PT97041B

PT97041B - Processo para a preparacao de novos derivados de acido ascorbico

Info

Publication number: PT97041B
Application number: PT97041A
Authority: PT
Inventors: Gilbert Marciniak; J Martin Grisar
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-14
Publication date: 1998-07-31
Also published as: ATE137230T1; AU7287891A; NZ237400A; EP0447325B1; KR910016732A; JPH04234869A; CA2038416C; ES2089159T3; PT97041A; FI97884C; ZA911994B; HUT56559A; EP0446539A1; AU632907B2; DK0447325T5; NO177705C; DE69118955D1; KR0171190B1; HU208004B; EP0447325A1

Description

MERRELL DOW PHABMACEUTICALS, INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ÃCIDO ASCÕRBICO

A presente invenção refere-se a derivados de certas 3,4-di-hidroxi-2,5-di-hidrofuran-5-onas, a intermediários e processos úteis para a sua preparação, ao seu radicai livre protector e a propriedades de protecção celular e ainda a sua aplicação como agentes terapêuticos.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de 3,4-di-hidroxi-2,5-di-hidrofuran-5-onas de fórmula geral I

Q—{CH₂)_n hc-r₃ r₂o or_x na qual

Q representa um grupo de fórmula geral NR^R^ ou n®r₄ R^Rg*X®em que X representa um halogeneto ou um

grupo de fórmula geral OS(O^Ry na qual Ry representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Cq_g ou um grupo de fórmula geral (Cí^Jm-Z fenilo-substituído em que m repre senta 0, 1, 2, 3, ou 4 e Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Cq-Cg ou alcoxi Gq-Cg, nao tendo o símbolo x qualquer significado quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e R^, R^ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo Cq_6 ou um grupo de fórmula geral fenilo ou arilo halogenado em que x representa zero ou um número inteiro de 1 a 6;

R-q e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq_2Q, ou R2 não tem qualquer significado quando se forma 0 sal interno;

R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e n representa um número inteiro de 1 a 4, com a condição de um dos símbolos Rq e R2 não representar um átomo de hidrogénio quando n representa o número inteiro 1 e Q representa um grupo de fórmula geral NR^R^ e aos seus enantiómeros e suas misturas, aos seus sais internos e aos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

ζ

Tal como aqui se utiliza, o radical de fórmula geral (CHq^n na fórmula geral I, em que n representa o número inteiro de 1 a 4, é preferível que n represente um ou dois. Também se considera que os átomos de carbono possam conter como substituintes de um ou dos dois átomos de hidrogénio grupos metilo. De preferência Q representa um radical quaternário. Nestas condições, em que Q significa um grupo de fórmula geral N®R^R^Rg*X® representando um derivado de amónio quaternário, é preferível que todos os radicais alquilo representados por R^R^R^ sejam iguais, de preferência grupos metilo ou etilo. Contudo estão contidos no âmbito da presente invenção aqueles grupos em que um, dois ou todos os três radicais são diferentes. Outro grupo preferido de compostos quaternários é aquele em que o símbolo Rg representa um grupo de fórmuia geral ((¾) arilo, em que se inclui os grupos fenilo e de preferência benzilo, fenetilo, fenilpropilo e fenilbutilo, que podem ser mono- ou di-halogenados, de preferência grupos contendo cloro- ou bromo- em posição para. As aminas terciárias preferidas são aquelas em que R^ e R^ representam um grupo metilo e/ou etilo e um de R^ ou R₂ representam um radical alquilo. Nestas condições, quando X representa um átomo de halogéneo, é preferível que este seja cloro ou bromo. Quando X representa um grupo sulfonado os substituintes preferidos para o símbolo Z são um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo metilo ou metoxi. Os éteres preferidos são aqueles em que contém um radical alquilo destinado a aumentar a lipoafinidade e inclui os grupos de cadeia linear ou ramificada com 12 ou 20 átomos de carbono, em particular

ο grupo ortadecilo. De preferência, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou uma cadeia alquílica longa (por exemplo ^14 20^’ preferência uma cadeia octadecílica. Além das aminas terciárias e os grupos de amónio quaternário definidos pelo símbolo Q de fórmula geral I, são também incluídos os grupos cíclicos heterocíclicos com um ou dois átomos de azoto que formam sistemas de núcleos penta ou heptagonais, incluindo estruturas saturadas e insaturadas, como parte da definição dos radicais representados pelos símbolos Q. Sao exemplos destes radicais os derivados de compostos como a pirrolidina, piperidina, azepina, piridina, pirazina, piperazina, pirrol, pirrolina e outros.

termo sais de adiçao de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico abrange todos os sais normalmente considerados úteis na técnica farmacêutica, particularmente os formados por acção de uma base com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico e sais de metais ácidos tais como o mono-hidrogeno ortofosfato de sódio e o hidrogeno sulfato de potássio. Sais orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Exemplos representativos destes ácidos são por exemplo, ãcido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ãcido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ãcido mãlico, ãcido tartãrico, ácido cítrico, ãcido ascõrbico, ãcido maleico, ãcido hidroximaleico, ãcido benzóico, ãcido hidroxibenzóico, ãcido fenilacético,

V ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico e ácidos sulfónico tais como ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfõnico. Podem-se formar sais mono- ou di-ácidos e estes sais podem existir sob a forma hidratada ou sob a forma substancialmente anidra. Nestas condiçoes, quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, os compostos podem formar sais internos, isto é uma forma de ião complexo, com o átomo de azoto do grupo representado pelo símbolo Q. Deste modo, nestas condi~ ~ © _ çoes, o aniao representado por X pode ser retirado da definição de Q. Estes compostos são abrangidos pela presente invenção tal como definido na fórmula geral I. Em geral os sais destes compostos são substâncias cristalinas solúveis na ãgua e em vários dissolventes orgânicos hidrofílicos.

Na prática prefere-se utilizar as formas isoméricas que na sua maioria de muito perto simulam a configuração do ácido L-ascórbico de fórmula (Ia). Contudo, são incluídos no âmbito da presente invenção as formas isoméricas análogas do ácido D-isoascórbico, de fórmula (Ib), do ácido D-ascórbico e do ácido L-isoascórbico (de fórmulas Ic e Id respectivamente). As fórmulas de estrutura genéricas das formas isoméricas desta invenção são as fórmulas gerais :

/

-6Q-HWn

Q—(Wn

Ib

Ic

Id em que

Rp R2, Rg, n e Q têm os significados definidos antes.

As formas enantioméricas preferidas são os enantiómeros (^5, 2R).

Em geral, os compostos da presente invenção podem-se preparar por métodos análogos aos métodos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema reaccional A.

ESQUEMA REACCIONAL A

HO— (ÇH₂)_n

HNR.R-2-L>.

nr₄r₅r_s em que ^3’ ^{X e n} ^m os significados definidos antes.

A primeira fase da reacção abrange a activação dos álcoois (2) para conversão nos halogenetos correspondentes ou tosilatos, (isto é, X representa um átomo de iodo, cloro ou de preferência bromo ou um grupo sulfonilo da formula geral -OS(O)₂Ry, na qual Ry tem o significado definido antes). Na conversão do álcool para um halogeneto são possíveis diversas vias, cuja escolha está parcialmente dependente da definição dos símbolos e R₂, como um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Estas vias de conversão são: (a) tratamento do álcool com um hidro-halogeneto

(de preferência ácido bromídrico), em ácido acético a 33Z, à temperatura ambiente aproximadamente; (b) tratamento do álcool com um tetra-halogenometano, de preferencia CBr^ com trifenilfosfina (?0β) em dissolventes tais como a dimetilformamida, piridina, acetonitrilo etc, sob uma atmosfera inerte, (azoto ou argon); e (c) tratamento com brometo de hidrogénio em ácido fórmico de acordo com as indicações da patente de invenção norte-americana 3.043.937. Evidentemente que, naquelas situações em que podem surgir problemas pela presença de grupos hidroxilo livres, Rq ou Rq representa um átomo de hidrogénio e/ou R^ representa um grupo OH, e então estes radicais podem comportar grupos de protecçao da reacção tais como benzilo que podem facilmente ser removidos mediante a aplicação de técnicas convencionais, seguido de aminaçao. A aminaçao dos compostos activados de fórmula geral 3 efectua-se por tratamento dos compostos comportando radicais halogeno ou sulfonilo (como definido para o símbolo X), com a amina apropriada em dissolventes polares, de preferência em metanol mas pode ainda utilizar-se etanol, água isopropanol ou acetonitrilo, desde a temperatura ambiente até uma temperatura próxima de 60°C. Quando Rq representa um átomo de hidrogénio então estes compostos formam um sal interno tal como representado em seguida.

/ -⁹ί

5

Se apropriado os compostos de fórmulas gerais 4 e 5 podem converter-se nos seus derivados 3-0-alquílicos mediante tratamento com um halogeneto de alquilo.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral 3 podem-se fazer reagir com uma dialquilamina de fórmula geral R^R^NHg e tratar-se a amina terciária com um composto de fórmula geral R^X para formar sais de amónio quaternários.

Se apropriado, os grupos hidroxilo dos intermediários podem ser protegidos e desprotegidos selectivamente por qualquer método apropriado. Um exemplo desta protecção e desprotecção está representado no esquema reaccional seguinte.

em que

Tr representa um grupo de protecção tritilo.

Pg representa um grupo de protecção da reacção, de preferência um grupo benzilo, e n e R-^ têm os significados definidos antes.

A preparaçao destes compostos comportando grupos protectores, assim como a remoção destes grupos pode efectuar-se de acordo com método padrão, tecnicamente conhecidos.

Os exemplos seguintes ilustram os métodos descritos anterior mente, para a preparação dos compostos de formula geral I

11EXEMPLO 1

2,5-di-hidro-/3,3,4-tri-hidroxi-N,N,N-trimetil-5-oxo-2-furan-etanaminio, 3-hidróxido, sal interno

Agitou-se ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto por um período de 4 dias, uma solução de ácido 6-bromo-6-desoxi-L-ascõrbico (8,33 gramas) e (20 mililitros) de trimetilamína em (70 mililitros) de metanol. Filtrou-se a mistura e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica (com isopropanol/água, a 70:30). A recristalização com metanol/ãgua forneceu 3,26 gramas do composto em título sob a forma de cristais incolores (P.F. 180°C com decomposição).

EXEMPLO 2 ácido 6-desoxi-6-dimetilamino-L-ascórbico

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando-se dimetilamina como a amina, obteve-se o composto em título, (P.F. 230°C, com decomposição).

EXEMPLO 3

2,5-di-hidro-ft, 3,4-tri-hidroxi-N,N-dímetil-N-fenilmetil-5-oxo-2-furanotananiinio, 3-hidróxido, sal interno

ϊ

Seguindo ο processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando-se como amina a Ν,Ν-dimetil-fenilmetilamina, obteve-se o composto em título, (P.F. 225°C com decomposição).

EXEMPLO 4

2,5 -di-hidro - /^3 -di-hidroxi-N, N, N-trimetil-4 -octadeciloxi-5 -oxo -2-furanotanaminio, 3-hidróxido, sal interno

FASE A :

ácido 6-bromo-6-desoxi-2-0-octadecilo-L-ascórbico

A uma solução homogénea de (4,91 gramas) de ácido 2-0-octadecilo-L-ascõrbico em (100 mililitros) de dimetilformamida, adicionou-se por porções à temperatura de 0°C e sob atmosfera de azoto, (3,65 gramas) de tetrabrometo de carbono, seguidos de (2,88 gramas) de trifenilfosfina. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para se obter o derivado 6-bromado.

FASE B :

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, mas utilízando-se o derivado 6-bromo preparado na Fase A, obteve-se o composto em título.

/-13EXEMPLO 5 brometo de 3-butoxi-2,5-di-hidro-/3,4-di-hidroxi-N,N,N-trimetil-5-oxo-2-furanotanamlnio

PROCESSO I :

FASE A :

ácido 6-bromo-6-desoxi-3-0-butil-L-ascórbico

Partindo-se do ácido 3-0-butil-L-ascórbico e aplicando o processo descrito no Exemplo 4, na fase A, obteve-se o composto em título.

FASE B :

Utilizando-se o ácido 6-bromo-6-desoxi-3-0-butil-L-ascórbico e aplicando-se o processo descrito no Exemplo 1, obteve-se o derivado 3-0-butil-trimetilamónio.

PROCESSO II :

A uma solução de (2,17 gramas) de 2,5-di-hidro-^,3,4-tri-hidroxi-N,N,N-trimetil-5-oxo-2-furanotanaminio ede (1,37 gramas) de 1-bromo-butano em (20 mililitros de dimetilformamida adicionaram-se (1,38 gramas) de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura / -14durante a noite ã temperatura ambiente e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna e recristalizou-se para se obter o composto em título.

Tendo-se descrito o âmbito dos compostos desta invenção assim como métodos genéricos e específicos para a preparação destes compostos, fornece-se em seguida informação pormenorizada da aplicabilidade dos compostos da presente invenção.

I

Quando está bloqueado o fornecimento de sangue a partes do músculo cardíaco, resulta o enfarte do miocãrdio (ataque cardíaco) e os tecidos musculares privados morrem como resultado do dano cardíaco permanente. Se puder restabelecer a circulação sanguínea algumas horas após o enfarte, o tecido muscular cardíaco permanece viável e o dano permanente pode ser reduzido, o que pode ser realizado por processos cirúrgicos ou farmacológicos (trombolise), processos estes conhecidos como reperfusão.

A reperfusão é presentemente muito aplicada com sucesso e considera-se que os casos fatais provenientes de enfarte do miocãrdio podem ser reduzidos em 20% a 30% aproximadamente. Contudo, a reperfusão também põe problemas. Os tecidos privados de oxigénio (isquémicos) estão numa situaçao anormal e são vulneráveis quando subitamente expostos a sangue rico em oxigénio.

Esta situação tem sido designada como paradoxo de oxigénio e conduz ao dano da reperfusão sob a forma da morte de células.

Tem sido afirmado que este dano ê proveniente de radicais livres, derivados de oxigénio e, em particular, ao radical superóxido C>2-. Obtiveram-se provas para esta hipótese, durante experiências com animais. B. R. Lucchesi e colaboradores demonstraram que a enzima superóxido dismutase,. assim como o radical ávido N-(mercaptopropionil)-glicina reduz a lesão de reperfusão no miocãrdio do cão (Cir. Res. , 54, 277-285, 1984; J. Cardiovasc. Pharmacol., 8, 978-88, 1986; Fed. Proc., 46, 2413-21, 1986).

Os compostos da presente invenção possuem uma estrutura relacionada com o acido ascórbico, uma substância natural conhecida possuindo propriedades anti-oxidantes ou de captador de radicais livres e, tal como o ácido ascórbico são também úteis como agentes anti-oxidantes farmacológicos e, que captam radicais livres em particular o anião superóxido O2-. Podem ser utilizados em terapêutica quando o dano proveniente dà reperfusão se deve a radicais livres derivados do oxigénio ou a peróxido de hidrogénio causando a morte das células nos tecidos. Esta situação surge, quando se remove um bloqueio total ou parcial do fornecimento de sangue, quer expontaneamente (isquémia transitória) ou por intervenção farmacológica ou cirúrgica, (trombolise, angioplastia, by-pass, transplante de orgaos e outros). Os tecidos submetidos a isquémia transitória ou reperfusão, em vários tipos de doenças ou devido ao seu tratamento médico, são as doenças do coração, pulmão, rim, pâncreas, intestino e cérebro. Em particular, a prática rapidamente crescente da trombolise farmacológica, também

16conhecida como reperfusão, após enfarte coronário e colapso, beneficiará por administração prévia ou concomitante de um agente que se associa a radicais livres tais como os compostos da presente invenção. Identicamente, as intervanções cirúrgicas tais como a angioplastia coronária transluminal percutânea, onde um balao dilatante é aplicado para aumentar o diâmetro do hímen em vasos ateroscleróticos obstruídos de forma grave, as operações de by-pass coronário e a cirurgia de transplantação de orgãos cria condições em que o dano de reperfusão proveniente dos radicais derivados de oxigénio ocorre e pode ser reduzida por agentes captadores desses radicais. A isquémia transitória é uma das causas condutora â angina de peito e, deste modo, os compostos da presente invenção são também úteis como agentes anti-anginosos. Adicionalmente, particularmente quando Q representa uma amina terciária, os compostos são úteis para o tratamento do colapso.

Os processos de inflamação sabe-se que também estão envolvidos na libertação de radicais superóxido das células fagocíticas causando alguns dos sintomas da artrite reumatóide, sendo um agente capaz de se associar a radicais livres, tais como os compostos da presente invenção, são também úteis para o tratamento desta doença assim como para o tratamento das doenças inflamatórias no intestino. Os compostos podem ainda encontrar utilidades no tratamento de cancros e de envelhecimento, dado que os radicais livres derivados de oxigénio foram identificados entre os factores causais. Para revisões consultar B. Halliwell e C.

Gutteridge, Biochem. J., 219, 1-14, 1984; TINS, 22-6, 1985.

Outra aplicação dos compostos da presente invenção é no tratamento da arritmia cardíaca, particularmente a arritmia do tipo classe III e ainda para redução da colesterolemia, e no tratamento da aterogenose induzida pelo colesterol.

Através de ensaios padrão, pode demonstrar-se a actividade dos compostos da presente invenção in vivo e in vitro, com destino à sua aplicação. Para a demonstração das propriedades dos | compostos desta invenção sao particularmente úteis os ensaios em que se demonstra as propriedades de captação de radicais livres, a afinidade para o tecido cardíaco e protectores do tecido cardíaco. Com base nestes ensaios, assim como pela comparação com outros compostos com idêntica aplicação proveniente das suas propriedades anti-oxidantes, os compostos desta invenção podem ser eficazes quando administrados numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e 50 mg/kg de massa corporal e por dia, aproximadamente. Para a administração profiláctica, podem-se utilizar doses correspondentemente menores.

>

De preferência, os compostos são administrados por via endovenosa, particularmente nas situações de crise, em que ê essencial um agente terapêutico actuando no sítio de acção tão rapidamente quanto possível, tais como nas condições de emergência causadas pelo enfarte coronário, colapso e intervenções cirúrgicas, condiçoes que podem causar danos de reperfusao graves. De outro modo, os compostos da presente invenção são administrados / -18por via endovenosa quando Q representa um radical de dialquilamino e por via oral quando Q representa um sal de amónio quaternário .

Os compostos desta invenção podem ser utilizados para profilaxia e para terapêutica. A quantidade do componente activo para administração terapêutica pode variar numa grande escala, dependendo de factores tais como a idade, a saúde, o sexo, o peso do doente assim como da natureza e gravidade da doença a tratar. De um modo geral a quantidade com eficácia terapêutica de componente activo deve ser administrada num valor entre cerca de 0,1 mg/kg e 50 mg/kg de massa corporal e por dia. Para administração profiláctica podem-se utiiizar doses correspondentemente menores.

Os compostos desta invenção podem ainda ser administrados por via oral, de preferência utilizando-se um componente mais activo por dia do que o que se administra por via parentêrica, de preferência repartido em 3 ou 4 doses por dia. Preferencialmente, a administração entérica destina-se a situações pós crise, particularmente após a hospitalização. Os compostos podem ser utilizados em formas unitárias posolõgicas convencionais, tais como comprimidos, cápsulas, drageias, pastilhas, elixires, emulsões, suspensões e, nos casos de aplicação tópica, de preferência sob a forma de um supositório ou de administração sub-lingual. Os comprimidos e as cápsulas que contêm entre 100 mg e 400 mg de / -19componente activo são as formas preferidas para a administração entérica. Evidentemente, no tratamento da inflamação o método de administração preferido é uma injecção depósito, directamente no sítio da área inflamada seguido de meios de administração entérica.

Para a preparação de formas sólidas tais como comprimidos, o componente activo de um modo geral é misturado com veículos farmacêuticos convencionais ou excipientes, tais como a gelatina, amidos diversos, lactose, fosfato de cálcio ou açúcar em pó. A designação de veículo farmacêutico, utilizada aqui também inclui os agentes lubrificantes utilizados para melhorar o escoamento das granulações para comprimidos e impedir a adesão do material da compressão ã superfície das punções. Agentes lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, o talco, o ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio e estearato de zinco. Também está abrangida pela definição de veículo farmacêutico aqui utilizada, os agentes de desagregaçao que se adicionam para melhorar a desagregação e dissolução dos comprimidos após adminis tração, assim como os agentes de coloração e/ou apaladantes para reforçar as qualidades estéticas dos comprimidos e portanto aumentar a aceitação do doente.

Excipientes líquidos apropriados para as preparações sob formas unitárias posolõgicas líquidas, incluem a água e álcoois tais como o etanol, o álcool benzílico e os polietilenos glicóis,

com ou sem adição de um agente tenso activo. Em geral os excipientes líquidos preferidos, particularmente para preparações injectáveis, são a água, as soluções de cloreto de sódio eventual mente fisiológico, de dextrose e de glicol, tais como o propileno glicol aquoso ou as soluções de polietileno glicol. Afim de diminuir ou eliminar a irritação no sitio da injecção, estas composições podem conter um agente tenso activo não-iónico com equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) cerca de 12 a cerca de 17.

A quantidade de tenso activo nestas composições varia entre 5% e 15% em peso, aproximadamente. 0 agente tenso activo pode ser um único componente com um equilíbrio HLB como citado anteriormente ou uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB apropriado. Agentes tenso activos representativos úteis nas composições parentéricas são da classe dos ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, como, por exemplo, o monooleato de sorbitano e os produtos de adição de peso molecular alto do óxido de etileno como com uma base hidrofóbica, formados por condensação do óxido de propileno com o propileno glicol. Para certas preparações tópicas e parentéricas podem-se utilizar como veículos ou excipientes diversos óleos. São óleos exemplificativos os óleos minerais tais como os óleos glicerídicos como o óleo de lanulina, o óleo de fígado de bacalhau, o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o óleo de milho e o óleo de soja. Para compostos insolúveis, podem-se adicionar agentes de suspensão assim como agentes destinados a controlar a viscosidade, como por exemplo, silicato de alumínio de magnésio ou carboximetilcelulose. Além destes

excipientes, pode ainda adicionar-se agentes tampão, agentes conservantes e agentes emulsificantes.

Como na maioria dos casos, quando se verifica que certas classes de compostos têm usos terapêuticos, são preferidos certos membros ou certos sub-grupos. Nestas condições os compostos em que R^ e representam cada um, um grupo metilo ou etilo são compostos preferidos. Os radicais preferidos para Rg são metilo, etilo, benzilo, fenetilo, fenilo, propilo ou fenilbutilo, particularmente quando o grupo fenilo comporta um ou dois átomos de halogêneo, os quais se encontram em posição para :

n representa um ou dois, de preferência o número um;

Ry representa um grupo arilo ou de preferência aralquilo ainda com maior preferência benzilo, comportando eventual, mente, como substituinte, um átomo de halogêneo;

R^ e R₂ representam de preferência cada um, um átomo de hidrogénio, mas quando representam um grupo alcoxi prefere-se que o grupo alquilo possua cadeias alquílicas mais longas (particularmente para o símbolo R₂), lineares ou ramificadas, nos limites da definição para o grupo alquilo, particularmente octadecilo;

R^ representa, de preferência, um grupo hidroxi, metoxi ou um átomo de hidrogénio e X de preferência representa um átomo de cloro ou bromo ou um grupo sulfonato.

Ζ -22f

Quando Rg ^η^ο representa o átomo de hidrogénio preferem-se os sais halogenados.

Quando se deseja a protecção do tecido cardíaco, de preferência utiliza-se compostos de amónio quaternário, formando de preferência esses compostos um sal interno quando o símbolo Rg representa o átomo de hidrogénio. Por outro lado, são preferencialmente utilizadas as aminas terciárias. Os enantiómeros preferidos são os isómeros^S, 2R.

Os compostos particularmente preferidos da presente invenção são os dos Exemplos descritos anteriormente e os seus análogos octadecílicos no símbolo Rp os seus análogos £-toluenossulfonato quaternários, aminas p-clorofenilbutilo terciárias ou os seus análogos quaternários (isto é, em que um dos símbolos Rp R^ ou Rg representa um radical p-clorofenilbutilo) .

>

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para’ a preparação de compostos de fórmula geral na qual

Q representa um grupo de fórmula geral NR^R^ ou NR© R^Rg.X© , em que X representa um balogeneto ou um grupo de fórmula geral QSCO^Ry na qual R7 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C^_g ou um grupo (C^^-Z fenilo-substituído em que m representa 0 número 0, 1, 2, 3 ou 4 e Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-^-Cg ou al. coxi C^-Cg, não tendo o símbolo X qualquer significado quando o símbolo não tem também qua_l π* quer significado, e R^, R^ e Rg, representam, cada um, um grupo alquilo Cq_g ou um grupo de fórmula geral (Cí^x fenilo ou (C^^x ^aral° halogenado em que x representa zero ou um número inteiro de 1 a 6;

Rq e Rq representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq_qg, não tendo jq qualquer significado quando se forma o sal interno;

Rq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e n representa um número inteiro de 1 a 4;

com a condição de um dos símbolos Rq e Rq não » ·· «· representar um atomo de hidrogénio quando n representa o número inteiro 1 e Q representa um grupo de fórmula geral NR^R^;

dos seus enantiómeros e misturas, dos seus sais internos e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral /25
2’—{ÇZj}.

na qual

X’ representa um átomo de cloro, bromo ou iodo .....^{ou 13111} gpmpo de fórmula geral -0S(0₂)E.y na qual

Ry tem os significados definidos antes;

R'_x e R’2 representam, cada um, um átomo de hii

... . drogánio, um grupo alquilo C^_₂q ou um grupo protector do radical hidroxi representado pe| lo símbolo Pg;

R*2 representa um átomo de hidrogénio ou um gru po de fórmula geral OR'2 na qual R'₂ tem os significados definidos antes; e n tem os significados definidos antes; com uma amina de fórmula geral

NR^R$ ou NR^R^Rg em que

R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes;

e de se eliminar depois qualquer grupo protector do radical hidroxi ;

(b) de se tratar eventualmente um composto de fórmula geral .em que . ..

R’l» Ε-’β, K-4» K.5, Rg e n têm os significados definidos antes;

com um halogeneto de um alquilo C^_₂q ^e de se eliminar depois qualquer grupo protector do radical hidroxi; e (c) de se tratar um composto de fórmula geral na qual

R'p R’2’ ^4» ^{e n} têm os significados definidos antes;

com um reagente de fórmula geral

V na qual

Rg e X’ têm os significados definidos antes; para se obter a amina quaternária correspondente, e de eliminar depois qualquer grupo protector do radical hidroxi.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos sob a forma de enantiómeros ^S, 2R.

i
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral Νθ R^R^Rg.X^ , caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral NR^Rg, caracterizado pelo facto de se uttilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-285.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R^ e Rg representam, cada um, um grupo metilo ou etilo, caracteriza do pelo* facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeu temente substituídos.

I 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo octadecilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8, - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral Inaqual R^ e R^ representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
9-.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se

-29utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ presenta um grupo octadecilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11-- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ ^eR₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

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12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos sob a forma de sais internos.
13.- Processo para o tratamento de tecidos submetidos a danificação por reperfusão ou de artrite reumatóide, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um doen te, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre 0,1 mg/kg e 50 mg/kg de peso corporal, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e capaz de actuar como anti-oxidante farmacológico ou de se associar 'facilmente com radicais livres como por exemplo radicais 0 ₂O Agsfifè Oficial da Propriedade Industrial