FI97884C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydroksi-2,5-dihydrofuranonien valmistamiseksi - Google Patents

Description

97884

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-di-hydroksi-2,5-dihydrofuranonien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3,4-dihydroksi-2,5-dihydrofuran-5-onien, niiden enantiomeerien, seosten ja sisäisten suolojen sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 10 o—(CK2)n kc-r3 /°v 15 / / \ R20 ORj jossa 20 Q on l4®R4R5R6*X®, n on kokonaisluku välillä 1-4, X on halidi tai 0S(0)2R7, jossa R7 on C^-alkyyli, tai (CH2)m-Z-substituoitu fenyyli, jossa m on 0, 1, 2, 3 tai 4 ja Z on H, C^-alkyyli, C^g-alkoksi tai halogeeni, eikä X tarkoita mitään kun R2 on vety, 25 Rx on H tai C1.20-alkyyli, • · · I R2 on H tai C1.20-alkyyli tai ei mikään sisäisen suo- • · . lan muodostuessa, R3 on H tai OH, ja kukin '·* ' R4, R5 ja R6 ovat C1.6-alkyyli, (CH2)x-fenyyli tai 30 (CH2)x-halogenoitu fenyyli x:n ollessa nolla tai 1-6.

:.j.: Tässä käytettynä kaavan I mukaisessa (CH2)n-yksikös- : :' sä, jossa n on kokonaisluku 1 - 4, on edullista, että n on yksi tai kaksi. On myöskin mahdollista, että näiden hiili-atomien yksi tai molemmat vetyatomit on korvattu metyyli-35 ryhmillä. Q on edullisesti kvaternäärinen yksikkö. Niissä 97884 2 tapauksissa, joissa Q on ^R4R5R6·^, ollen kvaternäärinen ammoniumjohdannainen, on edullista, että kaikki R4R5R6-al-kyyliradikaalit ovat samoja, edullisesti metyyli tai etyy-5 li. Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kuitenkin sellaiset yksiköt, joissa yksi, kaksi tai kaikki kolme ovat erilaisia. Toinen kvaternääristen yhdisteiden edullinen ryhmä ovat sellaiset yhdisteet, joissa R6 on (CH2)x-aryyli, joka käsittää fenyylin, ja edullisesti bentsyylin, fenetyylin, 10 fenyylipropyylin ja fenyylibutyylin, jotka voivat olla mono-tai dihalogenoituja, edullisesti paraklooria tai -bromia sisältävät yksiköt. Edullisia tertiäärisiä amiineja ovat sellaiset, joissa R4 ja R5 ovat metyyli ja/tai etyyli ja toinen R1:stä tai R2:sta on alkyyliradikaali.

15 Niissä tapauksissa, joissa X on halogeeni, kloori ja bromi ovat edullisia. Kun X on sulfonaatti edullisia Z-substi-tuentteja ovat vety, metyyli, metoksi, kloori ja bromi. Edullisia eettereitä ovat sellaiset, joissa Rx sisältää alkyyliyksikön, joka on tarkoitettu lisäämään lipofiili-20 syyttä ja joka käsittää sellaiset, joissa on suora tai haarautunut yksikkö, jossa on C12_20 hiiliatomia, erityisesti oktadekyyli. Rx on edullisesti H tai pitkäketjuinen al-kyyli (esim. C14_20), edullisesti oktadekyyli.

Kaavan I Q:lle määriteltyjen tertiääristen amiinien .·. : 25 ja kvaternääristen ammoniumyksikköjen lisäksi Q-yksikön • * * määrittelyyn kuuluvat myös osana sykliset heterosykliset • · . yksiköt, joissa on yksi tai kaksi typpiatomia, ja jotka • · ... muodostavat 5 - 7-jäsenistä rengasjärjestelmiä, käsittäen « · · *·* * tyydyttyneet ja tyydyttymättömät järjestelmät. Esimerkkinä 30 tällaisista yksiköistä ovat sellaiset, jotka on saatu sei- :.i.* laisista yhdisteistä kuten pyrrolidiini, piperidiini, at- • · · V ; sepiini, pyridiini, pyratsiini, piperatsiini, pyrroli, pyrroliini ja senkaltaiset.

Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-35 suolat” käsittää kaikki sellaiset suolat, jotka tavaili- 97884 3 sesti ovat käyttökelpoisia farmasian alalla, erityisesti sellaiset, jotka ovat muodostuneet emäksen vuorovaikutuksesta sellaisten orgaanisten ja epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihappo, ja 5 happamien metallisuolojen, kuten natriummonovetyortofos-faatti ja kaliumvetysulfaatti, kanssa. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja ovat mono-, di- tai trikarboksyylihapot. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, 10 palorypäle-, maloni-, sukkini-, glutaari-, fumaari-, mallini-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydrok-simaleiini-, bentsoe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksibentsoe- ja sulfonihapot, sellaiset kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaani-15 sulfonihappo. Joko mono- tai dihapposuoloja voidaan muo dostaa ja tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydratoi-tuneessa tai oleellisesti vedettömässä muodossa. Niissä tapauksissa, joissa R2 on H, yhdisteet voivat muodostaa sisäisen suolan, eli kahtaisionimuodon, Q:n typpiatomin 20 kanssa. Näin ollen sellaisissa tapauksissa anioni X® voidaan poistaa Q:n määrittelystä. Sellaiset yhdisteet kuuluvat tämän keksinnön piiriin, kuten kaavassa I on määritelty. Yleisesti näiden yhdisteiden suolat ovat kiteisiä aineita jotka liukenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin ; 25 orgaanisiin liuottimiin.

• · · ’ J Käytännössä on edullista käyttää niitä isomeerimuo- . toja, jotka muistuttavat eniten L-askorbiinihapon (Ia) konfiguraatiota. Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kuiten- • · · *·’ * kin sellaiset isomeerimuodot, jotka ovat analogisia D-iso- 30 askorbiinihapolle (Ib), D-askorbiinihapolle ja L-isoaskor- ·.·.· biinihapolle (Ie, Id mainitussa järjestyksessä). Tämän • · · : keksinnön mukaisien isomeeristen muotojen yleiset rakenne- kaavat ovat 97884 4 Q-(CH2)n 0-(CH2)n hc-r3 r3-ch or2 ^OR! or2 orx

10 TS

la Ib . cr

H--R3 R3--H

20 Q— (CH2)„ (ch2)„—Q

Ic Id . . joissa R1# R2, R3, n ja Q ovat kuten edellä on määritelty.

.·. : 25 Edulliset enantiomeeriset muodot ovat (8S,2R)-enantiomee- • · · rit.

• · . Kuten pitää paikkansa useimmissa tapauksissa, jois- sa tietyillä yhdisteluokilla on huomattu olevan hyödylli- • · · *·* * siä terapeuttisia käyttöjä, tietyt jäsenet ja alaryhmät 30 ovat edullisia. Tässä tapauksessa sellaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 ovat metyyli tai etyyli, ovat edullisia.

• · ·

Edullisia R6-yksiköitä ovat metyyli, etyyli, bentsyyli, fenetyyli, fenyylipropyyli tai fenyylibutyyli, erityisesti kun fenyyliyksikössä on yksi tai kaksi haloatomia, erityi-35 sesti kloori tai bromi, joista yksi on para-asemassa.

97884 5 n on yksi tai kaksi, edullisesti yksi, R7 on aryyli tai edullisesti aralkyyli, edullisimmin bentsyyli tai halogeenilla substituoitu bentsyyli,

Rj ja R2 ovat edullisesti vety, mutta kun ne ovat 5 alkoksiyksikkö, on edullista, että alkyyliyksikkö on pitempi alkyyliketju (erityisesti R2:lle), suora tai haarautunut, kullekin alkyyliryhmälle esitetyn määrittelyn rajoissa, erityisesti oktadekyyli, R3 on edullisesti OH tai H, ja X on edullisesti 10 kloori tai bromi tai sulfonaatti.

Kun R2 ei ole H, halidisuolat ovat edullisia.

Niissä tapauksissa, joissa on toivottavaa suojata sydänkudosta, on edullista käyttää kvaternäärisiä ammo-niumyhdisteitä, mainittujen yhdisteiden edullisesti muo-15 dostaessa sisäisen suolan, kun R2 on H. Muutoin käytetään edullisesti tertiäärisiä amiineja. Edulliset enantiomeerit ovat BS,2R-isomeerit.

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat edellä esitettyjen esimerkkien yhdisteet ja niiden R1-oktadekyylianalo-20 git, niiden p-tolueenisulfonaatti kvaternääriset analogit, niiden p-kloorifenyylibutyyli-tertiääriset amiinit tai kvaternääriset analogit (eli yksi R4:stä tai R6:sta on p-kloorifenyylibutyyliradikaali).

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, .·. : 25 että • · · (a) yhdiste, jonka kaava on • · • · · · · x'-(CH7)„ ··· , 2 * Π

* * * I

* * * I

• I

30 HC-R'3 * · « • · · • · · • · ·

/°Y

•:"i / \ .

35 R’20 OR’j 97884 6 jossa R'2 on H, C^o-alkyyli tai Pg, jossa Pg on hydroksi-suojaryhmä, R'x on H, C1.20-alkyyli tai Pg, R'3 on H tai OR’2, X' on kloori, bromi, jodi tai -0'S(0)2R7, saatetaan reagoimaan HNR4R5- tai NR4R5R6-amiinin kanssa, jota seuraa 5 minkä tahansa hydroksisuojaryhmän poisto, (b) yhdisteet, joiden kaavat ovat /H® (CH^" (THa,“

10 r5^ ^ r6^ U I

hc-r'3 hc-r'3 „ kp' kp' OR ’ l 0R' λ käsitellään C^o-alkyylihalidilla, jota seuraa minkä tahan-20 sa hydroksisuojaryhmän poisto, tai (c) yhdiste, jonka kaava on R4R5H-(CH2)n \V HC-R’-, 1 'q-' 30 OR ’ 2 0R' i • · · • · · käsitellään R6X'-reaktantilla vastaavan kvaternäärisen amiinin muodostamiseksi, jota seuraa minkä tahansa hydroksisuojaryhmän poisto.

97884 7 Käytettävät reaktiot esitellään yleisesti jäljempänä reaktiokaaviossa A, jossa Rx, R2, R3, X ja n ovat kuten edellä on määritelty.

Reaktiokaavio A 5 HO— (CB2)„ X— <CHj)„ HC~R3 HC-Rj HNR.R, —1 10 \"°^/° 0R2 ORj or2 orx 15 2 3

Reaktion ensimmäisessä vaiheessa saadaan aikaan alkoholien (2) aktivointi muuttamalla ne joko halideikseen tai tosylaateikseen (eli X on jodi, kloori tai edullisesti 20 bromi tai kaavan -0S(0)2R7 mukainen sulfonyyliradikaali, jossa R7 on kuten edellä on määritelty). Alkoholin muuttamisessa halidiksi on käytettävissä tavallisesti useita reittejä, valinnan ollessa osittain riippuvainen siitä, , ovatko Rx ja R2 vety tai alkyyli. Nämä konversioreitit .·. : 25 ovat: • · · ] (a) alkoholin käsitteleminen vetyhalidilla (edulli- • · . sesti HBr) 33 %:ssa etikkahapossa noin huoneenlämpötilas-

T

• · · *·’ (b) alkoholin käsitteleminen terahalometaanilla, 30 edullisesti CBr4 trifenyylifosfiinin (PPh3) kanssa sellai-sissa liuottimissa kuten dimetyyliformamidi, pyridiini, • · · · asetonitriili ja muut senkaltaiset inertissä ilmakehässä (typpi tai argon) ja (c) käsitteleminen vetybromidilla muurahaishapossa 35 US-patenttijulkaisun 3 043 937 mukaisesti. Tietenkin niis- 97884 8 sä tapauksissa, joissa voi muodostua ongelmia vapaiden hydroksyyliryhmien läsnäolosta, Rx tai R2 ovat H ja/tai R3 on OH, niin tällöin sellaisissa yksiköissä voi olla reak-tiosuojaryhmiä, sellaisia kuten bentsyyli, jotka voidaan 5 helposti poistaa standardimenetelmillä aminoinnin jälkeen. Kaavan 3 mukaisten aktivoitujen yhdisteiden aminointi suoritetaan käsittelemällä halo- tai sulfonyyliyksikön sisältäviä yhdisteitä (kuten X:lle on määritelty) sopivalla amiinilla polaarisissa liuottimissa, edullisesti metano-10 lissa mutta myös etanolissa, vedessä, isopropanolissa tai asetonitriilissä lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 60 °C:n välillä. Niissä tapauksissa, joissa R2 on H, sellaiset yhdisteet muodostavat sisäisen suolan, sellaisen kuten alla on kuvattu.

15 R<\ R5 R6 hc-r3 hc-r3 20 o ^0 . . ©o ^ORj ©o" ORj 25 4 5 • · • · . Haluttaessa yhdisteet 4 ja 5 voidaan muuttaa 3-0- alkyylijohdannaisikseen käsittelemällä alkyylihalidilla.

• · · *·' * Vaihtoehtoisesti yhdisteet 3 voidaan saattaa rea- 30 goimaan dialkyyliamiinin kanssa ja tertiäärinen amiini voidaan käsitellä R6X:llä, jolloin muodostuu kvaternäärisiä • · · : : : ammoniumsuoloja.

Haluttaessa voidaan välituotteiden hydroksyyliryh-mät suojata ja suojaus poistaa selektiivisesti millä sopi-35 valla menetelmällä tahansa. Esimerkki tällaisesta suojauksesta ja sen poistamisesta on esitetty reaktiokaaviolla B.

97884 9

Reaktiokaavio B

TrO-(CH2)n TrO-(CH2)n HO-(CH2)n 5 —OH —OPg —OPg -->~

κ K

OPg ORi OPg ORi OPg ORi 10 6 7 8 jossa Tr on trityylisuojaryhmä, Pg on reaktiosuojaryhmä, edullisesti bentsyyli ja n ja Rj on määritelty aikaisemmin. Suojattujen yhdisteiden valmistus ja näiden suojaryhmien 15 poistaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla alla hyvin tunnetuilla menetelmillä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyjä menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Esimerkki 1 20 2,5-dihydro-B, 3,4-trihydroksi-N,N,N-trimetyyli-5- okso-2-furaanietaaniaminium, 3-hydroksidi, sisäinen suola 6-bromi-6-deoksi-L-askorbiinihapon (8,33 g) ja tri- metyyliamiinin (20 ml) liuosta metanolissa (70 ml) sekoi- ... tetaan huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä 4 päivää.

.·. ; 25 Seos suodatetaan ja jäännös kromatografioidaan silikagee- • · · ‘ | Iillä (isopropanoli/vesi, 70:30). Uudelleenkiteyttämisen • * . jälkeen metanoli/vedestä saadaan 3,26 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä (sp. 180 ÖC, hajoaa).

'** * Esimerkki 2 30 6-deoksi-6-dimetyy1iamino-L-askorbiinihappo J.·.* Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta • · * : : ί käyttäen dimetyyliamiinia amiinina, saadaan otsikon mu kaista yhdistettä (sp. 230 °C, hajoaa).

97884 10

Esimerkki 3 2.5- dihydro-B, 3,4-trihydroksi-N, N-dimetyyli-N-fe-nyylimetyyli-5-okso-2-furaanietaaniaminium, 3-hydroksidi, sisäinen suola 5 Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen N,N-dimetyyli-fenyylimetyyliamiinia amiinina, saadaan otsikon mukaista yhdistettä (sp. 225 °C, hajoaa).

Esimerkki 4 2.5- dihydro-B, 3-dihydroksi-N, N, N-trimetyyli-4-okta- 10 dekyylioksi-5-okso-2-furaanietaaniaminium, 3-hydroksidi, sisäinen suola

Vaihe A: 6-bromi-6-deoksi-2-0-oktadekyy1i-L-askorbiinihappo 2-0-oktadekyyli-L-askorbiinihapon (4,91 g) sekoi-15 tettuun liuokseen dimetyyliformamidissa (100 ml) lisätään osissa 0 °C:ssa ja typpi-ilmakehässä hiilitetrabromidia (3,65 g) ja sen jälkeen trifenyylifosfiinia (2,88 g). Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä annos puhdistetaan pylväskromato-20 grafialla, jolloin saadaan 6-bromijohdannainen.

Vaihe B:

Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen edellä valmistettua 6-bromijohdannaista, saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

♦ f ♦ ♦ 25 Esimerkki 5 I « ♦ • ♦ ♦ ^3-butoksi-2,5-dihydro-B, 4-dihydroksi-N, N, N-tr ime- ♦ · . tyyli-5-okso-2-furaanietaaniaminium, bromidi

Menetelmä I: «·« *·* * Vaihe A: 30 6-bromi-6-deoksi-3-0-butyyli-L-askorbiinihappo ·*.·,’· Lähtien 3-0-butyyli-L-askorbiinihaposta ja esimer- • t · :: kissä 4, vaiheessa A kuvattua menetelmää seuraten saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

97884 11

Vaihe B: Käyttäen 6-bromi-6-deoksi-3-0-butyyli-L-askorbii-nihappoa ja seuraten esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saadaan 3-O-butyyli-trimetyyliammoniumjohdannainen.

5 Menetelmä 11: 2,5-dihydro-B, 3,4-trihydroksi-N, N, N-trimetyyli-5-okso-2-furaanietaaniaminiumin (2,17 g) ja 1-bromi-butaanin (1,37 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään kaliumkarbonaattia (1,38 g). Seosta sekoitetaan yön yli 10 huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan sitten pylväskromatografisesti ja kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden piirin sekä mainittujen yhdisteiden yleisten ja spesifisten valmistus-15 menetelmien kuvauksen jälkeen seuraavat tiedot kuvaavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden etuja.

Kun verensaanti sydänlihaksen osiin estyy, seuraa myokardiaalinen infarkti (sydänkohtaus) ja erottunut lihaskudos kuolee, jolloin tuloksena on pysyvä sydänvaurio. 20 Jos verensaanti voidaan palauttaa tuntien sisällä infarktin jälkeen, sydänlihaskudos pysyy elinvoimaisena ja pysyvää vauriota voidaan pienentää. Tämä voidaan saada aikaan kirurgisilla sekä farmakologisilla (trombolyysi) menetel-. ; millä ja nämä menetelmät tunnetaan reperfuusiona.

·, j 25 Reperfuusiota käytetään nyt laajalti ja onnistu- » · · t,,.· neesti ja on väitetty, että kuolemia, jotka aiheuttaa sy- • ♦ däninfarkti, voidaan vähentää 20 - 30 %. Reperfuusiolla on • * ... kuitenkin myös ongelmia. Kudos, jossa ei ole happea (is- ·* * keeminen) on epänormaalissa tilassa ja on arka, jos se 30 äkkiä saatetaan vuorovaikutukseen runsashappisen veren 9 kanssa. Tätä on nimitetty "happiparadoksiksi" ja se johtaa ‘ reperfuusiovaurioon solukuoleman muodossa. On esitetty, että tämä vaurio johtuu hapesta peräisin olevista vapaista radikaaleista ja, erityisesti, superoksidiradikaalista 0j. 35 Todisteita tälle hypoteesille on saatu eläinkokeista. B.R.

97884 12

Lucchesi ja yhteistyökumppanit osoittivat, että entsyymi superoksididismutaasi sekä vapaita radikaaleja poistava N-(merkaptopropionyyli)glysiini pienentävät kaniinin myo-kardiaalista reperfuusiovauriota (Cir. Res., 1984, 54, 277 -5 285; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 8, 978 - 88; Fed.

Proc., 1987, 46, 2 413 - 21).

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on askorbii-nihapolle, luonnonaine, jolla tiedetään olevan antioksi-danttisia tai vapaita radikaaleja poistavia ominaisuuksia, 10 läheinen rakenne, ja kuten askorbiinihappo, ne ovat myös käyttökelpoisia farmakologisina antioksidantteina ja vapaiden radikaalien poistajina ja, erityisesti, superoksi-dianioniradikalin Oj poistajina. Niitä voidaan käyttää terapeuttisesti siellä missä hapesta peräisin olevista va-15 paista radikaaleista ja vetyperoksidista johtuva reperfuu-siovaurio aiheuttaa kudoksissa solukuoleman. Tällainen tilanne muodostuu, kun täydellinen tai osittainen kudoksien verensaannin este poistetaan, joko itsestään (ohimenevä verenkiertohäiriö) tai farmakologisella tai kirurgi-20 sella toiminnalla (trombolyysi, verisuonten uudelleenmuo-vaus, ohitus, elinsiirto ja tämänkaltaiset). Kudokset, jotka altistuvat ohimenevälle verenkiertohäiriölle tai reperfuusiolle erilaisissa sairaustiloissa tai niiden lää-kintäkäsittelyn aikana, ovat sydän-, keuhko-, munuais-, '· ‘ \ 25 haima-, suoli- ja aivokudokset. Erityisesti nyt nopeasti yleistyvä farmakologisen trombolyysin käyttö, joka tunne- ** ‘ taan myös reperfuusiona, sepelvaltimoinfarktin ja halvaus- • · · ·.· · kohtauksen jälkeen hyötyy edeltävästä tai samanaikaisesta vapaiden radikaalien poistajan, sellaisen kuten tämän kek- : 30 sinnön mukaiset yhdisteet, antamisesta. Samoin kirurgiset • · · toimenpiteet, kuten perkutaani transluminaalinen sepel vai-timosuonien uudelleenmuovaus, jossa käytetään laajentavaa palloa lisäämään vakavasti tukkiutuneiden ateroskleroot-tisten suonien onkalon läpimittaa, sepelvaltimon ohitus-35 leikkaukset ja elinsiirtokirurgia, aiheuttavat tilanteita, 97884 13 joissa tapahtuu hapesta peräisin olevien radikaalien aiheuttamaa reperfuusiovaurioitumista, ja jota voidaan vähentää poistajilla. Ohimenevä verenkiertohäiriö on eräs angina pectorikseen johtava tekijä, ja tämän vuoksi tämän 5 keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia antianginaalisina aineina. Lisäksi, erityisesti tapauksessa, jossa Q on tertiäärinen amiini, yhdisteet ovat käyttökelpoisia halvauskohtauksen hoidossa.

Tulehdustilan tunnetaan myös käsittävän superoksi-10 diradikaalien vapautumisen fagosyyttisoluista, jotka aiheuttavat joitakin nivelreuman oireita, ja vapaiden radikaalien poistaja, sellainen kuten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, on myös käyttökelpoinen suolitulehdussairauden hoidossa. Yhdisteet voivat olla myös käyttökelpoisia syö-15 pien ja vanhenemisen hoidossa, koska hapesta peräisin olevien vapaiden radikaalien on huomattu olevan niitä aiheuttavien tekijöiden joukossa. Viitteenä katso B. Halliwell ja C. Gutteridge, Biochem. J., 1984, 219, 1 - 14; TINS

1985, 22 - 6.

20 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäetu on sydämen rytmihäiriön hoidossa, erityisesti luokan III tyyppi, ja ne ovat myös käyttökelpoisia veren kolesterolitasojen alentamisessa, käyttökelpoisia hoidettaessa kolesterolin aiheuttamaa valtimoiden seinämän rasvoittumista.

• \ 25 In vitro- ja in vivo-aktiivisuus tämän keksinnön • « · · mukaisien yhdisteiden edullisuudelle voidaan osoittaa 97884 14 kohti päivässä. Ehkäisevässä antamisessa vastaavia matalampia annoksia voidaan käyttää.

Edullisimmin yhdisteitä annetaan intravenoosisesti erityisesti kriisitilanteissa, joissa on oleellista, että 5 terpeuttinen aine saadaan vaikutuspaikalleen niin nopeasti kuin mahdollista, kuten sellaisissa hätätapauksissa, jotka on aiheuttanut sepelvaltimoinfarkti, halvauskohtaus ja kirurgiset toimenpiteet, tilanteet, jotka voivat aiheuttaa vakavaa reperfuusiovauriota. Muutoin tämän keksinnön mu-10 kaisia yhdisteitä annetaan intravenoosisesti, kun Q on dialkyyliaminoyksikkö, ja oraalisesti niissä tapauksissa, joissa Q on kvaternäärinen ammoniumsuola.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sekä ennaltaehkäisyyn että terapeuttisesti. Terapeuttises-15 ti annettaessa aktiivisen aineosan määrä voi vaihdella laajalla välillä ja riippuu sellaisista tekijöistä kuten potilaan ikä, terveys, sukupuoli ja paino, sekä hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta. Yleisesti, annettavan aktiivisen aineosan terapeuttisesti tehokas määrä on 20 välillä noin 0,1 mg/kg - 50 mg/kg kehon painoa kohti päivässä. Ennaltaehkäisevään antamiseen voidaan käyttää vastaavia matalampia annoksia.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös oraalisesti, edullisesti käyttäen enemmän aktiivista * * 25 aineosaa päivässä kuin parenteraalisesti annettaessa, edullisesti ottaen jaettuja annoksia 3-4 kertaa päiväs-: sä. Edullisesti enteraalinen antaminen "kriisin" jälkei- • · · : sissä tilanteissa, erityisesti sairaalaolosuhteista pääsyn jälkeen. Yhdisteitä voidaan käyttää standardiyksikköannos- : 30 muodoissa, sellaisissa kuten tabletit, kapselit, rakeet, ··· pastillit, eliksirit, emulsiot, suspensiot, ja tapauksissa joissa paikallinen käyttö on edullista peräpuikkoina tai kielen alle antamalla. Tabletit ja kapselit, jotka sisältävät 100 - 400 mg aktiivista aineosaa, ovat edullisia 35 enteraalisen antamisen muotoja. Tietenkin tulehduksen hoi-

au i ani! i i 4 M

97884 15 dossa edullinen antamistapa on varastoinjektio suoraan tulehdusalueelle, jota seuraavat enteraaliset antamista-vat.

Kiinteitä annosmuotoja, kuten tabletteja, valmis-5 tettaessa aktiivinen aineosa sekoitetaan tavallisesti tavanomaisten farmaseuttisten kantajien tai apuaineiden, kuten gelatiini, erilaiset tärkkelykset, laktoosi, kal-siumfosfaatti tai jauhettu sokeri, kanssa. Termi farmaseuttinen kantaja tässä käytettynä käsittää myös voitelu-10 aineet, joita käytetään parantamaan tablettigranulaatioi-den virtausta ja jotka estävät tablettiaineksen adheesiota tablettimuottien ja -lävistimien pinnoille. Sopivat voiteluaineet käsittävät esimerkiksi talkin, steariinihapon, kalsiumstearaatin, magnesiumstearaatin ja sinkkistearaa-15 tin. Tässä käytettynä farmaseuttisen kantajan määrittelyyn sisältyvät myös hajoittavat aineet, joita lisätään auttamaan tablettien hajoamista ja liukenemista niiden ottamisen jälkeen, sekä väri- ja/tai flavoriaineet, jotka lisäävät tablettien esteettisiä ominaisuuksia ja tekevät ne po-20 tilaalle hyväksyttävämmiksi.

Sopivia nestemäisiä apuaineita nestemäisien yksik-köannosmuotojen valmistamiseksi ovat vesi ja alkoholit, kuten esimerkiksi etanoli, bentsyylialkoholi ja polyety-leeniglykolit, joko pinta-aktiivisen aineen kanssa tai * \ 25 ilman sitä. Yleisesti edulliset nestemäiset apuaineet, ] erityisesti injektiovalmisteisiin, ovat vesi, fysiologiset * ja suolaliuokset, dekstroosi ja glykoliliuokset, kuten * · · V * esimerkiksi vesipitoinen propyleeniglykoli- tai polyety- leeniglykoliliuokset. Injektiokohdan ärsytyksen minimoimi- : 30 seksi tai poistamiseksi koostumukset voivat sisältää ei-

ionista pinta-aktiivista ainetta, jonka hydrofiilisyys-li-pofiilisyys-tasapaino (HLB) on noin 12 - noin 17. Pinta-aktiivisen aineen määrä sellaisissa formulaatioissa on välillä noin 5-15 paino-%. Pinta-aktiivinen aine voi 35 olla yksittäinen komponentti, jolla on edellä esitetty HLB

97884 16 tai kahden tai useamman komponentin, joilla on haluttu HLB, seos. Esimerkkinä pinta-aktiivisista aineista, jotka ovat käyttökelpoisia parenteraalisissa formulaatioissa, on polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoestereiden luokka, ku-5 ten esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja etyleenioksidin korkeamolekyylipainoiset adduktit hydrofobisen emäksen kanssa, jotka ovat muodostuneet propyleenioksidin kondensoituessa propyleeniglykolin kanssa. Tietyissä paikallisissa ja parenteraalisissa valmisteissa voidaan käyttää 10 erilaisia öljyjä kantajina tai apuaineina. Esimerkkeinä tällaisista öljyistä ovat mineraaliöljyt, glyseridiöljyt, sellaiset kuten sianrasvaöljy, kalanmaksaöljy, maapähkinäöljy, seesamiöljy, maissiöljy ja soijaöljy. Liukenemattomille yhdisteille voidaan lisätä suspendoivia aineita sekä 15 aineita, jotka säätävät viskositeettia, kuten esimerkiksi magnesiumaluminiumsilikaatti tai karboksimetyyliselluloo-sa. Näiden apuaineiden lisäksi voidaan lisätä myös puskureita, säilöntäaineita ja emulsifioivia aineita.

• · t · • · · • · · t · · • · « • · · • · 1 •e M·! l· III li I I 1 m i · · • · · • · ·

Claims (9)

97884

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3,4-dihydroksi-2,5-dihydrofuran-5-5 onien, niiden enantiomeerien, seosten ja sisäisten suolojen sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 0—(CH2)n

10 I hc-r3 /°v 15 ~ / \ r2o orx jossa Q on I^R4R5R6*X®, n on kokonaisluku välillä 1-4, 20. on halidi tai 0S(0)2R7/ jossa R7 on Cj.g-alkyyli, tai (CH2)m-Z-substituoitu fenyyli, jossa m on 0, 1, 2, 3 tai 4 ja Z on H, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni, eikä X tarkoita mitään kun R2 on vety, Rx on H tai C^Q-alkyyli, * I 25 R2 on H tai C1.20-alkyyli tai ei mikään sisäisen suo lan muodostuessa, • ' R3 on H tai OH, ja kukin • · * : R4, R5 ja R6 ovat C^g-alkyyli, (CH2 )x-fenyyli tai (CH2)x-halogenoitu fenyyli x:n ollessa nolla tai 1-6, ::: 30 tunnettu siitä, että • · · • · · ♦ · · 97884 (a) yhdiste, jonka kaava on X·—(CH2)n HC-R', 5 3 / \ ,

10 R,2° 0R 1 jossa R'2 on H > ^1-20 -alkyyli tai Pg, jossa Pg on hydroksi-suojaryhmä, R'2 on H, C^o-alkyyli tai Pg, R'3 on H tai OR'2, X' on kloori, bromi, jodi tai -0'S(0)2R7, saatetaan 15 reagoimaan HNR4R5- tai NR4R5R6-amiinin kanssa, jota seuraa minkä tahansa hydroksisuojaryhmän poisto, (b) yhdisteet, joiden kaavat ovat 20 /N©"lCK2)" V V hc-r'3 hc-r'3 C/ ^ Q* OR'j 0R' i i : : : 30 käsitellään C1.20-alkyylihalidilla, jota seuraa minkä tähän- • · * sa hydroksisuojaryhmän poisto, tai ' 4 97884 (c) yhdiste, jonka kaava on R<RSN-(CH2)n

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on 1^R4R5R6 · X®.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4, R5 ja R6 ovat metyyli tai etyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on H.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on oktadekyyli.

5 HC-R’3 fe' 1U OR ’ 2 OR1 j käsitellään R6X'-reaktantilla vastaavan kvaternäärisen amiinin muodostamiseksi, jota seuraa minkä tahansa hydrok-sisuojaryhmän poisto.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, '· '1 25 tunnettu siitä, että R4 ja R5 ovat metyyli.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ** tunnettu siitä, että R: ja R2 ovat H, ja R3 on OH.

• · · *.· · 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste muodostaa sisäisen : 30 suolan. • · · • · » « « · • · · 97884