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Verfahren zur Herstellung eines mit einem Uberzug versehenen Penicillin-Salzes
Diese
Erfindung betrifft die Herstellung von Penicillin-Salzen, die mit einem Überzug
versehen sind.
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Die verhältnismäßig lange Erhaltung der Konzentration des Penicillins
im Blut nach der Injektion von Prokain-Penicillin in 01, das Aluminiummonostearat
enthält, hat eine verhältnismäßig niedrige Spitzen-Konzentration zur Folge. Mit
Spitzen-Konzentration ist die höchste Konzentration des Penicillins im Blut gemeint,
die sich unmittelbar nach der erfolgten Injektion ergibt. Die Spitzen-Konzentration,
die mit diesem Heilmittel nach einer Injektion von 300000 Einheiten erhalten wird,
beträgt im Durchschnitt etwa O,I3 Einheiten pro Kubikzentimeter. Diese niedrige
Spitzen-Konzentration reicht bei der Behandlung akuter Leiden, die durch penicillinempfindliche
Bakterien verursacht sind, nicht aus. Kliniker, die diesen Stoff gebrauchen, erzielen
nicht die schnelle, durchgreifende Heilung, wie sie mit wäßrigen Lösungen von Natrium-
oder Kalium-Penicillin erreicht werden. Zum Beispiel zeigen akute Lungenentzündung
und schwere Streptokokkeninfektionen nicht den durchgreifenden Erfolg mit dem Aluminiummonostearat-Präparat
des Prokain-Penicillins, wie sie früher mit wäßrigem Penicillin erhalten wurden.
Des weiteren waren bei der Behandlung der Syphilis, wo die längere Wirkung des Prokain-Penicillin
enthaltenden Aluminiummonostearat-Präparats ihren größten Wert haben sollte, die
erzielten Ergebnisse wiederum nicht so befriedigend, wie sie mit wäßrigem Penicillin
erhalten wurden. Die länger anhaltende Wirkung des
Prokain-Penicillin
enthaltenden Aluminiummonostearat-Präparats beruht auf zwei Faktoren: I. der Unlöslichkeit
des Prokain-Penicillins und 2. der schützenden Wirkung auf die Lösung in der Körperflüssigkeit
infolge der Anwesenheit des Aluminiumstearats.
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Aluminiummonostearat ist eine hydrophobe Substanz, und ihr wasserabstoßendes
Verhalten hemmt die Lösung und Absorption des Prokain-Penicillins.
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Es war zu erwarten, daß Zufügen von kristallinischem Kalium- oder
Natrium-Penicillin (beide sind außerordentlich löslich) zu dem Aluminiummonostearat-Prokainpenicillin-Präparat
eine brauchbare Maßnahme zur Erhöhung der sogenannten Spitzen-Konzentration darstellen
würde. Jedoch schützt Aluminiummonostearat nicht nur Prokain-Penicillin vor der
schnellen Absorption durch die Gewebeflüssigkeit, sondern schützt in gleicher Weise
jedes andere dem Präparat zugefügte Penicillin. Tatsächlich enthielten die ursprünglichen
Monostearat-Präparate kein Prokain-Penicillin, sondern statt dessen Natrium-oder
Kalium-Penicillin, und die Wirkung beider Penicilline wurde infolge der Anwesenheit
des Aluminiumstearats im Körper länger ausgedehnt. Bei genauer Prüfung erhöht die
Zugabe von 50000 Einheiten kristallinischen Penicillins (Kalium oder Natrium) zu
dem normalen Monostearat-Präparat die Spitzen-Konzentration etwas (in der Höhe von
o, Einheiten pro Kubikzentimeter Serum). Diese Konzentration im Blut, 0,5 Einheiten
pro Kubikzentimeter Serum, ist ziemlich niedrig im Vergleich zu der Injektion von
50000 Einheiten des kristallinischen Penicillins allein, das in seiner Spitzen-Konzentration
des Penicillins im Blut annähernd 2,0 Einheiten pro Kubikzentimeter ergibt.
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Es kann nachgewiesen werden, daß die Injektion von trocknem kristallinischem
Natrium- oder Kalium-Penicillin in Ö1, das verhältnismäßig bedeutende Mengen Pektin
enthält, eine längere Wirkung des Penicillins im Körper hervorruft. Desgleichen
ist die Konzentration des Pektins innerhalb gewisser Gebiete bei der Erzielung eines
wirksamen Produktes von Bedeutung. Wenn die Konzentration des Pektins verhältnismäßig
niedrig ist, etwa 60 mg oder weniger pro Kubikzentimeter Ö1, wird keine längere
Wirkung des Penicillins erzielt. Pektin ist ein hydrophiles Mittel. Wenn also Penicillin
in Ö1 mit Pektin in den Körper injiziert wurde, zog das Pektin das Wasser aus dem
Gewebe an sich, bildete ein Gel und schützte damit das Penicillin innerhalb der
Gelmasse vor schneller Absorption durch die Gewebeflüssigkeit.
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Auf Grund der Erfahrung, daß Aluminiummonostearat eine hydrophobe
Substanz ist und stark wasserabstoßend wirkt und daß Pektin eine hydrophile Substanz
ist und damit eine starke Anziehung auf Wasser ausübt, erscheint es möglich, diese
Eigenschaften des Aluminiummonostearats und Pektins in einem Produkt auszunutzen,
das somit eine verhältnismäßig hohe Spitzen-Konzentration an Penicillin im Körper
ergeben würde. Ein derartiges Produkt konnte offensichtlich nicht so viel Pektin
enthalten, um ein Gel zu bilden, da sonst das Ergebnis eine bedeutend verlängerte
Wirkung sein würde. Durch die Verwendung kleiner Mengen Pektin würde jedoch eine
längere Wirkung entweder nicht erhalten werden oder sehr gering sein; trotzdem wird
die starke Affinität des Pektins zum Wasser das Wasser zu dem löslichen Penicillin
ziehen und dessen Lösung bewerkstelligen.
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Daher besteht ein Gegenstand dieser Erfindung darin, kristallinische
Penicillin- Salze mit einer außerordentlich dünnen Schicht Pektin zu überziehen.
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Auf Grund der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines mit
einem Überzug versehenen Penicillin-Präparats geschaffen worden, darin bestehend,
daß eine Lösung eines Penicillin-Salzes und Pektin in einer kleinen Menge Wasser
gebildet wird, das Penicillin-Salz und Pektin durch Zufügen von Aceton zusammen
ausgefällt werden und mit Pektin überzogenes kristallinisches Penicillin gewonnen
wird.
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Das entstandene, mit Pektin überzogene Penicillin kann dann zu Aluminiummonostearat
enthaltendem Prokain-Penicillin in Ö1 gegeben werden.
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Um die Erfindung voll verständlich zu machen. wird sie hiermit durch
das folgende Beispiel erläutert.
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10 g Kalium-Penicillin (kristallinisch) werden in 32 ccm einer I,o°,Oigen
Lösung von Pektin (0,320 g) gelöst. Nach erfolgter Lösung wird die Penicillin-Pektin-Lösung
in einen Mischer unter langsamer Bewegung der Rührer eingebracht. Etwa 750 ccm Aceton
(Wassergehalt o,50!o oder weniger) werden schnell zugefügt (Acetonkonzentration
zum Schluß für die Kristallisation 95°1O) und die Geschwindigkeit des NIischers
auf volle Touren erhöht, bis die Kristalle sich zu bilden beginnen, und 30 bis 60
Sekunden laufen gelassen. Die Kristalle werden mittels Vakuumflltration auf Papier
gesammelt und sofort danach viermal mit reinem Aceton gewaschen.
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Dies dient dazu, restliches Wasser so schnell wie möglich zu entfernen
und damit eine Wiederauflösung des Materials zu verhindern. Der Filterkuchen wird
im Vakuum 4 Stunden bei 30 bis 90C C getrocknet und zu einem feinen Pulver durch
Rotierenlassen während weniger Minuten in einer sterilen Rugelmühle oder einem Bakterienreiber
zerkleinert. Das Produkt wird dann gesammelt, in der Hitze sterilisiert und in einer
luftdicht verschlossenen Flasche aufbewahrt. Das mit einem Überzug versehene Kalium-Penicillin
besteht aus mikroskopischen, langen, dünnen Nadeln. Dieses Verfahren verwendet etwa
1 mg Pektin für 30 mg (50000 Einheiten) Penicillin.
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Die Zugabe des Acetons zu der wäßrigen Penicillin-Pektin-Lösung bewirkt
eine gemeinsame Ausfällung von Penicillin und Pektin. Die Ausfällung des Penicillins
und Pektins erfolgt fast gleichzeitig. Das Pektin fällt aus der Lösung in Teilchen
von annähernd einem Mikron oder weniger aus. Das Kalium-Penicillin fällt in Form
von langen, diinnen Nadeln aus, die mit dem Pektin von Mikrongröße überzogen sind.
Es ist wichtig, eine wirksame Ausfällung vom Penicillin und Pektin zu erzielen,
damit die Ausfällung praktisch gleichzeitig erfolgt. Eine Verzögerung in der Ausfällung
des Penicillins, z. B. infolge iiberschüssigen Wassers im Aceton, ergibt ein Produkt,
das keine schnelle Lösung des Penicillins nach der Injektion im Körper bewerkstelligt.
Daher ist es ratsam, die Ausfällung des Penicillins und Pektins gleichzeitig erfolgen
zu lassen, wenn auch zwischen der Fällung des Pektins
und des Penicillins
wenige Sekunden verstreichen können.
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Zwei Partien wurden wie oben hergestellt, vereinigt und, um ein einheitliches
Präparat zu ergeben, gemahlen. Die jodometrischen Analysen des ursprünglichen Kaliumsalzes
und des mit einem Überzug versehenen Salzes waren gleich (1535 Einheiten/mg).
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700 ccm vereinigtes Prokain-Penicillin mit Aluminiummonostearat in
Öl wurden in fünf gleiche Partien geteilt. Eine Partie wurde nochmals unterteilt
und zur Vergleichskontrolle zurückbehalten. Vier Versuchspartien wurden wie folgt
hergestellt: A. Vereinigtes Prokain-Penicillin plus +,75 g Kalium-Penicillin, um
50000 Einheiten/ccm an zugefügtem kristallinischem Penicillin zu erhalten. Kontrolle
(kein Pektin).
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B. Vereinigtes Prokain-Penicillin plus 4,75 g kristallinisches, mit
einem Überzug von Pektin versehenes Kalium-Penicillin.
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C. \'ereinigtes Prokain-Penicillin plus 9,5 g E;alium-Penicillin,
um 100000 Einheiten/ccm an zugefügtem kristallinisch em Penicillin zu erhalten.
Kontrolle (kein Pektin).
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D. Vereinigtes Prokain-Penicillin plus 9,5 g kristallinisches Kalium-Penicillin
mit einem Überzug von Pektin.
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Das verwendete kristallinische Kalium-Penicillin war das gleiche
wie das Salz, das bei der Herstellung des mit Pektin behandelten Präparats benutzt
worden war. Die Analysenwerte des fertigen Produktes betrugen 95% des berechneten
Wertes für das gemeinsam gefällte Salz und 95°/0 xom berechneten Wert für das kristallinische
Kaliumsalz.
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25 Freiwillige wurden ausgesucht. I3 erhielten Prokain-Penicillin
in öl mit Aluminiummonostearat, das das mit Pektin überzogene Salz enthielt, und
12 empfingen das Prokain-Penicillin in Ö1 mit dem nicht überzogenen Salz. Blutproben
wurden nach I, 2 und 3 Stunden entnommen und der Penicillinspiegel im Serum durch
den Bacillus subtilis in Serienverdiinnungsversuchen festgestellt. Die folgenden
Tabellen zeigen die erhaltenen Ergebnisse.
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Penicillinspiegel des Blutes nach der Injektion von I ccm Prokain-Penicillin
mlt Aluminiummonostearat in Öl und 50000 Einheiten von mit Pektin überzogenem Kalium-Penicillin
Stunde 2 Stunden 3 Stunden I. Patient . I,0 0,5 0,5 2. - 4,0 0,5 0,5 3. 0,5 0,5
0,25 4. - . . 1,0 0,5 0,25 5. - (o,8 ccm) I,0 0,5 °,5 6. - I,0 I,0 0,5 7. - 2,0
0,5 0,5 8. - 2,0 0,5 0,5 9. - 2,0 I,0 0,5 Io. - I,() o,25 0,25 II. - 2,0 0,5 0,5
12. - 2,0 0,5 0,5 13. - 2,0 * I,0 0,5 Durchschnitt 1,58 o,6o 0,44 Penicillinspiegel
des Blutes nach der Injektion von I ccm Prokain-Penicillin mit Aluminiummonostearat
in Öl plus 50000 Einheiten Kalium-Penicillin (kristallinisch) 1 Stunde 2 Stunden
3 Stunden I. Patient . . . . . . 0,5 0,5 0,5 (2 Versuche) 2. Patient . 0,5 0,5 0,5
3 - 0,5 0,25 kein Blut 4. o,25 o,25 0,5 5 - 0,5 0,25 o,25 6. - o,25 I,0 0,25 (2
Versuche) 7. Patient . 0,5 I,0 0,5 8. - o,25 o,25 o,I25 9. - 0,5 I,0 I,0 10. - 0,5
o,I25 0,5 II. 0,5 0,5 0,5 12. - 0,25 0,25 0,25 Durchschnitt 0,42 0,48 0,43 Die obigen
Resultate zeigen, daß Prokain-Penicillin in 01 mit Aluminiummonostearat, dem mit
Pektin überzogenes Kalium-Penicillin in einer Konzentration von 50000 Einheiten
zugefügt wurde, einen Blutspiegel ergibt, der zumindest dreimal so hoch ist wie
der eines Präparats mit 50000 Einheiten nicht überzogenen Kalium-Penicillins bei
der Spitzen-Konzentration.
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Außer der Fähigkeit des mit Pektin überzogenen kristallinischen Penicillins,
die Spitzen-Konzentration des Penicillins im Körper zu erhöhen, zeigt dieses Präparat
noch weitere Vorzüge. Wenn kristallinisches, nicht mit Pektin überzogenes Penicillin
dem Prokain-Penicillin in 01 und Aluminiummonostearatpräparat zugefügt wird, neigt
die Mischung dazu, die Spritzen zu verstopfen, wenn versucht wird, es aus der Phiole
herauszuziehen. In einer der Untersuchungen bei der Feststellung der Wirkungen des
Prokain-Penicillins in Öl mit Aluminiummonost earat, das Kalium-Penicillin mit und
ohne einen Überzug von Pektin enthielt, wurde beobachtet, daß beim Füllen der Spritzen
mit diesen Stoffen vor der Injektion der Assistent, -der das mit Pektin überzogene
Material füllte, 13 Spritzen füllte, während der Assistent, der das nicht überzogene
kristallinische Kalium-Penicillin vom Aluminiummonostearatpräparat füllte, vier
füllte. Wenn des weiteren Prokain-Penicillin in Öl mit einem Gehalt von Aluminiummonostearat,
dem 100000 Einheiten kristallinisches, nicht mit Pektin überzogenes Kalium-Penicillin
zugefügt war, mehreren Patienten injiziert wurde, war es notwendig, mehr als eine
Injektion infolge der schlechten Spritzbarkeit dieses Präparats anzuwenden.
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Keinerlei Schwierigkeit trat auf, wenn das mit Pektin überzogene Kalium-Penicillin
mit 100000 Einheiten im Prokain im Aluminiummonostearat enthaltenden Öl benutzt
wurde. Mit anderen Worten, die Ver-
wendung von mit Pektin überzogenem
Kalium-Penicillin im Aluminiummonostearatpräparat verbessert die Spritzbarkeit des
Produktes.
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Außer der Verwendung des mit Pektin iiberzogenen Penicillins in dem
Monostearatpräparat sind weitere Anwendungen möglich. Wenn Kalium-Penicillin mit
einer dünnen Schicht Pektin überzogen wird, verändern sich seine physikalischen
Eigenschaften merklich. Kalium-Penicillin neigt dazu, in einem Behälter zusammenzubacken,
wenn der Behälter heftig an der Oberfläche geschüttelt wird. Wenn das mit einem
Überzug versehene Penicillin ebenso behandelt wird, kommt das Zusammenbacken infolge
des leicht flaumigen Charakters des Produktes nicht vor. Seine Anwendung durch Inhalieren
ist durchaus möglich.
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Des weiteren sind die Eigenschaften des mit Pektin überzogenen Penicillins
beim Füllen der Maschinen, in denen Kalium-Penicillin zum Zusammenbacken neigt und
ein ungenaues Füllen der Phiolen ergibt, von beachtlichem Wert.
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PATENTANSPR0CHE: I. Verfahren zur Herstellung eines mit einem Überzug
versehenen Penicillin-Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von einem
Penicillin-Salz und Pektin in einer kleinen Menge Wasser hergestellt wird, das Penicillin-Salz
und das Pektin durch Zufügen von aceton zusammen ausgefällt werden und das mit Pektin
überzogene kristallinische Penicillin-Salz daraus gewonnen wird.