FI57746C - Foerfarande foer framstaellning av icketoxiska syraadditionssalter av 1-bensyl-2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin vilka anvaendes foer behandling av hjaertrytmstoerningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av icketoxiska syraadditionssalter av 1-bensyl-2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin vilka anvaendes foer behandling av hjaertrytmstoerningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI57746C FI57746C FI1567/71A FI156771A FI57746C FI 57746 C FI57746 C FI 57746C FI 1567/71 A FI1567/71 A FI 1567/71A FI 156771 A FI156771 A FI 156771A FI 57746 C FI57746 C FI 57746C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzyl
- formula
- methyl
- salt
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- NBJVAZUWGSVCLO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-(1-phenylethyl)guanidine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)NC(=NC)NC NBJVAZUWGSVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 101100116570 Caenorhabditis elegans cup-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100116572 Drosophila melanogaster Der-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 5
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- IYWTVNCXVBEYOK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-(2-phenylethyl)guanidine;hydroiodide Chemical compound I.CNC(=NC)NCCC1=CC=CC=C1 IYWTVNCXVBEYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- PSZYOAUIDZHMEG-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CNC(=NCCC1=CC=CC=C1)NC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CNC(=NCCC1=CC=CC=C1)NC PSZYOAUIDZHMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPQZSUSLLBSFIH-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;iodide Chemical compound I.NC(N)=O WPQZSUSLLBSFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- WDLCALUKNKNIDF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,3-dimethylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 WDLCALUKNKNIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZRUQWTMCXND-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dimethylguanidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C(N)=NCC1=CC=CC=C1 LMDZRUQWTMCXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidene(dimethyl)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+](C)C([NH3+])=N ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPGBGMYUPEGOK-UHFFFAOYSA-N diethoxymethanimine Chemical compound CCOC(=N)OCC IOPGBGMYUPEGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MROAQUNKLFXYQN-UHFFFAOYSA-N methanamine;sulfuric acid Chemical compound NC.OS(O)(=O)=O MROAQUNKLFXYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I. Γβ, KUULUTUSJULKAISU rnnAS
VQU [iI '"»UTLÄCGNINOSSKHIFT 5774 6 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1930 Patent aeidclat V V ($1) K».ik.3/im.a.3 C 07 C 129/12 SUOMI—FINLAND (21) *·««»*««·—ΡΜ·«α·«βι«ΐηι 1567/71
Ok. 06.71 vr,/ (23) AlkupUvt—GiMftMtudif 0U.06.71 (41) Tullut Julktouksl — Bllvlt offvncUg θ6.12.71
Fetenttl- Ja r*kl«t*rihalHtU· /44) NlMMMpmon Ja kuuljulkaliuii pvm.—
Patent· och rugiatarttyralaen ' ' Anastan utiagd ed* uti^kmtM pubttcarad 30.06.80 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkuu*—Bugirrf prioriMt 05.06.70 Ο5.Ο6.7Ο, O5.O6.7O Englanti-England(GB) 27220/70, 27221/70, 27222/70 " (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.I.,
Englanti-England(GB) (72) Robert Arthur Maxwell, Raleigh, North Carolina, USA(US),
Eric Walton, Wrotham, Kent, Englanti-England(GB) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä l-bentsyyli-2,2-dimetyyliguanidiinin ja l-fenetyyli-2,3~di-metyyliguanidiinin ei-myrkyllisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joita käytetään sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi - Forfauande för framställriing av icke-toxiska syraadditionssalter av l-bensyl-2,2-dime-tylguanidin och l-fenetyl-2,3-dimetylguanidin, vilka användes för behand-ling av hjärtrytmstörningar
Keksinnön kohteena on menetelmä sydämen rytmihäiriöiden hoitamisessa käytettävien kaavan (I) mukaisten 1-bentsyyli-2,2-dimetyyliguanidiinin ja 1-fenetyyli-2,3-dimetyyliguanidiinin ei-myrkyllisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi NR1 C6H5*(CH2>n -NH-C<^ (I)
NR R
12 3 1
jossa n on 1, R on vety 3a R ja R on metyyli, tai n on 2, R
2 3 ja R on metyyli ja R on vety.
Aikaisemmin on ehdotettu tehokkaan hypotensiivisen lääkeaineen, betanidiini- (N-bentsyyli-N',N"-dimetyyliguanidiini) sulfaatin käyttämistä sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. ^Ks. "Bethanidine: A New Antifibrillatory Agent", Arch. Int. Pharmacodyn., 1966, Voi. 163, pp. 422-426^. Lääkkeellä on voimakkaat sydämen rytmihäiriöitä parantavat ominaisuudet, mutta hypotensiivinen vaikutus, 57746 joka johtuu sympaattisesta katkoksesta, aiheuttaa ei-toivotun ja merkittävän verenpaineen alenemisen. Tällöin on tärkeätä, että lääkettä käytettäessä potilaat ovat sairaaloiden tehostetun hoidon osastoilla.
Nyt on todettu, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on odottamattomia etuja betanidiiniin verrattuna rytmihäiriöitä hoidettaessa. Kaavan (I) yhdisteet ovat tehokkaita sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi, mutta niillä ei ole hypotensiivisiä ominaisuuksia, mikä mahdollistaa sydänhäiriöitten käsittelemisen niin, että verenpaineeseen vaikutetaan vain vähän tai ei ollenkaan vahingollisesti .
Betanidiinin hypotensiivinen . sivuvaikutus johtuu sen estovaikutuksesta sympaattiseen hermosolmuun siten katkoen hermoimpulssit, jotka ylläpitävät painetta verisuonissa. Vaikutus sympaattiseen hermosolmuun voidaan yksinkertaisemmin osoittaa sillä että betani-diini niinkin pienellä annoksella kuin 2 mg/kg aiheuttaa vilkku-kalvon (kolmas silmäluomi) pitkäaikaisen (aina 30 tuntiin saakka) veltostumisen kissalla. Sen sijaan analogisissa kokeissa kumpikaan keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ei aiheuta kalvon veltostumista annoksilla aina 30 mg/kg saakka ^McLean et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129 19 (1960) ja Mirkin et ai.: J. Pharmacol, and Exper. Therap. 138 301 (1962)^.
Niihin rytmihäiriöihin, joihin keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat ehkäisevästi vaikuttaa, kuuluvat mm. kammiovärinä ja eteisvärinä. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää kammio-ja eteisvärinän käsittelyyn ja ehkäisyyn imettäväisille, kuten ihmisille, koirille, kissoille jne.
Kaavan (I) yhdisteiden aktiviteetti on peräisin emäksestä, kun taas suolan luonteella on merkitystä ainoastaan käyttövaatimuk-sia varten. Yhdisteiden käyttö jatkuu usein pitemmän ajan ja sellaisissa tapauksissa täytyy suolan olla farmakologisesti hyväksyttävä, ts. ei-myrkyUinen, "ei-myrkyllisen" tarkoittaessa sitä, että potilaalle ei aiheudu mitään haittavaikutuksia pitkän käsittelyn jälkeen, ja tässä käytettynä termillä "ei-myrkyllinen" on tämä tarkoitus. Bromideilla ja jodideilla on fysiologinen aktiviteetti luonnostaan anioneissaan, jotka eivät ole toivottuja varsinkaan pitempiaikaisessa käytössä.
Suoloja, jotka ovat erityisen edullisia terapeuttiseen käyttöön, ovat kloridit, sulfaatit ja sulfonaatit, sellaiset kuin p-tolueenisulfonaatti.
3 57746
Menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllis-ten happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, että (a) yhdisteen, jolla on kaava __^NZMe A - NH-C<^^ tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava
BX
jolloin A on vety, B on bentsyyli ja Z on metyyli, tai toinen ryhmistä A ja B on fenetyyli ja toinen on metyyli ja Z on vety, ja jolloin X on sulfonaatti- tai halogeeniradikaali; tai 1 2 (b) amiinin A A Nh tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava NR6 MT.C^^ —^ 4 5
^NR R
1 2
tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa toinen ryhmistä A ja A
4 5 6 tai R ja R on bentsyyli ja toinen sekä R on vety ja jäljelle jää- 1 2 vät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, tai A ja A 6 4 5 on vety, R on bentsyyli ja R ja R ovat metyyli, M on 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai 1 (c) amiinin A NHj tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava 4
____NR
'’--NHR5 1 4 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa yksi ryhmistä A , R ja 5 R on fenetyyli ja jäljelle jäävät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, M on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai (d) metyyliamiinin tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 4 57746
^-TC2H5 C6H5-<CH2>2*M = CC
TC2H5 jossa T on happi- tai rikkiatomi; ja sen jälkeen (e) menetelmillä (a) - (d) valmistettu kaavan (I) mukainen emäs tai myrkyllinen happoadditiosuola muutetaan halutuksi ei-myrkyllisek-si happoadditiosuolaksi.
Menetelmässä (a) suoritetaan reaktio edullisesti emäksisessä väliaineessa.
Menetelmän (b) mukaan kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan amiinin tai sen suolan reagoida S-substituoidun tai O-substituoidun isotiovirtsa-aineen tai sen suolan tai isovirtsa-aineen tai sen suolan kanssa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla (b)1: .;NR6 .NR6
A1A2NH + MT.C^^ _vA1A2 -NH + HTM
\nr4r5 ? \nr4r5 12 4 5 jossa toinen ryhmistä A ja A tai R ja R on bentsyyli ja toinen sekä R^ on vety ja jäljelle jäävät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpi-kin metyyliryhmää; tai A ja A^ on vety, R° on bentsyyli ja R* ja R^ ovat metyyli; M on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, varsinkin metyyli ja etyyli; ja T on happi- tai rikkiatomi. Joko amiini tai virtsa-einejohdannainen on edullisesti läsnä happoadditiosuolana niin, että reaktion aikana on läsnä yksi molekulaarinen ekvivalentti happoa.
Menetelmävaihtoehdossa (c) reaktion annetaan tapahtua alemman alkanoliliuottimen läsnäollessa.
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa vielä menetelmävaih-toehdon (d) mukaan saattamalla metyyliamiini tai sen suola reagoimaan imidokarbonaatin kanssa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: 57746 TC2H5 C6H5(CH2)2-N = + 2CH2NH2 ->
XtC2H5 NCH3
CcHc(CH~)+ 2HTCnHc 6 5 2 2 v 2 5 ^ nhch3 Tämän reaktion annetaan tavallisesti tapahtua vesipitoisessa al-koholiväliaineessa, edullisen lämpötilan ollessa 10-30°C; ja metyyli-amiini on edullisesti läsnä emäksen ja sen happoadditiosuolan seko-tuksena, emäksen molekyyliosuuden ollessa suolan melkyyliosuutta suurempi.
Kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja voidaan myös saada vastaavasta emäksestä tai muista suoloista. Esimerkiksi sulfaattia voidaan valmistaa jodidista tai kloridista reaktiossa hopeasulfaatin kanssa, tai emäksestä reaktiossa rikkihapon kanssa. Samalla tavalla suolat voidaan muuttaa vastaavaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, kuten nat-riumhydroksidilla.
6 57746
Kaavan (I) yhdisteet voivat esiintyä kaikissa farmaseuttisissa yhdistelmissä yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan. Edullisia ovat suun, suonen tai lihaksen kautta annettavat yhdistelmät ja suun kautta tapahtuva käyttö on erityisen edullinen.
Suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten kaavan (I) yhdisteiden hienot jauheet tai rakeet voivat sisältää laimentavia, dispergoivia ja/tai pinta-aktiivisia aineita ja voivat esiintyä annosteltuina veteen tai siirappiin, kapseleina kuivassa muodossa tai vedettömänä suspensiona, tabletteina, tai suspensiona vedessä, siirapissa, öljyssä tai vesi/öljy emulsiossa.
Kaavan (I) yhdisteiden edullinen annostus vaihtelee välillä 1-10 mg/kg emästä, erittäin edullisesti n. 4 mg/kg. On toivottavaa, että farmaseuttiset yhdistelmät ovat yksikköannosmuodossa, joka tavallisesti sisältää 100-600 mg emästä.
Seuraävat esimerkit kuvaavat menetelmiä^kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 N-bentsyyli-N’,N',S-trimetyyli-isotiovirtsa-aine-hydrojodidia (3,36 g) lämmitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 0,880 ammoniakkia (20 ml) ja etanolia (10 ml), 4 1/4 tuntia ja haihdutettiin sitten tyhjössä n. 5 ml:ksi. Jäännösöljy liuotettiin laimeaan suolahappoon ja pestiin eetterillä. Kirkas hapan liuos tehtiin emäksiseksi ylimäärällä väkevää natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutokset haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin n-propanoliin ja lisättiin ylimäärä oksaalihappoa ja sen jälkeen eetteriä ja etyyliasetaattia. Kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen n-propanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-bentsyyli-N’, N’-dimetyyliguanidiini-vety-oksalaattia, sp, 131-133°C.
Esimerkki 2 2-fenyylietyyliamiinia (2,4 g), N,N*»S-trimetyyli-isotiovirtsa-ainehydrojodidia (4,92 g) ja etanolia (70 ml) keitettiin yhdessä palautusta käyttäen 8 tuntia; kehittyi metyylimerkaptaania. Saatu 7 57746 liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen meta-noli eetteristä N,N'-dimetyyli-N"-2-fenyylietyyliguanidiinihydro-jodidin saamiseksi, sp. 156-160°C.
Tämä hydrojodidi liuotettiin veteen, tehtiin voimakkaasti emäksiseksi 10 N-natriumhydroksidiliuoksella ja öljyinen emäs uutettiin kolmasti bentseenillä. Yhdistetyt uutokset kuivattiin kiinteällä kaliumhydroksidilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös-emäs liuotettiin pieneen määrään etanolia ja lisättiin yhtä suuri painomäärä oksaalihappoa etanolissa. Kun liuos oli haihdutettu ja jäännöstä ravisteltu etyyliasetaatin kanssa saatiin kiteinen N,N'-dimetyyli-N"-2-fenyylietyyliguanidiini-vety-oksalaatti, joka suli 125-127°C:ssa, kun se oli kiteytetty uudelleen isopropanoli/etyyli-asetaatista.
" Esimerkki 3 2-fenyylietyyliamiini-hydrokloridin (11,3 g) liuoksen vedessä (45 ml) annettiin reagoida dietyyli-imidokarbonaatin (8,1 g) kanssa vedessä (45 ml). Tuote, joka nopeasti erottui, uutettiin eetterillä ja tislattiin, jolloin saatiin dietyyli-N-(2-fenyylietyyli)imido-karbonaatti, sp. 144-147°C paineessa 17 mm Hg.
Seosta, jossa oli imidokarbonaattia (4 g), metyyliamiinin 33 % liuosta etanolissa (11 ml) ja metyyliamiinisulfaattia (1,38 g) vedessä (2,7 ml), sekoitettiin noin 2,5 tuntia. 16 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla. Eetteriuutteesta saatiin tuote, josta käsittelemällä laimealla jodivetyhapolla saatiin 1,2-dimetyyli-3-(2-fenyylietyyli)guanidiini-hydrojodidi. Ki-teyttämisen jälkeen etanolin ja eetterin seoksesta oli sulamispiste 156-159°C.
Tämä hydrojodidi muutettiin 1,2-dimetyyli-3-(2-fenyylietyyli) guanidiini-vetyoksalaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4 1,1-dimetyyliguanidiini-sulfaatti (noin 10 g) liuotettiin pieneen tilavuuteen vettä ja käsiteltiin pienellä määrällä bariumhydrok-sidiliuosta kaiken sulfaatti-ionin poistamiseksi bariumsulfaattina. Haihdutettaessa suodos tyhjössä 30°C:ssa saatiin 1,1-dimetyyligua-nidiini voimakkaasti emäksisenä siirappina.
Osa tästä 1,1-dimetyyliguanidiini-emäksestä (3g) sekoitettiin bentsyylijodidin (2,1 ml) kanssa ja lämmitettiin höyryhauteella 1 tunti. Senjälkeen liuos haihdutettiin ja jäännöstä ravistettiin 8 57746 veden kanssa ja neutraloitiin värittömällä jodivetyhapolla. Vesipitoinen uute pestiin vedellä ja haihdutettiin värittömäksi siirapiksi, joka liuotettiin pieneen määrään vettä. Lisättäessä kalium-jodidia ja jäähdytettäessä 0°C:seen erottui 1-bentsyyli-2,2-dimetyy-liguanidiini-hydrojodidi.
Hydrojodidisuola liuotettiin veteen, tehtiin voimakkaasti emäksiseksi natriumhydroksidilla ja emäs uutettiin eetterillä. Haihdutettaessa saatiin eetteriuutteista öljy, joka liuotettiin n-pro-panoliin ja lisättiin ylimäärä oksaalihappoa ja sen jälkeen eetteriä ja etyyliasetaattia. Kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen n-propanoli/eetteriasetaatista, jolloin saatiin 1-betnsyyli-2,2-dimetyyliguanidiini-vety-oksalaatti, sp. 131-133°C.
Claims (1)
- 9 57746 Patenttivaatimus: Menetelmä sydämen rytmihäiriöiden hoitamisessa käytettävien kaavan (I) mukaisten 1-bentsyyli-2,2-dimetyyliguanidiinin ja 1-fenetyyli-2,3-dimetyyliguanidiinin ei-myrkyllisten happoadditio-suolojen valmistamiseksi _^NR* CcHc.(CH_) (I) o d 2 n - - 'NR^R·3 12 3 1 jossa n on 1, R on vety ja R ja R on metyyli, tai n on 2, R 2 3 ja R on metyyli ja R on vety, tunnettu siitä, että ^ (a) yhdisteen, jolla on kaava ^^.NZMe A - NH-CC^^ '^5!!5ϊ5!5:ΝΗ tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava BX jolloin A on vety, B on bentsyyli ja Z on metyyli, tai toinen ryhmistä A ja B on fenetyyli ja toinen on metyyli ja Z on vety, ja jolloin X on sulfonaatti- tai halogeeniradikaali; tai 1 2 (b) amiinin A A NH tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava , MT.C^^ 4 5 ''NR R 1 2 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa toinen ryhmistä A ja A 4 5 6 tai R ja R on bentsyyli ja toinen sekä R on vety ja jäljelle jää- 1 2 vät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, tai A ja A 6 4 5 on vety, R on bentsyyli ]a R ja R ovat metyyli, M on 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai (c) amiinin A^N!^ tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava 57746 10 MT · C1^ --NHR5 1 4 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa yksi ryhmistä A , R ja R^ on fenetyyli ja jäljelle jäävät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, M on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai (d) metyyliamiinin tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava ___^TC2H5 c6h5. (ch2)2-n = cC^ "'"TC.Hg jossa T on happi- tai rikkiatomi; ja sen jälkeen (e) menetelmillä (a) - (d) valmistettu kaavan (I) mukainen emäs tai myrkyllinen happoadditiosuola muutetaan halutuksi ei-myrkylli-seksi happoadditiosuolaksi. 57746 Förfarande för framställning av vid behandling av hjärtrytm-störningar användbara icke-toxiska syraadditionssalter av 1-bensyl- 2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin med formeln (I) NR1 C,H_. (CH0) (I) Db 2 n 5 -3 -NR S 12 3 1 där n är 1, R är väte och R och R är metyl, eller n är 2, R 2 3 och R är metyl och R är väte, kännetecknat därav, __ att (a) en förening med formeln ^^.^NZMe A - NH-C ^ eller ett sait därav omsättes med en förening med formeln BX varvid A är väte, B är bensyl och Z är metyl, eller den ena av grupperna A och B är fenetyl och den andra är metyl och Z är väte, och varvid X är en sulfonat- eller halogenradikal; eller 1 2 (b) en amin A A NH eller ett sait därav omsättes med en förening „ med formeln ^sss^NR6 ·NR4 R5 eller med ett sait därav, i vilka formler den ena av grupperna A^ 2 4 5 6 och A eller R och R är bensyl och den andra samt R är väte och de äterstaende tvä grupperna vardera representerar en metylgrupp, eller A1 och A2 är väte, R6 är bensyl och R4 och R5 är metyl, M är en alkyl med 1-4 kolatomer, och T är en syre- eller svavelatom;
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2722270 | 1970-06-05 | ||
| GB2722070 | 1970-06-05 | ||
| GB2722270 | 1970-06-05 | ||
| GB2722070 | 1970-06-05 | ||
| GB2722170 | 1970-06-05 | ||
| GB2722170 | 1970-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57746B FI57746B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57746C true FI57746C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=27258609
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1567/71A FI57746C (fi) | 1970-06-05 | 1971-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av icketoxiska syraadditionssalter av 1-bensyl-2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin vilka anvaendes foer behandling av hjaertrytmstoerningar |
| FI802185A FI802185A7 (fi) | 1970-06-05 | 1980-07-08 | Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jota käytetään sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802185A FI802185A7 (fi) | 1970-06-05 | 1980-07-08 | Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jota käytetään sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR201263A1 (fi) |
| BE (1) | BE768159A (fi) |
| CA (1) | CA984297A (fi) |
| CH (3) | CH605702A5 (fi) |
| ES (2) | ES391920A1 (fi) |
| FI (2) | FI57746C (fi) |
| FR (1) | FR2100724B1 (fi) |
| GB (1) | GB1354513A (fi) |
| IL (1) | IL36985A (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1302943A (fr) * | 1964-01-04 | 1962-09-07 | Wellcome Found | Benzylguanidines et leur préparation |
| DE1619538B1 (de) * | 1967-08-04 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zum Färben von Fasermaterialien aus Polyacrylnitril oder acrylnitrilhaltigen Mischpolymerisaten |
-
1970
- 1970-06-05 GB GB2722070A patent/GB1354513A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-06-03 FR FR7120148A patent/FR2100724B1/fr not_active Expired
- 1971-06-04 CA CA114,898A patent/CA984297A/en not_active Expired
- 1971-06-04 IL IL36985A patent/IL36985A/xx unknown
- 1971-06-04 ES ES391920A patent/ES391920A1/es not_active Expired
- 1971-06-04 FI FI1567/71A patent/FI57746C/fi active
- 1971-06-04 CH CH816071A patent/CH605702A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-04 BE BE768159A patent/BE768159A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-05-19 AR AR242091A patent/AR201263A1/es active
- 1972-05-19 AR AR242092A patent/AR197871A1/es active
-
1974
- 1974-02-16 ES ES423342A patent/ES423342A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-10-24 CH CH1291577A patent/CH611274A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-24 CH CH1291477A patent/CH613942A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-08 FI FI802185A patent/FI802185A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH611274A5 (en) | 1979-05-31 |
| FI57746B (fi) | 1980-06-30 |
| CH605702A5 (fi) | 1978-10-13 |
| IL36985A0 (en) | 1971-08-25 |
| GB1354513A (en) | 1974-06-05 |
| CH613942A5 (en) | 1979-10-31 |
| ES423342A1 (es) | 1976-06-01 |
| IL36985A (en) | 1975-03-13 |
| ES391920A1 (es) | 1974-12-16 |
| FI802185A7 (fi) | 1981-01-01 |
| AR197871A1 (es) | 1974-05-15 |
| BE768159A (fr) | 1971-12-06 |
| FR2100724B1 (fi) | 1975-06-06 |
| FR2100724A1 (fi) | 1972-03-24 |
| AR201263A1 (es) | 1975-02-28 |
| CA984297A (en) | 1976-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2734070C2 (de) | Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3949089A (en) | Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents | |
| US3968243A (en) | Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias | |
| DE1770153C3 (de) | Heterocyclische Aminoketone, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0150700B2 (fi) | ||
| DE69129333T2 (de) | Diphenylpiperazinderivat und dieses enthaltendes arzneimittel für kreislauforgane | |
| DD277274A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alkoxybenzonitrilderivaten | |
| JPH02503670A (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FI57746C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av icketoxiska syraadditionssalter av 1-bensyl-2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin vilka anvaendes foer behandling av hjaertrytmstoerningar | |
| SU927111A3 (ru) | Способ получени оксимэфиров или их солей | |
| JP4030578B2 (ja) | 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 | |
| HU179631B (en) | Process for resolving two optically active isomeres of 1-bracket-o-methoxy-phenoxy-bracket closed-3-isopropyl-amino-propan-2-ol | |
| JPH0471067B2 (fi) | ||
| FI61182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| EP0690066B1 (de) | Phosphinsäure-Derivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| DK150475B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af phenylbutylaminer | |
| US3810986A (en) | Novel method and composition | |
| US3574852A (en) | Treating depression with the n-oxide of n-(3' - dimethylamino propyl)-iminodibenzyl | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
| SU1087520A1 (ru) | Соли производных 1,2,4-оксадиазина,про вл ющие свойства регул торов де тельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков | |
| PT87441B (pt) | Processo para a preparacao de imidazolonas triciclicas com actividade cardiotonica e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US4297373A (en) | Method of suppressing cardiac arrhythmias |