DE1617311C - Stabilisierte injizierbare Benzathin penicillin G Suspension - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte zufriedenstellend vermieden, solange die Zubereitun-

injizierbare Suspension von zerkleinerten Kristallen gen nicht über einen beliebig langen Zeitraum auf-

des Benzathinpenicillins-G in einem wäßrigen Suspen- bewahrt und/oder hohen Temperaturbedingungen

sionsmedium, welches Polyvinylpyrrolidon enthält. (zum Beispiel einige Monate lang bei 35°C oder

Diese Suspension ist zur Lagerung ohne Kühlung 5 höher) ausgesetzt werden,

geeignet. Eine häufige, typische handelsübliche Zubereitung

Die Verbindung Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamindipeni- für eine wäßrige Suspension einer Benzathinpenicillin-

ciHin, nachfolgend als Benzathinpenicillin-G bezeich- Zubereitung gemäß den Entwicklungen in der USA.-

net, ist in der USA.-Patentschrift 2 627 491 (und den Patentschrift 2 745 785 wird nachfolgend aufgeführt:

entsprechenden ausländischen Patentschriften) be- io

schrieben und hat sich in hohem Maße als Standard- . Zusammensetzung pro cm³

Antibiotikum erprobter Brauchbarkeit bei der Be- Benzathinpenicillin-G

handlung von vielen Infektionen durch Bakterien des _{(fdnst VßrteiU} Lecithin-Überzogen) 300 000 μ

gram-positiven Typs bei Menschen, einschließlich der Natriumeitrat, wasserfrei 10,0 mg

durch Mreptococcen- und Pneumococcen-Stamme 15 [_e~_ti,i„ pr - in~Z

bedingten Infektionen, durchgesetzt Polyvinylpyrrolidon (K-Wert 26-36) ... 3,0 mg

Wie in der erwähnten Patentschrift beschrieben, Carboxymethylcellulose (Typ 7 HP) ... 1,0 mg

kann Benzath.npenic.llin-G durch langsame Zugabe Sorbitanmonopalmitat .............. 05 mg

emer Losung von N,N -D.benzyläthylendiamindi- Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat .. 0,5 mg

acetatm Wasser zu einer Losung von Natrium- 20 p_ropyi_{paraben USP} ... _{0 14 m}

penicilhn-G in Wasser bei niederen Temperaturen, Methylparaben, USP 1,2 mg

vorzugsweise von ungefähr 0 bis 4 C, Filtrieren der _{Wasser für Injektionszwecke> USP qs}. _ad 1,0 cm« Schlamme, Waschen des Ruckstandes mit kaltem

Wasser und anschließendes Trocknen des , Rück- Zubereitungen der obigen Art haben sich hinsicht-

standes zur Gewinnung des im wesentlichen Wasser 25 lieh der Penicillin-Wirksamkeit als stabil erwiesen,

unlöslichen Produkts in Form von nadeiförmigen wenn sie bei Temperaturen um 35⁰C über Zeiträume

Kristallen, hergestellt werden. von 2 Jahren aufbewahrt wurden. Nach den bisherigen

Eines der Probleme, das bei der Herstellung thera- Beobachtungen entsprachen jedoch solche Zubereipeutischer Zubereitungen, welche solcher Kristalle tungen nicht mehr den praktischen Anforderungen, von Benzathinpenicillin-G in einem flüssigen Medium 30 Beispielsweise wurden die Zubereitungen schon nach enthalten, auftrat, bestand darin, daß die sich er- einigen Monaten bei 35° C wegen einer auftretenden gebenden Zubereitungen extreme Viskositäten und die Verfärbung und einer so starken Gelierung, daß weder Tendenz aufweisen, die Injektionsnadel.beim Versuch das Aufnehmen noch das Ausspritzen durch übliche einer parenteralen Verabreichung zu verstopfen. Injektionsnadeln möglich war, unbrauchbar.
Später hat sich herausgestellt, daß ungeachtet des 35 Es wurden Versuche unternommen, die zuvor Verfahrens, welches zur Isolierung des kristallinen beschriebenen Nachteile der andererseits in hohem Penicillinprodukts angewandt worden war, dieses in Maße brauchbaren Benzathinpenicillin-G-Zubereitun-Form einzelner Nadeln oder Rosetten oder Dendriten, gen der bisherigen Art auszuschalten, wobei diese jedoch immer von nadeiförmiger Kristallbeschaffen- Nachteile deutlicher hervortreten, je höher die Temheit, erhalten wurde.-Aus solchen Kristallen herge- 40 peraturen und/oder je länger die Zubereitungen erstellte therapeutische Zubereitungen hatten die Ten- höhten Temperaturen ausgesetzt werden. Wie in der denz, Injektionsnadeln vom Kaliber.22 und sogar die USA.-Patentschrift 2 745 785 bereits angegeben, wurde mit einem größeren Durchmesser vom Kaliber 20 zu Lecithin in die bekannten Zubereitungen mit aufgeblockieren. Andererseits machte bei einer Zerkleine- nommen, und zwar zur Erleichterung der Resuspenrung der Kristalle zu Partikeln kleiner Größe die sich 45 dierung und des freien Aufziehens aus einer silikondann ergebende, hohe Viskosität eine Verwendung der überzogenen Ampulle. Unglücklicherweise erhöht jeso erhaltenen Zubereitungen außerordentlich schwierig. doch das Lecithin, obwohl es die Stabilität der Peni-

Wie in der USA.-Patentschrift 2 745 785 (und den cillinwirksamkeit erhöht, auch die Gelierungstendenz

entsprechenden ausländischen Patentschriften) be- der Zubereitungen in unerwünschter Weise. Darüber

schrieben, wurde später gefunden, daß bei Herstellung 50 hinaus verursacht das oxydierbare Lecithin eine

des Penicillinsalzes in einem Formamidmedium, in schnelle Verfärbung der Zubereitungen. Beim Versuch,

welchem- es verhältnismäßig löslich ist, oder nach diese Nachteile der Verwendung von Lecithin zu ver-

Umkristallisation der durch das frühere Herstellungs- meiden, wurde dieses bei der Herstellung gewisser,

verfahren erhaltenen, nadelähnlichen Kristalle des therapeutische Benzathinpenicillin-G enthaltende Zu-

Penicillinsalzes in einer Formamidlösung, die Kristall- 55 bereitungen weggelassen. Obgleich hierdurch eine

beschaffenheit zu einer überwiegend tafelförmigen oder Verfärbung der Benzathinpenicillin-G-Zubereitungen

plättchenartigen Form von quadratischer oder recht- bis zu einem gewissen Grad vermindert werden konnte,

eckiger Ausbildung verändert wird. Die Größe dieser wurde das schwerwiegende Problem der Gelierung

Plättchen kann, in Abhängigkeit der genauen, ver- hierdurch nicht ausgeschaltet.

wendeten Bedingungen reguliert werden. Ungeachtet 60 Es hat sich nunmehr herausgestellt, daß sowohl eine

dessen, ob sie groß oder klein, dick oder dünn sind, Verfärbung als auch eine Gelierung der bekannten

hat sich herausgestellt, daß die Plättchen- oder Tafel- wäßrig suspendierten Benzathinpenicillin-G-Zuberei-

form der Kristalle der Nadelform bei parenteralen tungen in hohem Maße vermieden und ein Produkt

Zubereitungen überlegen ist; sogar in sowohl nadel- mit überraschend erhöhter Lagerungsstabilität sowie

förmige als auch tafelförmige Kristalle enthaltenden 65 ausgezeichneter Resuspendierbarkeit.erhalten werden

Zubereitungen, wo die Tafelform in den parenteralen kann. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung

Zubereitungen überwiegt, wird eine zu hohe Viskosität eine stabilisierte injizierbare Suspension von zer-

und damit die Blockierung einer Nadel vom Kaliber 22 kleinerten Kristallen des Benzathinpenicillins-G in

einem wäßrigen Suspensionsmedium, welches Polyvinylpyrrolidon enthält, welche als kennzeichnendes Merkmal 0,05 bis 0,5 Gew./Volumprozent Natriumformaldehydsulfoxylat enthält.

Darüber hinaus hat sich herausgestellt, daß sich aus dem Ersatz von Lecithin durch Natriumformaldehydsulfoxylat in dem Träger, in Verbindung mit einer besonderen oberflächenaktiven Kombination, wie nachfolgend noch näher erläutert, Wirkungsstabile, Farb-stabile und Gel-stabile wäßrige Suspensionen von Benzathinpenicillin-G ergeben, welche resuspendierbar und für Injektionen sehr gut brauchbar sind, sogar nach Lagerungszeiträumen von mindestens 18 Monaten bei so hohen Temperaturen wie 35°C. .

Vorteilhaft ist es, wenn das Polyvinylpyrrolidon in einer Menge vorliegt, die mindestens dem zehnfachen des Gewichts des Natriumformaldehydsulfoxylats entspricht.

Bei der Herstellung des Benzathinpenicillins-G zum Zwecke der Einverleibung in die erfindungsgemäße Suspension kann die Partikelgröße des Penicillinsalzes im Bereich von 5 bis 150 Mikron liegen, jedoch sollten vorzugsweise mindestens 60°/₀ der Partikelchen kleiner als 10 Mikron sein und ungefähr 50% der Partikelchen sollten eine Größe von 8 bis 10 Mikron aufweisen. Besonders günstig ist es, wenn die Penicillinpartikelchen vor dem Zusetzen zum wäßrigen Suspensionsmedium mit. einem Netzmittel zur Verbesserung der Benetzungseigenschaften des Peniciilinsalzes überzogen sind. Es hat sich herausgestellt, daß eine im besonderen für diesen Zweck geeignete Uberzugslösung ein Gemisch von einem Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Stearylalkohol enthält.

Die Überzugslösung wird vorzugsweise hergestellt durch Auflösen des Monolaurats und des Alkohols in einem Acetonmedium in solchen Anteilen, daß das Monolaurat von 1,2 bis 1,6% und der Alkohol von 0,5 bis 0,9% der Lösung ausmacht.

Natriumformaldehydsulfoxylatist in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65°C erhältlich und in Wasser löslich.

Das Hauptsuspendiermittel für das Penicillin ist Polyvinylpyrrolidon in einer Menge, die mindestens dem zehnfachen und vorzugsweise mehr als dem fünfundzwanzigfachen des vorhandenen Gewichts des Natriumformaldehydsulfoxylats entspricht. Daher kann im allgemeinen der Polyyinylpyrrolidongehalt der Zubereitungen von 5,0 bis 15,0 Gewichtsprozent variiert werden. In einigen Fällen können, falls gewünscht, andere Suspendiermittel in kleinerer Menge zur Schaffung des verwendeten Suspendierungsmittel eingeschlossen werden.

Als zusätzliche Suspendiermittel können in den Zubereitungen, in kleineren Mengen, entweder Salze von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Pektin, Agar, Traganth- oder Karaya-Gummis oder Gemische dieser Mittel verwendet werden. Andere Suspendiermittel, welche im Körper assimilierbar und in den eingesetzten Mengen verhältnismäßig nichttoxisch sind, können zusätzlich zu Polyvinylpyrrolidon und an Stelle der speziell erwähnten Mittel verwendet werden.

Zusätzlich kann noch die Anwesenheit eines Puffers zur Verbesserung der Lagerungsfähigkeit und eines Schutzmittels zur Verhinderung eines bakteriellen oder Pilzbefalls von Vorteil sein. Methylparaben, Propylparaben, Natriumbenzoat, ebenso wie die Alkyl-p-benzoate sind brauchbare Schutzmittel, wohingegen unter die geeigneten Puffer für das Penicillinnatriumcitrat, CaCO₃, verschiedene gemischte Phosphatpuffer oder irgendeiner der in der USA.-Patentschrift 3 438 106 beschriebenen Puffer fallen.

Der Puffergehalt kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent variieren, wobei der Konservierungsmittelgehalt ebenso variiert werden kann im Bereich von 0,15 bis 0,25%

ίο für das Methylderivat und 0,015 bis 0,05% für das Propylderivat.

Folgende Verbindungen können vorteilhafterweise erfindungsgemäßen Suspensionen noch zugesetzt werden, nämlich Emulgiermittel, oberflächenaktive und Antischaummittel, wie verschiedene partielle höhere Fettsäureester von Sorbitan oder Polyoxyalkylenderivate hiervon, Arylalkylpolyätheralkohole oder· Salze hiervon, und die Dialkylester von Natriumsulfobernsteinsäure. '

Für die erfindungsgemäßen Suspensionen wird als Antischaummittel bevorzugt eine 30gewichtsprozentige : wäßrige Emulsion eines Gemisches aus 95,4 Gewichtsprozent Dimethylpolysiloxan (35OcSt; 25°C) und 4,6 Gewichtsprozent eines SiOyAerogels (Dichte:

0,068 g/cm³; Korngröße: 1,5 Gewichtsprozent Rückstand auf einem Sieb der lichten Maschenweite 0,045 mm).

Wo EDTA Dinatrium (Äthylendiaminteträessigsäufedinatriumsalz) wegen seiner Antischaumwirkung zur Vervollständigung der Wirkung bevorzugt wird, können in bestimmten Fällen an Stelle dessen die Monolaurat-, Monostearat-oder Monooleat-Sorbitane ^: und/oder-die entsprechenden Polyoxyäthylenderivate derselben verwendet werden. Diese oberflächenaktiven Mittel können bis zu einem Ausmaß von 0,05: bis 0,3 Gewichtsprozent verwendet werden. Alle diese Prozentsätze sind Gewiehtsprozentangaben, in Gramm pro 100 cm³ flüssiges Volumen.

■ '. B e i s ρ i el "

Die folgenden Bestandteile wurden, unter Rühren, zu 666 cm³ Wasser für Injektionszwecke (U. S. P.) zugesetzt: ■ ^:

Natriumeitrat 15.23 g

45. Polyvinylpyrrolidon (K-Wert 26-36) .... 53,20 g

E.D.T.A. Dinatrium ' 1,13 g

. Antischaumemulsion

(Dimethylpolysiloxan/SiOj-Aerogel) .. 0,18 g . Das sich ergebende Gemisch wurde bei 121° C und 6,80 kg Druck 1 Stunde lang unter ständigem Rühren sterilisiert und sofort auf 6O⁰C abgekühlt; 0,21 g steriles Propylparaben wurde dann unter Rühren bis zur Auflösung zugesetzt. Anschließend erfolgte Zugabe von 1,82 g sterilem Methylparaben unter Rühren bis zur Auflösung.

Nachdem dieses Gemisch sich auf 25⁰C abgekühlt hatte, wurden 75 cm³ einer sterilen 4gewichtsprozentigen/volumprozentigen Lösung von Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und anschließend 300000 Oxfordeinheiten steriler, feinstverteilter (mit der Stahlmühle zerkleinerter) Benzathinpenicillin-G Tafelkri-• stalle (1.170 Einheiten/mg) (60% der Partikelchen hatten weniger als 10 Mikron) pro cm³ Endprodukt unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Penicillinsalzpartikelchen wurden zuvor mit einer Überzugslösung überzogen, welche ein Gemisch von Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Stearylalkohol in Aceton enthielt, in solchen Anteilen, daß die Lösung 1,6% der

ersteren Substanz und 0,9% der letzteren aufwies. Pro 300000 Einheiten des Penicillinsalzes wurden 250 mg der Überzugslösung verwendet. Die überzogenen Penicillinkristalle wurden anschließend im Vakuum getrocknet und das Produkt in einer Fitz- S Mühle mit einem O,25-mm-Sieb pulverisiert. Es wurde dann eine ausreichende Menge an Wasser für Injektionszwecke (USP) hinzugefügt, um das Volumen der Suspension auf einen Liter zu bringen und das Rühren eine Stunde lang zur Erzielung einer homogenen Suspension fortgesetzt. Diese wurde anschließend in einer Batam-Mikro-Pulverisierungsanlage homogenisiert. .

Die erhaltene therapeutische Zubereitung ist eine einheitliche Suspension von Benzathiripenicillin-G, welche stabil und für eine intramuskuläre Injektion bei Mensch und Tier geeignet ist. Injektion von ImI dieses Produkts ergibt 300000 Oxfordeinheiten an kristallinem Dibenzyläthylendiamindipenicillin - G. Nach 18 Monaten bei 35° C hat sich die Wirksamkeit um weniger als 5% verringert. Noch wichtiger war die Tatsache, daß die leicht resuspendierbaren Zubereitungen noch eine angemessene Farbe und Viskosität aufwiesen, so daß eine Injektion noch unter Verwendung von Injektionsnadeln vom Kaliber 23 erfolgen konnte.

Claims (1)

1. Patentanspruch: -

   Stabilisierte injizierbare Suspension von zerkleinerten Kristallen des Benzathinpenicillins-G in einem wäßrigen Suspensionsmedium, welches Polyvinylpyrrolidon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 0,5 Gew./Volumprozent Natriumformaldehydsulfoxylat enthält.