 793-798) és 6,23 g széntetrabromid 90 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 4,93 g trifenil-foszfint 0 ’Con és nitrogén-atmoszférában. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk eluensként 80:20 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 7,77 g 2-O-oktadecil-3-O-fenil-metil-6-bróm-6-dezoxi-L-aszkorbinsavat kapunk.

A kapott bróm-származék 4,3 g-jának 74 ml etanollal készített oldatát hidrogénezzük 10%-os Pd/C (430 mg) jelenlétében, amíg az elméletileg számított hidrogénmennyiség abszorbeálódik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot szárazra bepárolva 3,56 g címbeli terméket kapunk.

B) lépés:

g 6-bróm-6-dezoxi-2-O-oktadecil-L-aszkorbinsav és 20 ml trimetil-amin 30 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 5 napon át keverjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük és oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 50:50 arányú metanol/diklórmetán elegyet alkalmazva. Etanolból történő átkristályosítás után fehér porként 0,6 g terméket kapunk, mely 226 ’C-on bomlás közben olvad.

[a]§ = +31,4, C = 0,36, MeOH/CHCl₃ 50:50.

Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazását ismertetjük.

Ha a szívizom egyes részeinek vérellátása elzáródik, akkor szívizom-infarktus jön létre, a vérellátástól megfosztott izomszövetek elhalnak, és a szív maradó károsodást szenved. Ha a vérellátást sikerül az infarktus után néhány óra múlva helyreállítani, akkor a szívizom életképes marad, és a végleges károsodás csökkenthető. Ez megoldható sebészeti vagy gyógyszeres (trombolízises) eljárásokkal, melyek reperfúzió néven ismertek.

A reperfúziót ma már széleskörűen és sikeresen alkalmazzák, és elmondhatjuk, hogy a szívizom-infarktus végzetes eseteinek aránya 20-30%-kal csökkent. Azonban a reperfúzió maga is okozhat problémákat. Az oxigénellátástól megfosztott (iszkémiás) szövetek abnormális állapotban vannak, és mikor hirtelen oxigénből dús vért kapnak, sebezhetőkké válnak. Ezt a jelenséget „oxigén-paradoxon”-nak nevezik, és sejtelhalás formájában bekövetkező reperfúziós károsodást okoz. Feltételezik, hogy ezt a károsodást oxigénből származó szabad gyökök -, különösen az O₂ szuperoxid-gyök - okozzák. Ezt a feltevést állatkísérletekkel igazolták. B. R. Lucchesi és munkatársai (Cir. Rés., 1984,54,277-285; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 9, 978-88; Fed. Proc., 1987. 46, 2413-21) kimutatták, hogy a szuperoxid-dizmutáz enzim, valamint a szabad gyököktől mentesítő N-(merkapto-propionil)-glicin csökkenti a kutyáknál a szívizom reperfúziós károsodását.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezete hasonló az aszkorbinsavéhoz, mely a természetben előforduló, antioxidáns és szabad gyököket letörő hatású anyag, és ezek a vegyületek éppúgy, mint az aszkorbinsav, gyógyászati antioxidánsként, szabad gyököket - és különösen az Of szuperoxid-gyököt redukáló anyagként használhatók. Terápiásán alkalmazhatók olyan esetekben, mikor az oxigénből származó szabad gyökök és a hidrogén-peroxid által okozott reperfúziós károsodás következtében sejtek halnak el a szövetekben. Ez a helyzet akkor következik be, mikor a vérellátás teljes vagy részleges elzáródása feloldódik akár spontán [tranziens (átmeneti) iszkémia] akár gyógyszeres vagy sebészeti beavatkozás (trombolízis, érplasztika, by-pass, szervátültetés stb.) útján. A különböző betegségek vagy azok gyógykezelése során átmeneti vérellátási vagy reperfúziós zavarnak kitett szövetek a szív, a tüdő, a vese, a hasnyálmirigy, a belek és az agy szövetei. Különösen a koronáriás (szívkoszorúéri) infarktus vagy roham után újabban egyre gyakrabban alkalmazott gyógyszeres trombolízis - amit reperfúzióként is ismernek - elősegítésére alkalmazható előnyösen egy szabad gyököket redukáló anyag, például a találmány szerinti eljárással előállított vegyület előzetes vagy egyidejű adagolása. Hasonlóképpen, vannak olyan sebészeti beavatkozások is - így például a bőrön át végzett transzlumináris koronáriás érplasztika, ahol a súlyosan elzáródott atheroszklerotikus véredények belső átmérőjének növelésére egy tágító ballont használnak, a koronáriás by-pass műtétek és a szervátültetések - melyek olyan körülményeket hoznak létre, ahol az oxigénből eredő szabad gyökök reperfúziós károsodást okozhatnak, ami a szabad gyököket letörő anyagok alkalmazásával csökkenthető. Az átmeneti iszkémia egyike az angina pectorist létrehozó okoknak, tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek angina elleni szerként is felhasználhatók. Továbbá különösen azok a vegyületek, melyekben Q jelentése tercier aminocsoport, a szélütés kezelésre használhatók.

A gyulladás során is szabadulnak fel szuperoxid gyökök a fagocita-sejtekből, ami bizonyos atrhritis deformans (idült ízületi gyulladás) tüneteket okoz, és a szabad gyököket eltávolító anyagok, mint például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, felhasználhatók az ilyen, valamint a gyulladásos bélbetegségek kezelésére is. A vegyületek felhasználhatók továbbá a rák, valamint az öregedési tünetek kezelésére is, mert az ezeket előidéző tényezők között is szerepelnek az oxigén-eredetű szabad gyökök. Áttekintés céljából ld. Halliwell és C. Gutteridge közleményeit (Biochem. J„ 1984,219, 1-14; TINS 1985,22-6).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy további felhasználási területe a különféle, különösen a III. típusú szívaritmiák kezelése, valamint a vér koleszterin-szintjét csökkentő hatásuk révén felhasz4

HU 208 004 Β nálhatók a koleszterin által okozott atherogenosis kezelésében is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro és in vivő hatásossága a hagyományos vizsgálati módszerekkel kimutatható. E célra különösen jól használhatók azok a vizsgálatok, melyek a szabad gyököket eltávolító tulajdonságot, a szív szövetei iránti affinitást és a szív védelmére irányuló tulajdonságokat mutatják ki. Ezen vizsgálatok, valamint a más, antioxidáns tulajdonságaik folytán hasonlóképpen használható vegyületekkel végzett összehasonlító vizsgálatok alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosnak bizonyulnak körülbelül 0,1 és 50 mg/testtömeg-kg közötti napi dózisban adagolva. Profilaktikus felhasználás esetén kisebb dózisokat alkalmazhatunk.

A vegyületeket még előnyösebben intravénásán adjuk be, különösen krízis-helyzetekben, mikor alapvetően fontos, hogy a gyógyszer a lehető leggyorsabban jusson el a szükséges helyre. Ilyenek például a koronáriás infarktus, a szélütés vagy sebészeti beavatkozások folytán kialakult vészhelyzetek, melyek súlyos reperfúziós károsodásokat okozhatnak. Egyébként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azokat, melyekben Q jelentése dialkil-amino molekularész, intravénásán, azokat pedig, melyek kvaterner ammónium-sók, orálisan adjuk be.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk profilaktikusan vagy terápiásán (megelőző vagy kezelési jelleggel). A terápiás céllal beadandó hatóanyag mennyisége a beteg életkorától, egészségi állapotától, nemétől, testtömegétől, valamint a kezelendő betegség súlyosságától függően széles határok között változhat. A hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége általában körülbelül napi 0,1 és 50 mg/testtömeg-kg között van. Profilaktikus felhasználás esetén kisebb dózisokat alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan is beadhatók, ilyenkor előnyösen több hatóanyagot adunk be egy nap alatt, mint parenterális alkalmazás esetén, és ezt a mennyiséget előnyösen napi 3-4 dózisra osztjuk fel. A krízis utáni helyzetekben, különösen kórházból való elbocsátás után az enterális beadási módot is előnyösen alkalmazhatjuk. A vegyületeket tartalmazó készítményeket a szokásos egységdózisformákban, így tabletták, kapszulák, drazsék, curkokák, kenőcsök, emulziók, szuszpenziók alakjában alkalmazhatjuk, helyi adagolásként pedig végbélkúpot vagy nyelv alá helyezhető tablettát alkalmazunk. Enterális beadáshoz előnyösen 100-400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat használunk. Természetesen gyulladások kezelésekor előnyösen depót injekciót adunk be közvetlenül a gyulladás helyére, majd a továbbiakban enterális beadást alkalmazunk.

Szilárd egységdózisformák, például tabletták előállítása során a hatóanyagot általában egy hagyományos gyógyászati hordozó- vagy kötőanyaggal - így zselatinnal, különféle keményítőkkel, laktózzal, kalciumfoszfáttal vagy porcukorral keverjük. A gyógyászati hordozóanyag forgalmába itt beleértjük a lubrikánsokat is, melyeket a tablettagranulátumok folyási tulajdonságainak javítására, valamint annak megakadályozására használnak, hogy a tabletta anyaga beleragadjon a présszerszámba. Lubrikánsként alkalmazható például a talkum, sztearinsav, a kalcium-, magnézium- és cinksztearát. Ugyancsak hordozóanyagnak tekintjük a dezintegráló szereket is, melyek alkalmazásának az a célja, hogy a tabletta beadása után annak szétesését és feloldódását megkönnyítse, valamint a színező és/vagy ízesítő szereket, melyek a tabletta esztétikai tulajdonságait javítják, és a beteg számára elfogadhatóbbá teszik.

Folyékony egységdózisformák készítéséhez alkalmas folyékony hordozóanyagok például a víz és alkoholok, mint etanol, benzil-alkohol és poli(etilén-glikol), melyeket felületaktív anyag hozzáadásával vagy anélkül alkalmazunk. Különösen injektálható készítményekhez előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyagot például a víz, a fiziológiás és konyhasó-oldatok, a dextróz- és glikol-oldatok, mint például a vizes propilén-glikol- vagy poli(etilén-glikol)-oldat. Hogy minimálisra csökkentsük vagy megszüntessük az injekció beadásának helyén fellépő irritációt, ezek a készítmények tartalmazhatnak egy olyan felületaktív anyagot, melynek hidrofil-liofil egyensúlyi értéke (HLB) körülbelül 12 és körülbelül 17 közé esik. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyagot körülbelül 5 és 15 tömeg% közötti mennyiségben alkalmazzuk. A felületaktív anyag lehet egykomponensű, a fenti HLB értékkel, vagy két vagy több komponensnek a fenti HLB értékű keveréke. A parenterális készítményekben felületaktív anyagként alkalmazhatók többek között a poli(oxi-etilén) zsírsavas észterei, így például a szorbitán-monooleát, valamint az etilén-oxidnak valamely hidrofób bázissal képzett nagy molekulatömegű adduktjai, melyek pl. propilén-oxidnak propilén-glikollal történő kondenzálásakor képződnek. Bizonyos helyileg vagy parenterálisan alkalmazott készítményekben különböző olajakat használhatunk hordozóvagy kötőanyagként. Ilyenek például az ásványi olajok, a gliceridek, mint például a zsírolaj, tőkehalmájolaj, földimogyoró-olaj, szezámolaj, kukorica- és szójaolaj. Nem oldódó hatóanyagok esetén a készítmények tartalmazhatnak szuszpendálószereket, valamint a viszkozitást befolyásoló anyagokat, mint például magnézium-alumínium-szilikát vagy karboxi-metilcellulóz. A fenti adalékokon kívül puffereket, tartósító és emulgeáló szereket is alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egyes csoportjai és egyedei a többieknél előnyösebben alkalmazhatók. Előnyösek például azok a vegyületek, melyekben R₄ és R₅ jelentése metil- vagy etilcsoport. Rj jelentése előnyösen metil-, etil-, benzil-, fenetil-, fenilpropil- vagy fenil-butil-csoport.

Előnyösek továbbá azok a vegyületek, melyekben R jelentése egy vagy kettő, még előnyösebben egy,

Rj és R₂ jelentése hidrogénatom, de ha alkilcsoportot jelentenek, akkor az a megadott határokon belül (különösen R₂ esetében) előnyösen hosszabb egyenes vagy elágazó láncú, még előnyösebben oktadecilcsoport, és

HU 208 004 Β

X jelentése előnyösen klóratom, brómatom.

Ha R₂ jelentése nem hidrogénatom, akkor a halogenid-sók előnyösek.

Ha a szív szöveteit akarjuk védeni, akkor előnyösen kvatemer ammónium-sókat alkalmazunk, amelyek ha R₂ jelentése hidrogénatom - előnyösen belső sókat képeznek. Egyéb esetekben előnyösen tercier aminokat használunk. Az enantiomerek közül a PS,2R izomerek előnyösek.

A fenti vegyületeken kívül különösen előnyösek ezen vegyületeknek olyan analógjai, melyekben Rj jelentése oktadecilcsoport.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben

Q jelentése NR₄R₅ vagy N⁺R₄R₅R₆ X X', n jelentése 1 és 4 közötti egész szám,

X jelentése halogenid- vagy más gyógyászatilag elfogadható anion, azzal a feltétellel, hogy ha R₂-nek nincs jelentése, akkor X-nek sincs jelentése,

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-20 szénatomszámú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, vagy ha belső só képződik, akkor R₂nek nincs jelentése,

R₃ jelentése hidroxilcsoport,

R₄, R₅ és R₆ mindegyike jelenthet 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot, vagy (CH₂)_x-fenil-csoportot, ahol x jelentése zérus vagy 1 és 6 közötti szám, azzal a feltétellel, hogy amikor η = 1 és Q = NR₄R₅, akkor R; és R₂ nem lehet egyidejűleg hidrogénatom -, valamint enantiomerjeik, enantiomerkeverékeik, belső sóik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΠΓ) általános képletű vegyületet - ahol R’₂ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy Pg, R’, jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomszámú alkilcsoport vagy Pg, R’₃ jelentése -OH vagy OPg általános képletű csoport, ahol Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy NR₄R₅ vagy NR₄R₅R₆ általános képletű aminnal -, ahol R’₄, R₅ és R^ jelentése a fenti - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő hidroxi-védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás pS,2R enantiomer formájú (I) általános képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő konfigurációjú izomert alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol Q jelentése N⁺R₄R₅R₆ χ X általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol Q jelentése NR₄Rj általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R₄, R₅ és R^ jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol Rj jelentése oktadecilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R₄ és R₅ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol Rj jelentése oktadecilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol Rj és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás belső sók képzésére alkalmas (I) általános képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Eljárás reperfúziós károsodásnak kitett szövetek, valamint az idült ízületi gyulladás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Q, η, X, R_b R₂, R₃, R₄, R₅ és R₆ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.