FI57746C - Foerfarande foer framstaellning av icketoxiska syraadditionssalter av 1-bensyl-2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin vilka anvaendes foer behandling av hjaertrytmstoerningar - Google Patents

Description

I. Γβ, KUULUTUSJULKAISU rnnAS

VQU [iI '"»UTLÄCGNINOSSKHIFT 5774 6 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1930 Patent aeidclat V V ($1) K».ik.3/im.a.3 C 07 C 129/12 SUOMI—FINLAND (21) *·««»*««·—ΡΜ·«α·«βι«ΐηι 1567/71

Ok. 06.71 vr,/ (23) AlkupUvt—GiMftMtudif 0U.06.71 (41) Tullut Julktouksl — Bllvlt offvncUg θ6.12.71

Fetenttl- Ja r*kl«t*rihalHtU· /44) NlMMMpmon Ja kuuljulkaliuii pvm.—

Patent· och rugiatarttyralaen ' ' Anastan utiagd ed* uti^kmtM pubttcarad 30.06.80 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkuu*—Bugirrf prioriMt 05.06.70 Ο5.Ο6.7Ο, O5.O6.7O Englanti-England(GB) 27220/70, 27221/70, 27222/70 " (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.I.,

Englanti-England(GB) (72) Robert Arthur Maxwell, Raleigh, North Carolina, USA(US),

Eric Walton, Wrotham, Kent, Englanti-England(GB) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä l-bentsyyli-2,2-dimetyyliguanidiinin ja l-fenetyyli-2,3~di-metyyliguanidiinin ei-myrkyllisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joita käytetään sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi - Forfauande för framställriing av icke-toxiska syraadditionssalter av l-bensyl-2,2-dime-tylguanidin och l-fenetyl-2,3-dimetylguanidin, vilka användes för behand-ling av hjärtrytmstörningar

Keksinnön kohteena on menetelmä sydämen rytmihäiriöiden hoitamisessa käytettävien kaavan (I) mukaisten 1-bentsyyli-2,2-dimetyyliguanidiinin ja 1-fenetyyli-2,3-dimetyyliguanidiinin ei-myrkyllisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi NR1 C6H5*(CH2>n -NH-C<^ (I)

NR R

12 3 1

jossa n on 1, R on vety 3a R ja R on metyyli, tai n on 2, R

2 3 ja R on metyyli ja R on vety.

Aikaisemmin on ehdotettu tehokkaan hypotensiivisen lääkeaineen, betanidiini- (N-bentsyyli-N',N"-dimetyyliguanidiini) sulfaatin käyttämistä sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. ^Ks. "Bethanidine: A New Antifibrillatory Agent", Arch. Int. Pharmacodyn., 1966, Voi. 163, pp. 422-426^. Lääkkeellä on voimakkaat sydämen rytmihäiriöitä parantavat ominaisuudet, mutta hypotensiivinen vaikutus, 57746 joka johtuu sympaattisesta katkoksesta, aiheuttaa ei-toivotun ja merkittävän verenpaineen alenemisen. Tällöin on tärkeätä, että lääkettä käytettäessä potilaat ovat sairaaloiden tehostetun hoidon osastoilla.

Nyt on todettu, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on odottamattomia etuja betanidiiniin verrattuna rytmihäiriöitä hoidettaessa. Kaavan (I) yhdisteet ovat tehokkaita sydämen rytmihäiriöiden hoitamiseksi, mutta niillä ei ole hypotensiivisiä ominaisuuksia, mikä mahdollistaa sydänhäiriöitten käsittelemisen niin, että verenpaineeseen vaikutetaan vain vähän tai ei ollenkaan vahingollisesti .

Betanidiinin hypotensiivinen . sivuvaikutus johtuu sen estovaikutuksesta sympaattiseen hermosolmuun siten katkoen hermoimpulssit, jotka ylläpitävät painetta verisuonissa. Vaikutus sympaattiseen hermosolmuun voidaan yksinkertaisemmin osoittaa sillä että betani-diini niinkin pienellä annoksella kuin 2 mg/kg aiheuttaa vilkku-kalvon (kolmas silmäluomi) pitkäaikaisen (aina 30 tuntiin saakka) veltostumisen kissalla. Sen sijaan analogisissa kokeissa kumpikaan keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ei aiheuta kalvon veltostumista annoksilla aina 30 mg/kg saakka ^McLean et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129 19 (1960) ja Mirkin et ai.: J. Pharmacol, and Exper. Therap. 138 301 (1962)^.

Niihin rytmihäiriöihin, joihin keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat ehkäisevästi vaikuttaa, kuuluvat mm. kammiovärinä ja eteisvärinä. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää kammio-ja eteisvärinän käsittelyyn ja ehkäisyyn imettäväisille, kuten ihmisille, koirille, kissoille jne.

Kaavan (I) yhdisteiden aktiviteetti on peräisin emäksestä, kun taas suolan luonteella on merkitystä ainoastaan käyttövaatimuk-sia varten. Yhdisteiden käyttö jatkuu usein pitemmän ajan ja sellaisissa tapauksissa täytyy suolan olla farmakologisesti hyväksyttävä, ts. ei-myrkyUinen, "ei-myrkyllisen" tarkoittaessa sitä, että potilaalle ei aiheudu mitään haittavaikutuksia pitkän käsittelyn jälkeen, ja tässä käytettynä termillä "ei-myrkyllinen" on tämä tarkoitus. Bromideilla ja jodideilla on fysiologinen aktiviteetti luonnostaan anioneissaan, jotka eivät ole toivottuja varsinkaan pitempiaikaisessa käytössä.

Suoloja, jotka ovat erityisen edullisia terapeuttiseen käyttöön, ovat kloridit, sulfaatit ja sulfonaatit, sellaiset kuin p-tolueenisulfonaatti.

3 57746

Menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllis-ten happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, että (a) yhdisteen, jolla on kaava __^NZMe A - NH-C<^^ tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava

BX

jolloin A on vety, B on bentsyyli ja Z on metyyli, tai toinen ryhmistä A ja B on fenetyyli ja toinen on metyyli ja Z on vety, ja jolloin X on sulfonaatti- tai halogeeniradikaali; tai 1 2 (b) amiinin A A Nh tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava NR6 MT.C^^ —^ 4 5

^NR R

1 2

tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa toinen ryhmistä A ja A

4 5 6 tai R ja R on bentsyyli ja toinen sekä R on vety ja jäljelle jää- 1 2 vät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, tai A ja A 6 4 5 on vety, R on bentsyyli ja R ja R ovat metyyli, M on 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai 1 (c) amiinin A NHj tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava 4

____NR

'’--NHR5 1 4 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa yksi ryhmistä A , R ja 5 R on fenetyyli ja jäljelle jäävät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, M on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai (d) metyyliamiinin tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 4 57746

^-TC2H5 C6H5-<CH2>2*M = CC

TC2H5 jossa T on happi- tai rikkiatomi; ja sen jälkeen (e) menetelmillä (a) - (d) valmistettu kaavan (I) mukainen emäs tai myrkyllinen happoadditiosuola muutetaan halutuksi ei-myrkyllisek-si happoadditiosuolaksi.

Menetelmässä (a) suoritetaan reaktio edullisesti emäksisessä väliaineessa.

Menetelmän (b) mukaan kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan amiinin tai sen suolan reagoida S-substituoidun tai O-substituoidun isotiovirtsa-aineen tai sen suolan tai isovirtsa-aineen tai sen suolan kanssa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla (b)1: .;NR6 .NR6

A1A2NH + MT.C^^ _vA1A2 -NH + HTM

\nr4r5 ? \nr4r5 12 4 5 jossa toinen ryhmistä A ja A tai R ja R on bentsyyli ja toinen sekä R^ on vety ja jäljelle jäävät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpi-kin metyyliryhmää; tai A ja A^ on vety, R° on bentsyyli ja R* ja R^ ovat metyyli; M on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, varsinkin metyyli ja etyyli; ja T on happi- tai rikkiatomi. Joko amiini tai virtsa-einejohdannainen on edullisesti läsnä happoadditiosuolana niin, että reaktion aikana on läsnä yksi molekulaarinen ekvivalentti happoa.

Menetelmävaihtoehdossa (c) reaktion annetaan tapahtua alemman alkanoliliuottimen läsnäollessa.

Kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa vielä menetelmävaih-toehdon (d) mukaan saattamalla metyyliamiini tai sen suola reagoimaan imidokarbonaatin kanssa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: 57746 TC2H5 C6H5(CH2)2-N = + 2CH2NH2 ->

XtC2H5 NCH3

CcHc(CH~)+ 2HTCnHc 6 5 2 2 v 2 5 ^ nhch3 Tämän reaktion annetaan tavallisesti tapahtua vesipitoisessa al-koholiväliaineessa, edullisen lämpötilan ollessa 10-30°C; ja metyyli-amiini on edullisesti läsnä emäksen ja sen happoadditiosuolan seko-tuksena, emäksen molekyyliosuuden ollessa suolan melkyyliosuutta suurempi.

Kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja voidaan myös saada vastaavasta emäksestä tai muista suoloista. Esimerkiksi sulfaattia voidaan valmistaa jodidista tai kloridista reaktiossa hopeasulfaatin kanssa, tai emäksestä reaktiossa rikkihapon kanssa. Samalla tavalla suolat voidaan muuttaa vastaavaksi emäkseksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, kuten nat-riumhydroksidilla.

6 57746

Kaavan (I) yhdisteet voivat esiintyä kaikissa farmaseuttisissa yhdistelmissä yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan. Edullisia ovat suun, suonen tai lihaksen kautta annettavat yhdistelmät ja suun kautta tapahtuva käyttö on erityisen edullinen.

Suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten kaavan (I) yhdisteiden hienot jauheet tai rakeet voivat sisältää laimentavia, dispergoivia ja/tai pinta-aktiivisia aineita ja voivat esiintyä annosteltuina veteen tai siirappiin, kapseleina kuivassa muodossa tai vedettömänä suspensiona, tabletteina, tai suspensiona vedessä, siirapissa, öljyssä tai vesi/öljy emulsiossa.

Kaavan (I) yhdisteiden edullinen annostus vaihtelee välillä 1-10 mg/kg emästä, erittäin edullisesti n. 4 mg/kg. On toivottavaa, että farmaseuttiset yhdistelmät ovat yksikköannosmuodossa, joka tavallisesti sisältää 100-600 mg emästä.

Seuraävat esimerkit kuvaavat menetelmiä^kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Esimerkki 1 N-bentsyyli-N’,N',S-trimetyyli-isotiovirtsa-aine-hydrojodidia (3,36 g) lämmitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 0,880 ammoniakkia (20 ml) ja etanolia (10 ml), 4 1/4 tuntia ja haihdutettiin sitten tyhjössä n. 5 ml:ksi. Jäännösöljy liuotettiin laimeaan suolahappoon ja pestiin eetterillä. Kirkas hapan liuos tehtiin emäksiseksi ylimäärällä väkevää natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutokset haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin n-propanoliin ja lisättiin ylimäärä oksaalihappoa ja sen jälkeen eetteriä ja etyyliasetaattia. Kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen n-propanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-bentsyyli-N’, N’-dimetyyliguanidiini-vety-oksalaattia, sp, 131-133°C.

Esimerkki 2 2-fenyylietyyliamiinia (2,4 g), N,N*»S-trimetyyli-isotiovirtsa-ainehydrojodidia (4,92 g) ja etanolia (70 ml) keitettiin yhdessä palautusta käyttäen 8 tuntia; kehittyi metyylimerkaptaania. Saatu 7 57746 liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen meta-noli eetteristä N,N'-dimetyyli-N"-2-fenyylietyyliguanidiinihydro-jodidin saamiseksi, sp. 156-160°C.

Tämä hydrojodidi liuotettiin veteen, tehtiin voimakkaasti emäksiseksi 10 N-natriumhydroksidiliuoksella ja öljyinen emäs uutettiin kolmasti bentseenillä. Yhdistetyt uutokset kuivattiin kiinteällä kaliumhydroksidilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös-emäs liuotettiin pieneen määrään etanolia ja lisättiin yhtä suuri painomäärä oksaalihappoa etanolissa. Kun liuos oli haihdutettu ja jäännöstä ravisteltu etyyliasetaatin kanssa saatiin kiteinen N,N'-dimetyyli-N"-2-fenyylietyyliguanidiini-vety-oksalaatti, joka suli 125-127°C:ssa, kun se oli kiteytetty uudelleen isopropanoli/etyyli-asetaatista.

" Esimerkki 3 2-fenyylietyyliamiini-hydrokloridin (11,3 g) liuoksen vedessä (45 ml) annettiin reagoida dietyyli-imidokarbonaatin (8,1 g) kanssa vedessä (45 ml). Tuote, joka nopeasti erottui, uutettiin eetterillä ja tislattiin, jolloin saatiin dietyyli-N-(2-fenyylietyyli)imido-karbonaatti, sp. 144-147°C paineessa 17 mm Hg.

Seosta, jossa oli imidokarbonaattia (4 g), metyyliamiinin 33 % liuosta etanolissa (11 ml) ja metyyliamiinisulfaattia (1,38 g) vedessä (2,7 ml), sekoitettiin noin 2,5 tuntia. 16 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla. Eetteriuutteesta saatiin tuote, josta käsittelemällä laimealla jodivetyhapolla saatiin 1,2-dimetyyli-3-(2-fenyylietyyli)guanidiini-hydrojodidi. Ki-teyttämisen jälkeen etanolin ja eetterin seoksesta oli sulamispiste 156-159°C.

Tämä hydrojodidi muutettiin 1,2-dimetyyli-3-(2-fenyylietyyli) guanidiini-vetyoksalaatiksi esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 4 1,1-dimetyyliguanidiini-sulfaatti (noin 10 g) liuotettiin pieneen tilavuuteen vettä ja käsiteltiin pienellä määrällä bariumhydrok-sidiliuosta kaiken sulfaatti-ionin poistamiseksi bariumsulfaattina. Haihdutettaessa suodos tyhjössä 30°C:ssa saatiin 1,1-dimetyyligua-nidiini voimakkaasti emäksisenä siirappina.

Osa tästä 1,1-dimetyyliguanidiini-emäksestä (3g) sekoitettiin bentsyylijodidin (2,1 ml) kanssa ja lämmitettiin höyryhauteella 1 tunti. Senjälkeen liuos haihdutettiin ja jäännöstä ravistettiin 8 57746 veden kanssa ja neutraloitiin värittömällä jodivetyhapolla. Vesipitoinen uute pestiin vedellä ja haihdutettiin värittömäksi siirapiksi, joka liuotettiin pieneen määrään vettä. Lisättäessä kalium-jodidia ja jäähdytettäessä 0°C:seen erottui 1-bentsyyli-2,2-dimetyy-liguanidiini-hydrojodidi.

Hydrojodidisuola liuotettiin veteen, tehtiin voimakkaasti emäksiseksi natriumhydroksidilla ja emäs uutettiin eetterillä. Haihdutettaessa saatiin eetteriuutteista öljy, joka liuotettiin n-pro-panoliin ja lisättiin ylimäärä oksaalihappoa ja sen jälkeen eetteriä ja etyyliasetaattia. Kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen n-propanoli/eetteriasetaatista, jolloin saatiin 1-betnsyyli-2,2-dimetyyliguanidiini-vety-oksalaatti, sp. 131-133°C.

Claims (1)

1. 9 57746 Patenttivaatimus: Menetelmä sydämen rytmihäiriöiden hoitamisessa käytettävien kaavan (I) mukaisten 1-bentsyyli-2,2-dimetyyliguanidiinin ja 1-fenetyyli-2,3-dimetyyliguanidiinin ei-myrkyllisten happoadditio-suolojen valmistamiseksi _^NR* CcHc.(CH_) (I) o d 2 n - - 'NR^R·3 12 3 1 jossa n on 1, R on vety ja R ja R on metyyli, tai n on 2, R 2 3 ja R on metyyli ja R on vety, tunnettu siitä, että ^ (a) yhdisteen, jolla on kaava ^^.NZMe A - NH-CC^^ '^5!!5ϊ5!5:ΝΗ tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava BX jolloin A on vety, B on bentsyyli ja Z on metyyli, tai toinen ryhmistä A ja B on fenetyyli ja toinen on metyyli ja Z on vety, ja jolloin X on sulfonaatti- tai halogeeniradikaali; tai 1 2 (b) amiinin A A NH tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava , MT.C^^ 4 5 ''NR R 1 2 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa toinen ryhmistä A ja A 4 5 6 tai R ja R on bentsyyli ja toinen sekä R on vety ja jäljelle jää- 1 2 vät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, tai A ja A 6 4 5 on vety, R on bentsyyli ]a R ja R ovat metyyli, M on 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai (c) amiinin A^N!^ tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava 57746 10 MT · C1^ --NHR5 1 4 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa yksi ryhmistä A , R ja R^ on fenetyyli ja jäljelle jäävät kaksi ryhmää tarkoittavat kumpikin metyyliryhmää, M on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja T on happi- tai rikkiatomi; tai (d) metyyliamiinin tai sen suolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava ___^TC2H5 c6h5. (ch2)2-n = cC^ "'"TC.Hg jossa T on happi- tai rikkiatomi; ja sen jälkeen (e) menetelmillä (a) - (d) valmistettu kaavan (I) mukainen emäs tai myrkyllinen happoadditiosuola muutetaan halutuksi ei-myrkylli-seksi happoadditiosuolaksi. 57746 Förfarande för framställning av vid behandling av hjärtrytm-störningar användbara icke-toxiska syraadditionssalter av 1-bensyl- 2,2-dimetylguanidin och 1-fenetyl-2,3-dimetylguanidin med formeln (I) NR1 C,H_. (CH0) (I) Db 2 n 5 -3 -NR S 12 3 1 där n är 1, R är väte och R och R är metyl, eller n är 2, R 2 3 och R är metyl och R är väte, kännetecknat därav, __ att (a) en förening med formeln ^^.^NZMe A - NH-C ^ eller ett sait därav omsättes med en förening med formeln BX varvid A är väte, B är bensyl och Z är metyl, eller den ena av grupperna A och B är fenetyl och den andra är metyl och Z är väte, och varvid X är en sulfonat- eller halogenradikal; eller 1 2 (b) en amin A A NH eller ett sait därav omsättes med en förening „ med formeln ^sss^NR6 ·NR4 R5 eller med ett sait därav, i vilka formler den ena av grupperna A^ 2 4 5 6 och A eller R och R är bensyl och den andra samt R är väte och de äterstaende tvä grupperna vardera representerar en metylgrupp, eller A1 och A2 är väte, R6 är bensyl och R4 och R5 är metyl, M är en alkyl med 1-4 kolatomer, och T är en syre- eller svavelatom;