JP3029055B2 - 新規なアスコルビン酸誘導体類 - Google Patents
新規なアスコルビン酸誘導体類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある3,4-ジヒドロキシ-
2,5-ジヒドロフラン-5-オン類、それらの調製に有用な
中間体と製法、それらの遊離基除去性状と細胞保護性
状、及び治療剤としてのそれらの最終用途への応用に関
する。
2,5-ジヒドロフラン-5-オン類、それらの調製に有用な
中間体と製法、それらの遊離基除去性状と細胞保護性
状、及び治療剤としてのそれらの最終用途への応用に関
する。
【０００２】
【課題を解決する手段】更に詳しくは、本発明は式 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ
（−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハ
ライド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ
１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェ
ニル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであ
る）であるが、但しＲ２が存在しないときはＸは存在せ
ず、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ
又はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成
されるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、ま
たＲ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、
（ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フ
ェニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但し
ｎが１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一
方がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エ
ナンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入
れられるその塩類に関する。
（−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハ
ライド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ
１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェ
ニル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであ
る）であるが、但しＲ２が存在しないときはＸは存在せ
ず、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ
又はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成
されるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、ま
たＲ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、
（ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フ
ェニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但し
ｎが１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一
方がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エ
ナンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入
れられるその塩類に関する。
【０００３】本明細書で使用されるｎが1-4の場合の式
Ｉの(CH2)n部分において、ｎが１又は２であるのが好ま
しい。また、これらの炭素原子で、その水素原子の一方
又は両方がメチル基で置換されうることも意図されてい
る。好ましくは、Ｑは第四級部分を表わす。Ｑが第四級
アンモニウム誘導体を表わすN(+)R4R5R6・X(-)である場
合は、R4R5R6アルキル基の全部が同じであるのが好まし
く、メチル又はエチルであるのが好ましい。しかし、本
発明の意図された範囲内に、１個、２個又は３個とも別
のものである場合のこれらの部分も含まれる。第四級化
合物類のもう一つの好ましい群は、Ｒ6が(CH2)xアリー
ルを表わす場合のものであり、これはフェニル、及び好
ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、及
びフェニルブチルを包含し、これらはモノ-又はジ-ハロ
ゲン化されうるものであり、好ましくはパラクロロ-又
はブロモ-含有部分でありうる。好ましい第三級アミン
類は、Ｒ4とＲ5がメチル及び／又はエチルで、Ｒ1又は
Ｒ2の一方がアルキル基である場合のものである。Ｘが
ハロゲンである場合は、クロロとブロモが好ましい。Ｘ
がスルホネートを表わす時は、好ましいＺはＨ、メチ
ル、メトキシ、クロロ又はブロモである。好ましいエー
テル類は、Ｒ1が親脂質性を高めるためのアルキル部分
を含有する場合のものであり、直状又は分枝状C12-C20
炭素原子、特にオクタデシルをもつものを包含する。好
ましくはＲ1はH又は長鎖アルキル（例えばＣ 14-20）で
あり、オクタデシルが好ましい。
Ｉの(CH2)n部分において、ｎが１又は２であるのが好ま
しい。また、これらの炭素原子で、その水素原子の一方
又は両方がメチル基で置換されうることも意図されてい
る。好ましくは、Ｑは第四級部分を表わす。Ｑが第四級
アンモニウム誘導体を表わすN(+)R4R5R6・X(-)である場
合は、R4R5R6アルキル基の全部が同じであるのが好まし
く、メチル又はエチルであるのが好ましい。しかし、本
発明の意図された範囲内に、１個、２個又は３個とも別
のものである場合のこれらの部分も含まれる。第四級化
合物類のもう一つの好ましい群は、Ｒ6が(CH2)xアリー
ルを表わす場合のものであり、これはフェニル、及び好
ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、及
びフェニルブチルを包含し、これらはモノ-又はジ-ハロ
ゲン化されうるものであり、好ましくはパラクロロ-又
はブロモ-含有部分でありうる。好ましい第三級アミン
類は、Ｒ4とＲ5がメチル及び／又はエチルで、Ｒ1又は
Ｒ2の一方がアルキル基である場合のものである。Ｘが
ハロゲンである場合は、クロロとブロモが好ましい。Ｘ
がスルホネートを表わす時は、好ましいＺはＨ、メチ
ル、メトキシ、クロロ又はブロモである。好ましいエー
テル類は、Ｒ1が親脂質性を高めるためのアルキル部分
を含有する場合のものであり、直状又は分枝状C12-C20
炭素原子、特にオクタデシルをもつものを包含する。好
ましくはＲ1はH又は長鎖アルキル（例えばＣ 14-20）で
あり、オクタデシルが好ましい。
【０００４】式ＩのＱに対して定義される第三級アミン
類と第四級アンモニウム部分のほか、１個又は２個の窒
素原子をもち、５又は６員環系を形成する環式複素環部
分で、飽和及び不飽和表示をもつものも、Ｑ部分の定義
の一部として意図されている。このような部分の例は、
ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピリジン、ピラジ
ン、ピペラジン、ピロール、ピロリン等のような化合物
類から誘導されるものである。
類と第四級アンモニウム部分のほか、１個又は２個の窒
素原子をもち、５又は６員環系を形成する環式複素環部
分で、飽和及び不飽和表示をもつものも、Ｑ部分の定義
の一部として意図されている。このような部分の例は、
ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピリジン、ピラジ
ン、ピペラジン、ピロール、ピロリン等のような化合物
類から誘導されるものである。
【０００５】用語「製薬上受入れられる酸付加塩類」
は、製薬技術で通常有用であるとわかっている塩類、特
に塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような有機及び無
機酸類と塩基との相互作用によって形成されるもの、及
びオルト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのよ
うな酸金属塩類をすべて包含する。適当な塩類を形成す
る例示的な有機酸類は、モノ-、ジ-及びトリカルボン酸
類を包含する。このような酸類の例は、たとえば酢酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢
酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び
メタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類を包含する。モノ-又はジ-酸塩類は、
どちらも形成でき、このような塩類は水和型又は実質的
に無水型で存在しうる。Ｒ2が水素の場合には、化合物
類はＱの窒素原子との分子内塩、すなわち双性イオン型
を形成できる。従ってこのような場合、陰イオンＸ(-)
はＱの定義から削除される。このような化合物類は、式
Ｉで定義された本発明の範囲内に意図されている。概し
て、これらの化合物類の塩類は結晶材料であって、水や
種々の親水性有機溶媒中に可溶である。
は、製薬技術で通常有用であるとわかっている塩類、特
に塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような有機及び無
機酸類と塩基との相互作用によって形成されるもの、及
びオルト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのよ
うな酸金属塩類をすべて包含する。適当な塩類を形成す
る例示的な有機酸類は、モノ-、ジ-及びトリカルボン酸
類を包含する。このような酸類の例は、たとえば酢酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢
酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び
メタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類を包含する。モノ-又はジ-酸塩類は、
どちらも形成でき、このような塩類は水和型又は実質的
に無水型で存在しうる。Ｒ2が水素の場合には、化合物
類はＱの窒素原子との分子内塩、すなわち双性イオン型
を形成できる。従ってこのような場合、陰イオンＸ(-)
はＱの定義から削除される。このような化合物類は、式
Ｉで定義された本発明の範囲内に意図されている。概し
て、これらの化合物類の塩類は結晶材料であって、水や
種々の親水性有機溶媒中に可溶である。
【０００６】実際上、L-アスコルビン酸（Ｉa）の構造
を最もよく模倣している異性体型を利用するのが好まし
い。しかし、本発明の範囲内には、D-イソアスコルビン
酸（Ｉb）に類似した異性体型のD-アスコルビン酸とL-
イソアスコルビン酸（各々ＩcとＩd）が含まれている。
本発明の異性体型の一般的構造式は以下のとおりであ
る。
を最もよく模倣している異性体型を利用するのが好まし
い。しかし、本発明の範囲内には、D-イソアスコルビン
酸（Ｉb）に類似した異性体型のD-アスコルビン酸とL-
イソアスコルビン酸（各々ＩcとＩd）が含まれている。
本発明の異性体型の一般的構造式は以下のとおりであ
る。
【化９】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びＱはつでに定義されたと
おりである。好ましいエナンチオマー型は（βS,2R）エ
ナンチオマーである。
おりである。好ましいエナンチオマー型は（βS,2R）エ
ナンチオマーである。
【０００７】概して、本発明化合物類は次の反応経路Ａ
に従って、この技術で類似的に知られた方法によって調
製できる。
に従って、この技術で類似的に知られた方法によって調
製できる。
【０００８】反応経路Ａ
【化１０】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｎはすでに定義されたとお
りである。
りである。
【０００９】反応の第一段階は、ハライド又はトシレー
ト（すなわちＸがヨード、クロロ又は好ましくはブロ
モ、又は式-OS(O)2R7のスルホニル基であって、Ｒ7はす
でに定義されたとおり）への転化によってアルコール
（２）の活性化を起こす段階である。アルコールのハラ
イドへの転化で、幾つかの経路が一般的に利用でき、選
択はＲ1とＲ2が水素又はアルキルであるかどうかに部分
的に依存している。これらの転化経路は次のものであ
る。（a）ほぼ室温で33％酢酸中でハロゲン化水素（好
ましくはHBr）によるアルコールの処理、（b）ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、アセトニトリル等のような溶
媒中で、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン）下に、トリ
フェニルホスフィン（Pφ3）を加えたテトラハロメタ
ン、好ましくはCBr4によるアルコールの処理、及び
（c）USP 3,043,937の教示に従って、蟻酸中で臭化水素
による処理。当然ながら、遊離ヒドロキシル基の存在に
よって問題が起こる場合、すなわちＲ1かＲ2がH、及び
／又はＲ3がOHの場合には、このような部分はベンジル
のような反応保護基をもつことができ、これはアミン化
のに続いて、標準的手法によって容易に除去できる。式
３の活性化された化合物のアミン化は、極性溶媒、好ま
しくはメタノール中で、またエタノール、水、イソプロ
パノール又はアセトニトリル中でも、室温ないし約60℃
で、ハロ又はスルホニル部分含有化合物（Ｘで定義され
るもの）を適当なアミンで処理することによって実施さ
れる。Ｒ2がHの場合には、このような化合物は下記のよ
うに分子内塩を形成する。
ト（すなわちＸがヨード、クロロ又は好ましくはブロ
モ、又は式-OS(O)2R7のスルホニル基であって、Ｒ7はす
でに定義されたとおり）への転化によってアルコール
（２）の活性化を起こす段階である。アルコールのハラ
イドへの転化で、幾つかの経路が一般的に利用でき、選
択はＲ1とＲ2が水素又はアルキルであるかどうかに部分
的に依存している。これらの転化経路は次のものであ
る。（a）ほぼ室温で33％酢酸中でハロゲン化水素（好
ましくはHBr）によるアルコールの処理、（b）ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、アセトニトリル等のような溶
媒中で、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン）下に、トリ
フェニルホスフィン（Pφ3）を加えたテトラハロメタ
ン、好ましくはCBr4によるアルコールの処理、及び
（c）USP 3,043,937の教示に従って、蟻酸中で臭化水素
による処理。当然ながら、遊離ヒドロキシル基の存在に
よって問題が起こる場合、すなわちＲ1かＲ2がH、及び
／又はＲ3がOHの場合には、このような部分はベンジル
のような反応保護基をもつことができ、これはアミン化
のに続いて、標準的手法によって容易に除去できる。式
３の活性化された化合物のアミン化は、極性溶媒、好ま
しくはメタノール中で、またエタノール、水、イソプロ
パノール又はアセトニトリル中でも、室温ないし約60℃
で、ハロ又はスルホニル部分含有化合物（Ｘで定義され
るもの）を適当なアミンで処理することによって実施さ
れる。Ｒ2がHの場合には、このような化合物は下記のよ
うに分子内塩を形成する。
【化１１】
【００１０】所望により、化合物４と５はアルキルハラ
イド処理によって、その3-O-アルキル誘導体に転化でき
る。
イド処理によって、その3-O-アルキル誘導体に転化でき
る。
【００１１】その代わりに、化合物３をジアルキルアミ
ンR4R5NH2と反応させ、第四級アミンをR6Xで処理する
と、第四級アンモニウム塩類を形成する。
ンR4R5NH2と反応させ、第四級アミンをR6Xで処理する
と、第四級アンモニウム塩類を形成する。
【００１２】前記の様に所望により中間体のヒドロキシ
基は任意の適当な方法で選択的に保護及び脱保護出来
る。この保護、脱保護の例は次の反応経路Ｂである。反
応経路Ｂ
基は任意の適当な方法で選択的に保護及び脱保護出来
る。この保護、脱保護の例は次の反応経路Ｂである。反
応経路Ｂ
【化１２】 式中Trはトリチル保護基、Pgは反応保護基、好ましくは
ベンジル、そしてnとR1は前に定義した通りである。保
護基を有している化合物の製造、及びこれらの基の除去
はこの分野で良く知られた標準の手順によって実施でき
る。
ベンジル、そしてnとR1は前に定義した通りである。保
護基を有している化合物の製造、及びこれらの基の除去
はこの分野で良く知られた標準の手順によって実施でき
る。
【００１３】
【実施例】以下の実施例は、上記の式Ｉ化合物類の製法
を例示している。
を例示している。
【００１４】実施例１ 2,5-ジヒドロ-β,3,4-トリヒド
ロキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソ-2-フランエタナミ
ニウム,3-水酸化物,分子内塩 メタノール（70 ml）中の6-ブロモ-6-デオキシ-L-アス
コルビン酸（8.33 g）とトリメチルアミン（20 ml）の
溶液を室温で窒素下に４日間かきまぜる。混合物を濾過
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理した
（イソプロパノール／水、70:30）。メタノール／水か
ら再結晶させると、表題化合物3.26 gを無色結晶（融点
180℃、分解）として生ずる。
ロキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソ-2-フランエタナミ
ニウム,3-水酸化物,分子内塩 メタノール（70 ml）中の6-ブロモ-6-デオキシ-L-アス
コルビン酸（8.33 g）とトリメチルアミン（20 ml）の
溶液を室温で窒素下に４日間かきまぜる。混合物を濾過
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理した
（イソプロパノール／水、70:30）。メタノール／水か
ら再結晶させると、表題化合物3.26 gを無色結晶（融点
180℃、分解）として生ずる。
【００１５】実施例２ 6-デオキシ-6-ジメチルアミノ-
L-アスコルビン酸 実施例１に述べた手順に従うが、アミンとしてジメチル
アミンを使用して、表題化合物が得られる（融点230
℃、分解）。
L-アスコルビン酸 実施例１に述べた手順に従うが、アミンとしてジメチル
アミンを使用して、表題化合物が得られる（融点230
℃、分解）。
【００１６】実施例３ 2,5-ジヒドロ-β,3,4-トリヒド
ロキシ-N,N-ジメチル-N-フェニルメチル-5-オキソ-2-フ
ランエタナミニウム,3-水酸化物,分子内塩 実施例１に述べた手順に従うが、アミンとしてN,N-ジメ
チル-フェニルメチルアミンを使用して、表題化合物が
得られる（融点225℃、分解）。
ロキシ-N,N-ジメチル-N-フェニルメチル-5-オキソ-2-フ
ランエタナミニウム,3-水酸化物,分子内塩 実施例１に述べた手順に従うが、アミンとしてN,N-ジメ
チル-フェニルメチルアミンを使用して、表題化合物が
得られる（融点225℃、分解）。
【００１７】実施例４ 2,5-ジヒドロ-β,3-ジヒドロキ
シ-N,N,N-トリメチル-4-オクタデシロキシ-5-オキソ-2-
フランエタナミニウム,3-水酸化物,分子内塩 段階Ａ： 6-ブロモ-6-デオキシ-2-O-オクタデシル-L-
アスコルビン酸 ジメチルホルムアミド（100 ml）中の2-O-オクタデシル
-L-アスコルビン酸（4.91 g）のかきまぜた溶液に、0℃
で窒素下に、四臭化炭素（3.65 g）を少量ずつ添加し、
続いてトリフェニルホスフィン（2.88 g）を加える。混
合物を室温で一夜かきまぜて蒸発させる。残留物をカラ
ムクロマトグラフィで精製すると、6-ブロモ誘導体を生
ずる。
シ-N,N,N-トリメチル-4-オクタデシロキシ-5-オキソ-2-
フランエタナミニウム,3-水酸化物,分子内塩 段階Ａ： 6-ブロモ-6-デオキシ-2-O-オクタデシル-L-
アスコルビン酸 ジメチルホルムアミド（100 ml）中の2-O-オクタデシル
-L-アスコルビン酸（4.91 g）のかきまぜた溶液に、0℃
で窒素下に、四臭化炭素（3.65 g）を少量ずつ添加し、
続いてトリフェニルホスフィン（2.88 g）を加える。混
合物を室温で一夜かきまぜて蒸発させる。残留物をカラ
ムクロマトグラフィで精製すると、6-ブロモ誘導体を生
ずる。
【００１８】段階Ｂ： 実施例１の手順に従うが、上でつくられる6-ブロモ誘導
体を使用して、表題化合物が得られる。
体を使用して、表題化合物が得られる。
【００１９】実施例５ 3-ブトキシ-2,5-ジヒドロ-β,4
-ジヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソ-2-フランエ
タナミニウム ブロマイド 手順Ｉ： 段階Ａ： 6-ブロモ-6-デオキシ-3-O-ブチル-L-アスコ
ルビン酸 3-O-ブチル-L-アスコルビン酸から出発し、実施例４の
段階Ａに述べた手順に従って、表題化合物が得られる。
-ジヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソ-2-フランエ
タナミニウム ブロマイド 手順Ｉ： 段階Ａ： 6-ブロモ-6-デオキシ-3-O-ブチル-L-アスコ
ルビン酸 3-O-ブチル-L-アスコルビン酸から出発し、実施例４の
段階Ａに述べた手順に従って、表題化合物が得られる。
【００２０】段階Ｂ： 6-ブロモ-6-デオキシ-3-O-ブチル-L-アスコルビン酸を
使用し、実施例１に述べた手順に従って、3-O-ブチル-
トリメチルアンモニウム誘導体が得られる。
使用し、実施例１に述べた手順に従って、3-O-ブチル-
トリメチルアンモニウム誘導体が得られる。
【００２１】手順II： ジメチルホルムアミド（20 ml）中の2,5-ジヒドロ-β,
3,4-トリヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソ-2-フ
ランエタナミニウム（2.17 g）と1-ブロモ-ブタン（1.3
7 g）の溶液に、炭酸カリウム（1.38 g）を添加する。
混合物を室温で一夜かきまぜ、乾固まで蒸発させる。次
に、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、
再結晶させると表題化合物を生ずる。
3,4-トリヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソ-2-フ
ランエタナミニウム（2.17 g）と1-ブロモ-ブタン（1.3
7 g）の溶液に、炭酸カリウム（1.38 g）を添加する。
混合物を室温で一夜かきまぜ、乾固まで蒸発させる。次
に、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、
再結晶させると表題化合物を生ずる。
【００２２】
【発明の効果】上に本発明化合物類の範囲と、本発明化
合物類の一般的かつ特定的な製法を記述したが、以下の
情報は本発明化合物類の有用性について詳述したもので
ある。
合物類の一般的かつ特定的な製法を記述したが、以下の
情報は本発明化合物類の有用性について詳述したもので
ある。
【００２３】心筋の部分への血液供給が遮断されると、
心筋梗塞（心臓発作）が起こり、影響を受けた筋肉組織
が死滅し、永久的な心臓損傷が生ずる。梗塞後、数時間
以内に血液供給が再確立できるなら、心筋組織は生存可
能に保たれ、永久的損傷は低下できる。これは外科的並
びに薬理学的（血栓崩壊）手順によって達成でき、これ
らの手順は再灌流として知られている。
心筋梗塞（心臓発作）が起こり、影響を受けた筋肉組織
が死滅し、永久的な心臓損傷が生ずる。梗塞後、数時間
以内に血液供給が再確立できるなら、心筋組織は生存可
能に保たれ、永久的損傷は低下できる。これは外科的並
びに薬理学的（血栓崩壊）手順によって達成でき、これ
らの手順は再灌流として知られている。
【００２４】再灌流は現在、広範囲かつ順調に応用さ
れ、心筋梗塞による死亡は20-30％低下できると言われ
ている。しかし、再灌流には問題もある。酸素の欠乏し
た（虚血）組織は異常な状態に置かれており、急に酸素
に富んだ血液にさらされると傷つきやすい。これは〈酸
素パラドックス〉と呼ばれ、細胞の死という形の再灌流
損傷を生ずる。この損傷は、酸素に由来する遊離基、と
りわけ超酸化物基Ｏ2 -によって起こるものと推定されて
いる。この仮説に対する証拠は動物実験で得られた。ビ
ー・アール・ラチェッシ(B.R. Lucchesi)及び同僚ら
は、酵素の超酸化物ディスミューターゼ並びに遊離基除
去剤のN-(メルカプトプロピオニル)グリシンが、犬の心
筋の再灌流損傷を低下させることを示した［Cir. Res.
(1984年)54巻277-285頁；J. Cardiovasc. Pharmacol.(1
986年) 8巻978-88頁；Fed. Proc. (1987年)46巻2413-21
頁］。
れ、心筋梗塞による死亡は20-30％低下できると言われ
ている。しかし、再灌流には問題もある。酸素の欠乏し
た（虚血）組織は異常な状態に置かれており、急に酸素
に富んだ血液にさらされると傷つきやすい。これは〈酸
素パラドックス〉と呼ばれ、細胞の死という形の再灌流
損傷を生ずる。この損傷は、酸素に由来する遊離基、と
りわけ超酸化物基Ｏ2 -によって起こるものと推定されて
いる。この仮説に対する証拠は動物実験で得られた。ビ
ー・アール・ラチェッシ(B.R. Lucchesi)及び同僚ら
は、酵素の超酸化物ディスミューターゼ並びに遊離基除
去剤のN-(メルカプトプロピオニル)グリシンが、犬の心
筋の再灌流損傷を低下させることを示した［Cir. Res.
(1984年)54巻277-285頁；J. Cardiovasc. Pharmacol.(1
986年) 8巻978-88頁；Fed. Proc. (1987年)46巻2413-21
頁］。
【００２５】本発明化合物類は、酸化防止性状又は遊離
基除去性状をもつことが知られている天然物質のアスコ
ルビン酸に関連する構造をもっており、またアスコルビ
ン酸のように、薬理学的酸化防止剤及び遊離基除去剤と
して、特に超酸化物陰イオンＯ2 -の除去剤として有用で
ある。酸素に由来する遊離基と過酸化水素による再灌流
損傷が組織で細胞の死をもたらす場合に、これらの化合
物類を治療に使用できる。この状況が起こるのは、自然
発生的に（一時的虚血）又は薬理学的ないし外科的介入
（血栓崩壊、血管形成、バイパス、器官移植等）によっ
て組織への血液供給の遮断が全面的又は部分的に除かれ
る時である。種々の病状での、又はそれらの病状の医学
的処置による一時的虚血や再灌流は、心臓、肺、腎臓、
膵臓、腸、及び脳に対するものである。とりわけ、冠状
動脈梗塞と卒中後の、再灌流として知られる薬理学的血
栓崩壊の事例が現在急激に増加しており、これらは本発
明化合物類のような遊離基除去剤の事前投与又は同時投
与によって利益を得られよう。同様に、重度閉塞状態の
アテローム性動脈硬化性血管で内腔直径を高めるために
拡張バルーンが使用される場合の経皮の内腔横断冠状血
管形成、冠状バイパス手術、及び器官移植手術のような
外科的介入は、酸素に由来する基による再灌流損傷が起
こり、除去剤で低下できるような状態をつくりだす。一
時的虚血は狭心症に至る原因的因子の一つであり、従っ
て本発明化合物類は抗狭心症剤としても有用である。更
に、特にＱが第三級アミンを表わす場合に、化合物類は
卒中の処置に有用である。
基除去性状をもつことが知られている天然物質のアスコ
ルビン酸に関連する構造をもっており、またアスコルビ
ン酸のように、薬理学的酸化防止剤及び遊離基除去剤と
して、特に超酸化物陰イオンＯ2 -の除去剤として有用で
ある。酸素に由来する遊離基と過酸化水素による再灌流
損傷が組織で細胞の死をもたらす場合に、これらの化合
物類を治療に使用できる。この状況が起こるのは、自然
発生的に（一時的虚血）又は薬理学的ないし外科的介入
（血栓崩壊、血管形成、バイパス、器官移植等）によっ
て組織への血液供給の遮断が全面的又は部分的に除かれ
る時である。種々の病状での、又はそれらの病状の医学
的処置による一時的虚血や再灌流は、心臓、肺、腎臓、
膵臓、腸、及び脳に対するものである。とりわけ、冠状
動脈梗塞と卒中後の、再灌流として知られる薬理学的血
栓崩壊の事例が現在急激に増加しており、これらは本発
明化合物類のような遊離基除去剤の事前投与又は同時投
与によって利益を得られよう。同様に、重度閉塞状態の
アテローム性動脈硬化性血管で内腔直径を高めるために
拡張バルーンが使用される場合の経皮の内腔横断冠状血
管形成、冠状バイパス手術、及び器官移植手術のような
外科的介入は、酸素に由来する基による再灌流損傷が起
こり、除去剤で低下できるような状態をつくりだす。一
時的虚血は狭心症に至る原因的因子の一つであり、従っ
て本発明化合物類は抗狭心症剤としても有用である。更
に、特にＱが第三級アミンを表わす場合に、化合物類は
卒中の処置に有用である。
【００２６】炎症過程は食細胞からの超酸化物基の放出
を伴うことが知られており、この食細胞は関節リウマチ
症状の幾つかを起こすものであって、本発明化合物類の
ような遊離基除去剤がこの病気の処置にも有用であり、
また炎症性腸病の処置にも有用である。化合物類はま
た、がんと老化の処置にも有用である。というのは、酸
素に由来する遊離基が原因的因子の中に数えられている
からである。検討には、ビー・ハリエル(B. Halliwell)
とシー・ガッタリッジ(C. Gutteridge)、Biochem. J.
(1984年) 219巻1-14頁；TINS (1985年)22-6を参照され
たい。
を伴うことが知られており、この食細胞は関節リウマチ
症状の幾つかを起こすものであって、本発明化合物類の
ような遊離基除去剤がこの病気の処置にも有用であり、
また炎症性腸病の処置にも有用である。化合物類はま
た、がんと老化の処置にも有用である。というのは、酸
素に由来する遊離基が原因的因子の中に数えられている
からである。検討には、ビー・ハリエル(B. Halliwell)
とシー・ガッタリッジ(C. Gutteridge)、Biochem. J.
(1984年) 219巻1-14頁；TINS (1985年)22-6を参照され
たい。
【００２７】本発明化合物類の更に一つの有用性は、心
臓不整脈、特にIII型のものの処置に対するものであ
り、また化合物類はコレステロールで誘発されるじゅく
腫形成の処置に有用な、血中コレステロール水準の低下
にも有用である。
臓不整脈、特にIII型のものの処置に対するものであ
り、また化合物類はコレステロールで誘発されるじゅく
腫形成の処置に有用な、血中コレステロール水準の低下
にも有用である。
【００２８】本発明化合物類の有用性に対する生体内外
の活性は、標準検定法を用いて立証できる。本発明化合
物類の性状を立証するのに特に有用なのは、遊離基除去
性状、心臓組織への親和性、及び心臓保護性を立証する
検定である。これらの検定に基づき、また同じく抗酸化
性状にとって有用なその他の化合物類との比較によっ
て、本発明化合物類は１日当たり体重kg当たり約0.1 mg
〜50 mgの範囲内で投与される時に有効であろう。予防
的投与のためには、対応して低めの投与量が利用でき
る。
の活性は、標準検定法を用いて立証できる。本発明化合
物類の性状を立証するのに特に有用なのは、遊離基除去
性状、心臓組織への親和性、及び心臓保護性を立証する
検定である。これらの検定に基づき、また同じく抗酸化
性状にとって有用なその他の化合物類との比較によっ
て、本発明化合物類は１日当たり体重kg当たり約0.1 mg
〜50 mgの範囲内で投与される時に有効であろう。予防
的投与のためには、対応して低めの投与量が利用でき
る。
【００２９】最も好ましくは、化合物類は、特に危機的
状況下において、できるだけ速く治療剤をその作用部位
に到達させることが肝要である場合に、例えば冠状動脈
梗塞、卒中及び外科的介入によって起こる緊急状態や、
重大な再灌流損傷を生じうる状態において、静脈内投与
される。それ以外では、本発明化合物類は、Ｑがジアル
キルアミノ部分である場合のものが静脈内投与され、Ｑ
が第四級アンモニウム塩である場合のものが経口投与さ
れる。
状況下において、できるだけ速く治療剤をその作用部位
に到達させることが肝要である場合に、例えば冠状動脈
梗塞、卒中及び外科的介入によって起こる緊急状態や、
重大な再灌流損傷を生じうる状態において、静脈内投与
される。それ以外では、本発明化合物類は、Ｑがジアル
キルアミノ部分である場合のものが静脈内投与され、Ｑ
が第四級アンモニウム塩である場合のものが経口投与さ
れる。
【００３０】本発明化合物類は、予防的にも治療的にも
利用できる。治療的投与での活性成分量は広範囲にわた
っており、患者の年齢、健康、性別、体重、並びに処置
される症状の性質及び程度のような因子に依存してい
る。概して、投与される活性成分の治療有効量は、１日
当たり体重kg当たり約0.1 mg〜50 mgの範囲にあろう。
予防的投与には、対応して低めの投与量が利用できる。
利用できる。治療的投与での活性成分量は広範囲にわた
っており、患者の年齢、健康、性別、体重、並びに処置
される症状の性質及び程度のような因子に依存してい
る。概して、投与される活性成分の治療有効量は、１日
当たり体重kg当たり約0.1 mg〜50 mgの範囲にあろう。
予防的投与には、対応して低めの投与量が利用できる。
【００３１】本発明化合物類は、好ましくは非経口投与
される時よりも多くの活性成分を使用して、好ましくは
１日当たり3-4回の分割投与量を用いて、経口投与でき
る。危機的状況が過ぎて、特に退院後には、腸内投与が
好ましい。化合物類は、錠剤、糖剤、ロゼンジ剤、エリ
キシル剤、乳濁液、懸濁液、及び局所適用が好ましい場
合には、座薬や舌下投与のような標準的な適量単位形式
で使用できる。活性成分100-400 mgを含有する錠剤とカ
プセル剤が、腸内投与の好ましい方式である。当然なが
ら、炎症の処置では、好ましい投与法は炎症区域の部位
へ直接にデポー注射によって行ない、腸内投与手段を追
加する。
される時よりも多くの活性成分を使用して、好ましくは
１日当たり3-4回の分割投与量を用いて、経口投与でき
る。危機的状況が過ぎて、特に退院後には、腸内投与が
好ましい。化合物類は、錠剤、糖剤、ロゼンジ剤、エリ
キシル剤、乳濁液、懸濁液、及び局所適用が好ましい場
合には、座薬や舌下投与のような標準的な適量単位形式
で使用できる。活性成分100-400 mgを含有する錠剤とカ
プセル剤が、腸内投与の好ましい方式である。当然なが
ら、炎症の処置では、好ましい投与法は炎症区域の部位
へ直接にデポー注射によって行ない、腸内投与手段を追
加する。
【００３２】錠剤のような固体投与量形式を調製するに
は、活性成分は一般にゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐
酸カルシウム、又は粉末糖のような慣用の薬学担体や付
形剤と配合される。本明細書で使用される用語の薬学担
体は、潤滑剤を包含しており、これは錠剤粒剤の流動性
を高め、錠剤ダイス及び打抜き機表面への錠剤材料の付
着を予防するために使用される。適当な潤滑剤は、例え
ば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛を包含す
る。また、本明細書で使用される薬学担体の定義の範囲
内には、投与後の錠剤の崩壊を助けるために添加される
崩壊剤、並びに錠剤の美観を高め、患者に受け入れやす
くするための着色剤及び／又は風味剤が含まれる。
は、活性成分は一般にゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐
酸カルシウム、又は粉末糖のような慣用の薬学担体や付
形剤と配合される。本明細書で使用される用語の薬学担
体は、潤滑剤を包含しており、これは錠剤粒剤の流動性
を高め、錠剤ダイス及び打抜き機表面への錠剤材料の付
着を予防するために使用される。適当な潤滑剤は、例え
ば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛を包含す
る。また、本明細書で使用される薬学担体の定義の範囲
内には、投与後の錠剤の崩壊を助けるために添加される
崩壊剤、並びに錠剤の美観を高め、患者に受け入れやす
くするための着色剤及び／又は風味剤が含まれる。
【００３３】液体適量単位形式の調製に適した液体付形
剤は、表面活性剤を加えた、又は加えない水とアルコー
ル類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポ
リエチレングリコール類を包含する。一般に、とりわけ
注射用製剤に好ましい液体付形剤は、水、生理食塩水、
デキストロース、及びプロピレングリコール又はポリエ
チレングリコール溶液のようなグリコール溶液を包含す
る。注射部位での刺激を最少限に抑え、又は排除するた
めに、このような組成物は約12〜約17の親水-親油バラ
ンス（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有す
る。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約5〜15
重量％の範囲にある。表面活性剤は上に確認されたHLB
をもった単一成分か、或いは所望のHLBをもった二つ以
上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中で有用な
表面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート
や、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮
合によって形成される疎水性塩基とエチレンオキシドと
の高分子量アダクトである。ある局所的及び非経口的製
剤に、担体又は付形剤として種々の油類を利用できる。
このような油類の例は鉱油、グリセリド油、例えばラー
ド油、たら肝油、落花生油、ごま油、とうもろこし油、
及び大豆油である。不溶性化合物類の場合は、懸濁剤
や、粘度調整剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム
やカルボキシメチルセルロースを添加できる。これらの
付形剤のほか、緩衝剤、防腐剤、及び乳化剤も添加でき
る。
剤は、表面活性剤を加えた、又は加えない水とアルコー
ル類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポ
リエチレングリコール類を包含する。一般に、とりわけ
注射用製剤に好ましい液体付形剤は、水、生理食塩水、
デキストロース、及びプロピレングリコール又はポリエ
チレングリコール溶液のようなグリコール溶液を包含す
る。注射部位での刺激を最少限に抑え、又は排除するた
めに、このような組成物は約12〜約17の親水-親油バラ
ンス（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有す
る。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約5〜15
重量％の範囲にある。表面活性剤は上に確認されたHLB
をもった単一成分か、或いは所望のHLBをもった二つ以
上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤中で有用な
表面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート
や、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮
合によって形成される疎水性塩基とエチレンオキシドと
の高分子量アダクトである。ある局所的及び非経口的製
剤に、担体又は付形剤として種々の油類を利用できる。
このような油類の例は鉱油、グリセリド油、例えばラー
ド油、たら肝油、落花生油、ごま油、とうもろこし油、
及び大豆油である。不溶性化合物類の場合は、懸濁剤
や、粘度調整剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム
やカルボキシメチルセルロースを添加できる。これらの
付形剤のほか、緩衝剤、防腐剤、及び乳化剤も添加でき
る。
【００３４】ある部類の化合物類が有益な治療用途をも
つことがわかったほとんどの場合にそうであるように、
ある成員と下位群が好ましい。この場合、Ｒ4とＲ5がメ
チル又はエチルの場合の化合物類が好ましい。好ましい
Ｒ6部分はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、又はフェニルブチル、特にフェニル部
分が１個又は２個のハロ原子、特にクロロ又はブロモを
もち、その一方がパラ位置にある場合のものである。ｎ
は １又は２、好ましくは１であり；Ｒ7はアリール、又
は好ましくはアラルキル、最も好ましくはベンジル、又
はハ ロゲン置換ベンジルであり；Ｒ1とＲ2は好ましく
は水素であるが、これらがアルコキシ部分を表わす時に
は、アルキル部分が各アルキル機に対する定義の範囲内
の長めの直状又は分枝状アルキル鎖（特にＲ2の場
合）、特にオクタデシルであるのが好ましく；Ｒ3は好
ましくはOH、OCH3、又はHであり、Ｘは好ましくはクロ
ロ又はブロモ又はスルホネートである。Ｒ2がHでない時
は、ハライド塩が好ましい。
つことがわかったほとんどの場合にそうであるように、
ある成員と下位群が好ましい。この場合、Ｒ4とＲ5がメ
チル又はエチルの場合の化合物類が好ましい。好ましい
Ｒ6部分はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、又はフェニルブチル、特にフェニル部
分が１個又は２個のハロ原子、特にクロロ又はブロモを
もち、その一方がパラ位置にある場合のものである。ｎ
は １又は２、好ましくは１であり；Ｒ7はアリール、又
は好ましくはアラルキル、最も好ましくはベンジル、又
はハ ロゲン置換ベンジルであり；Ｒ1とＲ2は好ましく
は水素であるが、これらがアルコキシ部分を表わす時に
は、アルキル部分が各アルキル機に対する定義の範囲内
の長めの直状又は分枝状アルキル鎖（特にＲ2の場
合）、特にオクタデシルであるのが好ましく；Ｒ3は好
ましくはOH、OCH3、又はHであり、Ｘは好ましくはクロ
ロ又はブロモ又はスルホネートである。Ｒ2がHでない時
は、ハライド塩が好ましい。
【００３５】心臓組織を保護したい場合は、第四級アン
モニウム化合物類を利用するのが好ましく、上記化合物
類は、Ｒ2がHの時には分子内塩を形成するのが好まし
い。それ以外では、第四級アミン類を利用するのが好ま
しい。好ましいエナンチオマーはβS,2R異性体類であ
る。
モニウム化合物類を利用するのが好ましく、上記化合物
類は、Ｒ2がHの時には分子内塩を形成するのが好まし
い。それ以外では、第四級アミン類を利用するのが好ま
しい。好ましいエナンチオマーはβS,2R異性体類であ
る。
【００３６】特に好ましい化合物類は、上の例の化合物
類と、そのＲ1オクタデシル類似体類、p-トルエンスル
ホネートとその第四級類似体類、p-クロロフェニルブチ
ル第四級アミン類又はその第四級類似体類（すなわちＲ
4、Ｒ5、又はＲ6の一つがp-クロロフェニルブチル基）
である。
類と、そのＲ1オクタデシル類似体類、p-トルエンスル
ホネートとその第四級類似体類、p-クロロフェニルブチ
ル第四級アミン類又はその第四級類似体類（すなわちＲ
4、Ｒ5、又はＲ6の一つがp-クロロフェニルブチル基）
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ (72)発明者 ジェイ． マ−チン グリサ− フランス国 ウィッセンブルグ 67160 ル デ マルハウス ウィンガ−シュ ベック ロチスメント (56)参考文献 特開 昭57−188586（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/62 A61K 31/375 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中ＱはNR4R5又はN(+)R4R5R6・X(-)であって、ここで
ｎは整数1-4であり、 Ｘはハライド又はOS(O)2R7であって、ここでＲ7はC1-C6
アルキル、(CH2)m-Zで置換されたフェニル（但しmは0、
1、2、3又は4でありZはH、C1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ又はハロゲンである）であるが、但しR2が水素である
ときはＸは存在せず、 Ｒ1はH又はC1-20アルキルであり、 Ｒ2はH又はC1-20アルキルであるか、又は分子内塩が形
成されるときは存在せず、 Ｒ3はH、又はOHであり、またＲ4、Ｒ5、及びＲ6の各々
はC1-C6アルキル、(CH2)xフェニル、又は(CH2)xハロゲ
ン化フェニルであって、ｘはゼロ、又は1-6であるが、
但しｎが１で、ＱがNR4R5の時には、Ｒ1又はＲ2の一方
がH以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類。 - 【請求項２】 化合物がそのβS,2Rエナンチオマー型で
ある、請求項１の化合物。 - 【請求項３】 ＱがN(+)R4R5R6・Xe(-)である、請求項１
の化合物。 - 【請求項４】 ＱがNR4R5である、請求項１の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6がメチル又はエチル
である、請求項３の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ2がHである、請求項５の化合物。
- 【請求項７】 Ｒ1がオクタデシルである、請求項６の
化合物。 - 【請求項８】 Ｒ4とＲ5がメチルである、請求項４の化
合物。 - 【請求項９】 Ｒ2がHである、請求項８の化合物。
- 【請求項１０】 Ｒ1がオクタデシルである、請求項９
の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ1とＲ2がHであり、Ｒ3がOHである、
請求項１の化合物。 - 【請求項１２】 化合物が分子内塩を形成しているもの
である、請求項１の化合物。 - 【請求項１３】 式 【化２】 ［式中ＱはNR4R5又はN(+)R4R5R6・X(-)であって、ここで
ｎは整数1-4であり、 Ｘはハライド又はOS(O)2R7であって、ここでＲ7はC1-C6
アルキル、(CH2)m-Zで置換されたフェニル（但しmは0、
1、2、3又は4でありZはH、C1-6アルキル、C1-6アルコキ
シ又はハロゲンである）であるが、但しR2が水素である
ときはＸは存在せず、 Ｒ1はH又はC1-20アルキルであり、 Ｒ2はH又はC1-20アルキルであるか、又は分子内塩が形
成されるときは存在せず、 Ｒ3はH、又はOHであり、またＲ4、Ｒ5、及びＲ6の各々
はC1-C6アルキル、(CH2)xフェニル、又は(CH2)xハロゲ
ン化フェニルであって、ｘはゼロ、又は1-6であるが、
但しｎが１で、ＱがNR4R5の時には、Ｒ1又はＲ2の一方
がH以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類の製法に於いて、 (a) 式 【化３】 ［式中Ｒ'2はH、C1-20アルキル、又はＰgであって、こ
こでＰgはヒドロキシ保護基であり、Ｒ'1はH、C1-20ア
ルキル又はＰgであり、Ｒ'3はH又はOR'2であり、Ｘ'は
クロロ、ブロモ、ヨード、又は-O'S(O)2R7である］の化
合物をNR4R5又はNR4R5R6アミンと反応させ、続いて任意
のヒドロキシ保護基を除去すること； (b) 任意付加的に式 【化４】 の化合物をC1-20アルキルハライドで処理し、続いて任
意のヒドロキシ保護基を除去することもあり得ること；
そして (c) 式 【化５】 の化合物をＲ6X'反応体で処理して、対応する第四級ア
ミンを形成させ、続いて任意のヒドロキシ保護基を除去
すること； を含んでいる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR90400731.7 | 1990-03-16 | ||
| EP90400731A EP0446539A1 (en) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Novel ascorbic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234869A JPH04234869A (ja) | 1992-08-24 |
| JP3029055B2 true JP3029055B2 (ja) | 2000-04-04 |
Family
ID=8205691
Family Applications (1)
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