DE1617311C - Stabilisierte injizierbare Benzathin penicillin G Suspension - Google Patents
Stabilisierte injizierbare Benzathin penicillin G SuspensionInfo
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Description
■ . * . ■' - 2 ■'■ ■ ■'-.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte zufriedenstellend vermieden, solange die Zubereitun-
injizierbare Suspension von zerkleinerten Kristallen gen nicht über einen beliebig langen Zeitraum auf-
des Benzathinpenicillins-G in einem wäßrigen Suspen- bewahrt und/oder hohen Temperaturbedingungen
sionsmedium, welches Polyvinylpyrrolidon enthält. (zum Beispiel einige Monate lang bei 35°C oder
Diese Suspension ist zur Lagerung ohne Kühlung 5 höher) ausgesetzt werden,
geeignet. Eine häufige, typische handelsübliche Zubereitung
Die Verbindung Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamindipeni- für eine wäßrige Suspension einer Benzathinpenicillin-
ciHin, nachfolgend als Benzathinpenicillin-G bezeich- Zubereitung gemäß den Entwicklungen in der USA.-
net, ist in der USA.-Patentschrift 2 627 491 (und den Patentschrift 2 745 785 wird nachfolgend aufgeführt:
entsprechenden ausländischen Patentschriften) be- io
schrieben und hat sich in hohem Maße als Standard- . Zusammensetzung pro cm3
Antibiotikum erprobter Brauchbarkeit bei der Be- Benzathinpenicillin-G
handlung von vielen Infektionen durch Bakterien des (fdnst VßrteiU Lecithin-Überzogen) 300 000 μ
gram-positiven Typs bei Menschen, einschließlich der Natriumeitrat, wasserfrei 10,0 mg
durch Mreptococcen- und Pneumococcen-Stamme 15 [e~ti,i„ pr - in~Z
bedingten Infektionen, durchgesetzt Polyvinylpyrrolidon (K-Wert 26-36) ... 3,0 mg
Wie in der erwähnten Patentschrift beschrieben, Carboxymethylcellulose (Typ 7 HP) ... 1,0 mg
kann Benzath.npenic.llin-G durch langsame Zugabe Sorbitanmonopalmitat .............. 05 mg
emer Losung von N,N -D.benzyläthylendiamindi- Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat .. 0,5 mg
acetatm Wasser zu einer Losung von Natrium- 20 propyiparaben USP ... 0 14 m
penicilhn-G in Wasser bei niederen Temperaturen, Methylparaben, USP 1,2 mg
vorzugsweise von ungefähr 0 bis 4 C, Filtrieren der Wasser für Injektionszwecke>
USP qs. ad 1,0 cm«
Schlamme, Waschen des Ruckstandes mit kaltem
Wasser und anschließendes Trocknen des , Rück- Zubereitungen der obigen Art haben sich hinsicht-
standes zur Gewinnung des im wesentlichen Wasser 25 lieh der Penicillin-Wirksamkeit als stabil erwiesen,
unlöslichen Produkts in Form von nadeiförmigen wenn sie bei Temperaturen um 350C über Zeiträume
Kristallen, hergestellt werden. von 2 Jahren aufbewahrt wurden. Nach den bisherigen
Eines der Probleme, das bei der Herstellung thera- Beobachtungen entsprachen jedoch solche Zubereipeutischer
Zubereitungen, welche solcher Kristalle tungen nicht mehr den praktischen Anforderungen,
von Benzathinpenicillin-G in einem flüssigen Medium 30 Beispielsweise wurden die Zubereitungen schon nach
enthalten, auftrat, bestand darin, daß die sich er- einigen Monaten bei 35° C wegen einer auftretenden
gebenden Zubereitungen extreme Viskositäten und die Verfärbung und einer so starken Gelierung, daß weder
Tendenz aufweisen, die Injektionsnadel.beim Versuch das Aufnehmen noch das Ausspritzen durch übliche
einer parenteralen Verabreichung zu verstopfen. Injektionsnadeln möglich war, unbrauchbar.
Später hat sich herausgestellt, daß ungeachtet des 35 Es wurden Versuche unternommen, die zuvor Verfahrens, welches zur Isolierung des kristallinen beschriebenen Nachteile der andererseits in hohem Penicillinprodukts angewandt worden war, dieses in Maße brauchbaren Benzathinpenicillin-G-Zubereitun-Form einzelner Nadeln oder Rosetten oder Dendriten, gen der bisherigen Art auszuschalten, wobei diese jedoch immer von nadeiförmiger Kristallbeschaffen- Nachteile deutlicher hervortreten, je höher die Temheit, erhalten wurde.-Aus solchen Kristallen herge- 40 peraturen und/oder je länger die Zubereitungen erstellte therapeutische Zubereitungen hatten die Ten- höhten Temperaturen ausgesetzt werden. Wie in der denz, Injektionsnadeln vom Kaliber.22 und sogar die USA.-Patentschrift 2 745 785 bereits angegeben, wurde mit einem größeren Durchmesser vom Kaliber 20 zu Lecithin in die bekannten Zubereitungen mit aufgeblockieren. Andererseits machte bei einer Zerkleine- nommen, und zwar zur Erleichterung der Resuspenrung der Kristalle zu Partikeln kleiner Größe die sich 45 dierung und des freien Aufziehens aus einer silikondann ergebende, hohe Viskosität eine Verwendung der überzogenen Ampulle. Unglücklicherweise erhöht jeso erhaltenen Zubereitungen außerordentlich schwierig. doch das Lecithin, obwohl es die Stabilität der Peni-
Später hat sich herausgestellt, daß ungeachtet des 35 Es wurden Versuche unternommen, die zuvor Verfahrens, welches zur Isolierung des kristallinen beschriebenen Nachteile der andererseits in hohem Penicillinprodukts angewandt worden war, dieses in Maße brauchbaren Benzathinpenicillin-G-Zubereitun-Form einzelner Nadeln oder Rosetten oder Dendriten, gen der bisherigen Art auszuschalten, wobei diese jedoch immer von nadeiförmiger Kristallbeschaffen- Nachteile deutlicher hervortreten, je höher die Temheit, erhalten wurde.-Aus solchen Kristallen herge- 40 peraturen und/oder je länger die Zubereitungen erstellte therapeutische Zubereitungen hatten die Ten- höhten Temperaturen ausgesetzt werden. Wie in der denz, Injektionsnadeln vom Kaliber.22 und sogar die USA.-Patentschrift 2 745 785 bereits angegeben, wurde mit einem größeren Durchmesser vom Kaliber 20 zu Lecithin in die bekannten Zubereitungen mit aufgeblockieren. Andererseits machte bei einer Zerkleine- nommen, und zwar zur Erleichterung der Resuspenrung der Kristalle zu Partikeln kleiner Größe die sich 45 dierung und des freien Aufziehens aus einer silikondann ergebende, hohe Viskosität eine Verwendung der überzogenen Ampulle. Unglücklicherweise erhöht jeso erhaltenen Zubereitungen außerordentlich schwierig. doch das Lecithin, obwohl es die Stabilität der Peni-
Wie in der USA.-Patentschrift 2 745 785 (und den cillinwirksamkeit erhöht, auch die Gelierungstendenz
entsprechenden ausländischen Patentschriften) be- der Zubereitungen in unerwünschter Weise. Darüber
schrieben, wurde später gefunden, daß bei Herstellung 50 hinaus verursacht das oxydierbare Lecithin eine
des Penicillinsalzes in einem Formamidmedium, in schnelle Verfärbung der Zubereitungen. Beim Versuch,
welchem- es verhältnismäßig löslich ist, oder nach diese Nachteile der Verwendung von Lecithin zu ver-
Umkristallisation der durch das frühere Herstellungs- meiden, wurde dieses bei der Herstellung gewisser,
verfahren erhaltenen, nadelähnlichen Kristalle des therapeutische Benzathinpenicillin-G enthaltende Zu-
Penicillinsalzes in einer Formamidlösung, die Kristall- 55 bereitungen weggelassen. Obgleich hierdurch eine
beschaffenheit zu einer überwiegend tafelförmigen oder Verfärbung der Benzathinpenicillin-G-Zubereitungen
plättchenartigen Form von quadratischer oder recht- bis zu einem gewissen Grad vermindert werden konnte,
eckiger Ausbildung verändert wird. Die Größe dieser wurde das schwerwiegende Problem der Gelierung
Plättchen kann, in Abhängigkeit der genauen, ver- hierdurch nicht ausgeschaltet.
wendeten Bedingungen reguliert werden. Ungeachtet 60 Es hat sich nunmehr herausgestellt, daß sowohl eine
dessen, ob sie groß oder klein, dick oder dünn sind, Verfärbung als auch eine Gelierung der bekannten
hat sich herausgestellt, daß die Plättchen- oder Tafel- wäßrig suspendierten Benzathinpenicillin-G-Zuberei-
form der Kristalle der Nadelform bei parenteralen tungen in hohem Maße vermieden und ein Produkt
Zubereitungen überlegen ist; sogar in sowohl nadel- mit überraschend erhöhter Lagerungsstabilität sowie
förmige als auch tafelförmige Kristalle enthaltenden 65 ausgezeichneter Resuspendierbarkeit.erhalten werden
Zubereitungen, wo die Tafelform in den parenteralen kann. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung
Zubereitungen überwiegt, wird eine zu hohe Viskosität eine stabilisierte injizierbare Suspension von zer-
und damit die Blockierung einer Nadel vom Kaliber 22 kleinerten Kristallen des Benzathinpenicillins-G in
einem wäßrigen Suspensionsmedium, welches Polyvinylpyrrolidon
enthält, welche als kennzeichnendes Merkmal 0,05 bis 0,5 Gew./Volumprozent Natriumformaldehydsulfoxylat
enthält.
Darüber hinaus hat sich herausgestellt, daß sich aus dem Ersatz von Lecithin durch Natriumformaldehydsulfoxylat
in dem Träger, in Verbindung mit einer besonderen oberflächenaktiven Kombination,
wie nachfolgend noch näher erläutert, Wirkungsstabile, Farb-stabile und Gel-stabile wäßrige Suspensionen von Benzathinpenicillin-G ergeben, welche
resuspendierbar und für Injektionen sehr gut brauchbar sind, sogar nach Lagerungszeiträumen von mindestens
18 Monaten bei so hohen Temperaturen wie 35°C. .
Vorteilhaft ist es, wenn das Polyvinylpyrrolidon in einer Menge vorliegt, die mindestens dem zehnfachen
des Gewichts des Natriumformaldehydsulfoxylats entspricht.
Bei der Herstellung des Benzathinpenicillins-G zum
Zwecke der Einverleibung in die erfindungsgemäße Suspension kann die Partikelgröße des Penicillinsalzes
im Bereich von 5 bis 150 Mikron liegen, jedoch sollten vorzugsweise mindestens 60°/0 der Partikelchen
kleiner als 10 Mikron sein und ungefähr 50% der Partikelchen sollten eine Größe von 8 bis 10 Mikron
aufweisen. Besonders günstig ist es, wenn die Penicillinpartikelchen
vor dem Zusetzen zum wäßrigen Suspensionsmedium mit. einem Netzmittel zur Verbesserung
der Benetzungseigenschaften des Peniciilinsalzes überzogen sind. Es hat sich herausgestellt, daß
eine im besonderen für diesen Zweck geeignete Uberzugslösung ein Gemisch von einem Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat
und Stearylalkohol enthält.
Die Überzugslösung wird vorzugsweise hergestellt durch Auflösen des Monolaurats und des Alkohols in
einem Acetonmedium in solchen Anteilen, daß das Monolaurat von 1,2 bis 1,6% und der Alkohol
von 0,5 bis 0,9% der Lösung ausmacht.
Natriumformaldehydsulfoxylatist in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65°C erhältlich
und in Wasser löslich.
Das Hauptsuspendiermittel für das Penicillin ist Polyvinylpyrrolidon in einer Menge, die mindestens
dem zehnfachen und vorzugsweise mehr als dem fünfundzwanzigfachen des vorhandenen Gewichts des
Natriumformaldehydsulfoxylats entspricht. Daher kann im allgemeinen der Polyyinylpyrrolidongehalt
der Zubereitungen von 5,0 bis 15,0 Gewichtsprozent variiert werden. In einigen Fällen können, falls gewünscht,
andere Suspendiermittel in kleinerer Menge zur Schaffung des verwendeten Suspendierungsmittel
eingeschlossen werden.
Als zusätzliche Suspendiermittel können in den Zubereitungen, in kleineren Mengen, entweder Salze
von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Pektin, Agar, Traganth- oder Karaya-Gummis
oder Gemische dieser Mittel verwendet werden. Andere Suspendiermittel, welche im Körper assimilierbar
und in den eingesetzten Mengen verhältnismäßig nichttoxisch sind, können zusätzlich zu Polyvinylpyrrolidon
und an Stelle der speziell erwähnten Mittel verwendet werden.
Zusätzlich kann noch die Anwesenheit eines Puffers zur Verbesserung der Lagerungsfähigkeit und eines
Schutzmittels zur Verhinderung eines bakteriellen oder Pilzbefalls von Vorteil sein. Methylparaben,
Propylparaben, Natriumbenzoat, ebenso wie die Alkyl-p-benzoate sind brauchbare Schutzmittel, wohingegen
unter die geeigneten Puffer für das Penicillinnatriumcitrat, CaCO3, verschiedene gemischte Phosphatpuffer
oder irgendeiner der in der USA.-Patentschrift 3 438 106 beschriebenen Puffer fallen.
Der Puffergehalt kann in den erfindungsgemäßen Suspensionen von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent variieren,
wobei der Konservierungsmittelgehalt ebenso variiert werden kann im Bereich von 0,15 bis 0,25%
ίο für das Methylderivat und 0,015 bis 0,05% für das
Propylderivat.
Folgende Verbindungen können vorteilhafterweise erfindungsgemäßen Suspensionen noch zugesetzt werden,
nämlich Emulgiermittel, oberflächenaktive und Antischaummittel, wie verschiedene partielle höhere
Fettsäureester von Sorbitan oder Polyoxyalkylenderivate hiervon, Arylalkylpolyätheralkohole oder·
Salze hiervon, und die Dialkylester von Natriumsulfobernsteinsäure.
'
Für die erfindungsgemäßen Suspensionen wird als Antischaummittel bevorzugt eine 30gewichtsprozentige :
wäßrige Emulsion eines Gemisches aus 95,4 Gewichtsprozent Dimethylpolysiloxan (35OcSt; 25°C) und
4,6 Gewichtsprozent eines SiOyAerogels (Dichte:
0,068 g/cm3; Korngröße: 1,5 Gewichtsprozent Rückstand auf einem Sieb der lichten Maschenweite
0,045 mm).
Wo EDTA Dinatrium (Äthylendiaminteträessigsäufedinatriumsalz)
wegen seiner Antischaumwirkung zur Vervollständigung der Wirkung bevorzugt wird,
können in bestimmten Fällen an Stelle dessen die Monolaurat-, Monostearat-oder Monooleat-Sorbitane :
und/oder-die entsprechenden Polyoxyäthylenderivate
derselben verwendet werden. Diese oberflächenaktiven Mittel können bis zu einem Ausmaß von 0,05: bis
0,3 Gewichtsprozent verwendet werden. Alle diese
Prozentsätze sind Gewiehtsprozentangaben, in Gramm pro 100 cm3 flüssiges Volumen.
■ '. B e i s ρ i el "
Die folgenden Bestandteile wurden, unter Rühren,
zu 666 cm3 Wasser für Injektionszwecke (U. S. P.) zugesetzt: ■ :
Natriumeitrat 15.23 g
45. Polyvinylpyrrolidon (K-Wert 26-36) .... 53,20 g
E.D.T.A. Dinatrium ' 1,13 g
. Antischaumemulsion
(Dimethylpolysiloxan/SiOj-Aerogel) .. 0,18 g
. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 121° C und 6,80 kg Druck 1 Stunde lang unter ständigem Rühren
sterilisiert und sofort auf 6O0C abgekühlt; 0,21 g
steriles Propylparaben wurde dann unter Rühren bis zur Auflösung zugesetzt. Anschließend erfolgte Zugabe
von 1,82 g sterilem Methylparaben unter Rühren bis zur Auflösung.
Nachdem dieses Gemisch sich auf 250C abgekühlt
hatte, wurden 75 cm3 einer sterilen 4gewichtsprozentigen/volumprozentigen
Lösung von Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und anschließend 300000
Oxfordeinheiten steriler, feinstverteilter (mit der Stahlmühle zerkleinerter) Benzathinpenicillin-G Tafelkri-•
stalle (1.170 Einheiten/mg) (60% der Partikelchen hatten weniger als 10 Mikron) pro cm3 Endprodukt
unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Penicillinsalzpartikelchen wurden zuvor mit einer Überzugslösung
überzogen, welche ein Gemisch von Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Stearylalkohol in Aceton
enthielt, in solchen Anteilen, daß die Lösung 1,6% der
ersteren Substanz und 0,9% der letzteren aufwies. Pro 300000 Einheiten des Penicillinsalzes wurden
250 mg der Überzugslösung verwendet. Die überzogenen Penicillinkristalle wurden anschließend im
Vakuum getrocknet und das Produkt in einer Fitz- S Mühle mit einem O,25-mm-Sieb pulverisiert. Es wurde
dann eine ausreichende Menge an Wasser für Injektionszwecke (USP) hinzugefügt, um das Volumen der
Suspension auf einen Liter zu bringen und das Rühren eine Stunde lang zur Erzielung einer homogenen
Suspension fortgesetzt. Diese wurde anschließend in einer Batam-Mikro-Pulverisierungsanlage homogenisiert.
.
Die erhaltene therapeutische Zubereitung ist eine einheitliche Suspension von Benzathiripenicillin-G,
welche stabil und für eine intramuskuläre Injektion bei
Mensch und Tier geeignet ist. Injektion von ImI dieses Produkts ergibt 300000 Oxfordeinheiten an
kristallinem Dibenzyläthylendiamindipenicillin - G. Nach 18 Monaten bei 35° C hat sich die Wirksamkeit
um weniger als 5% verringert. Noch wichtiger war die Tatsache, daß die leicht resuspendierbaren Zubereitungen
noch eine angemessene Farbe und Viskosität aufwiesen, so daß eine Injektion noch unter
Verwendung von Injektionsnadeln vom Kaliber 23 erfolgen konnte.
Claims (1)
- Patentanspruch: -Stabilisierte injizierbare Suspension von zerkleinerten Kristallen des Benzathinpenicillins-G in einem wäßrigen Suspensionsmedium, welches Polyvinylpyrrolidon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 0,5 Gew./Volumprozent Natriumformaldehydsulfoxylat enthält.
Family
ID=
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