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Verfahren zur Herstellung stabilisierter wäßriger, Dihydrostreptomycin
enthaltender Procainpenicillin G-Suspensionen für die parenterale Medikation Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung wäßriger, Dihydrostreptomycin
enthaltender Procainpenicillin-G-Suspensionen mit relativ niedrigen Wirkstoffgehalten
(50000 E/ml), die im Hinblick auf Penicillingehalt und Sedimentationsverhalten stabilisiert
sind.
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Dihydrostreptomycin - Penicillin - Trockenpräparate sind im allgemeinen
gut haltbar; auch während mehrjähriger Lagerung in Ampullen oder Ampullenfläschchen
ändern sich Wirkungswert, Suspendierbarkeit, Spritzbarkeit und Farbe nur wenig.
Auch ölige Suspensionen schwer wasserlöslicher Penicillinsalze und wasserlöslicher
Dihydrostreptomycinsalze, z. B. von Procainpenicillin und Dihydrostreptomycinsulfat,
erweisen sich beim Lagern als sehr beständig.
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Dihydrostreptomycin enthaltende wäßrige, gebrauchsfertige Suspensionen
schwer wasserlöslicher Penicillinsalze dagegen verändern sich viel schneller. Sie
verlieren mit der Zeit an Penicillinwirksamkeit, so daß der Penicillingehalt unter
den deklarierten Wert sinkt. Auch dicken die Suspensionen nicht selten ein und/oder
bilden einen kompakten Bodenkörper, der aus Procainpenicillin G besteht und sich
nur schwer wieder zu einer homogenen Suspension aufschütteln läßt.
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Ursache des Wirkungsverlustes des Penicillins in wäßrigen Procainpenicillin-G-Suspensionen
beim Lagern ist die zwar relativ geringe, aber mit etwa 0,5 %
doch
beachtliche Löslichkeit des Procainpenicillins in Wasser. Der gelöste Anteil des
Salzes zersetzt sich rasch und wird, da er im Gleichgewicht mit der festen Phase,
d. h. dem ungelösten Anteil, steht, laufend von dieser ergänzt.
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So zersetzt sich der Procainpenicillin-G-Anteil aus Dihydrostreptomycin
enthaltenden wäßrigen Procainpenicillin-Suspensionen mit sehr niedrigen Penicillingehalten,
z. B. mit 50000 Einheiten pro Milliliter, wie sie für bestimmte therapeutische Zwecke
erwünscht sind, bei 40° C binnen weniger Wochen (s. Spalte 1, Tabelle 11).
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Entsprechend dem aus dem Massenwirkungsgesetz für Gleichgewichte in
Lösungen Bekannten läßt sich die Löslichkeit des Procainpenicillins durch Zusatz
von löslichen Procainsalzen erniedrigen. So wird z. B. durch 2 g/v % Procainhydrochlorid
die Löslichkeit des Procainpenicillins in Wasser von etwa 500 mg auf etwa 50 mg
pro 100 ml gesenkt.
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Die Haltbarkeitsverbesserung von Procainpenicillin in wäßriger Suspension
mittels Procainhydrochlorid ist Gegenstand des deutschen Patents 863 985 und einer
Veröffentlichung im Journal of the American Pharmaceutical Association, Sc. Ed.,
45, 34 bis 37(1956).
Es ist weiter aus der USA.-Patentschrift 2 738 300 und
dem Journal of the American Pharmaceutical Association, Sc. Ed., 45, 34 bis 37 (1956),
bekannt, wäßrige Procainpenicillin-Suspensionen für die orale Medikation durch Alkalicitrat
(5 bis 1501,) zu stabilisieren. Einen Teil der Citratmenge kann man durch
hohe Konzentrationen an Zuckern (25 bis 980/,),
polyhydrischen Alkoholen (400/,)
oder Alkalisalzen von Zuckersäuren (15 bis 25°/0) ersetzen. Die so erhaltenen Suspensionen
sind wegen der hohen Konzentrationen ihrer Zusätze für Injektionen ungeeignet; sie
hemmen die Blutgerinnung und besitzen eine schlechte lokale Verträglichkeit. Überdies
handelt es sich bei den in obiger Patentschrift genannten Suspensionen um dihydrostreptomycinfreie
Zubereitungen, wodurch die Haltbarkeit des Penicillins ebenfalls erhöht wird, denn
ein Zusatz von Dihydrostreptomycinsulfat zu wäßrigen Procainpenicillin-G-Suspensionen
setzt die Haltbarkeit des Penicillins herab. Die Ursache für die Stabilisierung
des Penicillins in den vorgenannten Zubereitungen liegt wie beim Zusatz von Procainhydrochlorid
in einer drastischen Erniedrigung der Löslichkeit des Procainpenicillins.
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Wie oben erwähnt, kann der Gebrauchswert von Dihydrostreptomycin enthaltenden
wäßrigen Penicillin-Suspensionen sich ferner durch Nachdicken und durch kompaktes
Absetzen verschlechtern. Oberflächenaktive Stoffe, die häufig Dihydrostreptomycin
enthaltenden wäßrigen bzw. wassersuspendierbaren Penicillinpräparaten zugesetzt
werden, wie Lecithin, oxäthylierte Sorbitanfettsäureester oder Natriumsalze von
Sulfaten höherer Fettalkohole, wirken auf das
Absetzen kaum günstig
ein. Manche solcher Stoffe beschleunigen eher die Sedimentation.
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Bekanntlich hängt die Sinkgeschwindigkeit von festen Teilchen in Suspensionen
vor allem von der Viskosität und der Dichte der flüssigen Phase ab.
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Erhöht man aber die Viskosität einer Dihydrostreptomycin enthaltenden,
wäßrigen Procainpenicillin-Suspension durch Zusatz eines hydrophilen Kolloids, z.
B. durch Carboxymethylcellulose-Natrium, so weit, daß die Sedimentatiönsgeschwindigkeit
wesentlich herabgesetzt wird, so 'lassen sich die Suspensionen kaum noch durch dünne
Injektionskanülen aufziehen und ausspritzen, insbesondere nach einiger Lagerzeit,
während der leicht noch ein gewisses Nachdicken eintreten kann. Am leichtesten sollte
es daher möglich sein, das Absetzen von Procainpenicillin enthaltenden Suspensionen
durch Erhöhung der Dichte der wäßrigen Phase unter Kontrolle zu bringen.
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Procainhydrochlorid, das die Haltbarkeit des Penicillins durch Herabsetzung
der Löslichkeit verbessert, ist hierfür aber ungeeignet; Tabelle I veranschaulicht
das.
| Tabelle I |
| Procainpenicillin ..................... d = 1,242 |
| 2%ige Procainhydrochloridlösung .... d = 1,004 |
| 4%ige Procainhydrochloridlösung .... d = 1,007 |
| 8%ige Procainhydrochloridlösung .... d = 1,014 |
| 16%ige Procainhydroehloridlösung .... d = 1,028 |
| t = 22° C |
Abgesehen davon, daß hohe Procainhydrochloridkonzentrationen physiologisch sehr
bedenklich wären, wurde festgestellt, daß sie die Löslichkeit von Procainpenicillin
nicht herabsetzen, sondern daß sie dessen Auflösung und damit Zersetzung beim Lagern
beschleunigen.
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Setzt man andererseits z. B. Glucose als physiologisch vergleichsweise
indifferenten Stoff in einer Konzentration von 20 g/v % der Suspendierfiüssigkeit
einer Procainpenicillin-Suspension zu, so erhöht sich die Dichte der Suspendierflüssigkeit
auf 1,070 (22°C). Die Dichte des Procainpenicillins von 1,242 (22°C) wird also bei
weitem nicht erreicht, und demgemäß ist auch hier ein rasches Absetzen der Suspension
zu beobachten.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung wäßriger, Dihydrostreptomycin
enthaltender Procainpenicillin-G-Suspensionen für die parenterale Medikation, die
im Hinblick auf Penicillingehalt und Sedimentationsverhalten stabilisiert sind,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Suspension ein lösliches Salz
oder Doppelsalz einer mindestens vier Hydroxylgruppen enthaltenden aliphatischen
Polyoxycarbonsäure, vorzugsweise der Glukonsäure oder Heptaglukonsäure, mit Metallen
der I. und Il. Gruppe des Periodischen Systems zugesetzt wird.
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Vorzugsweise wird der Suspension ein Doppelsalz der Glukonsäure mit
Magnesium und einem Alkalimetall zugesetzt, z. B. Natriummagnesiumglukonat [CH$OH
- (CHOH)4 - COO]3Na - Mg, ein Alkaliglukonat, insbesondere Natriumglukonat, oder
ein Alkaliheptaglukonat, insbesondere Natriumheptaglukonat.
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Es war überraschend, daß die erfindungsgemäß verwendeten Zusätze sowohl
die Haltbarkeit von Dihydrostreptomycin enthaltenden wäßrigen Penicillin-Suspensionen
hinsichtlich des Penicillinwirkungswertes verbessern (Tabelle 1I, Spalten 3 bis
7) als auch das Absetzen der Suspension stark verzögern (Tabelle IV), ohne daß eine
Zugabe von Alkalicitrat, polyhydrischen Alkoholen oder Zuckern in hohen Konzentrationen
notwendig ist. Nach der USA.-Patentschrift 2 738 300 war dieser Effekt nicht zu
erwarten.
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Die haltbarkeitsverbessernde Wirkung der genannten Verbindungen auf
in Wasser suspendiertes Procainpenicillin weicht in ihrem Mechanismus offenbar völlig
von der löslicher Procainsalze und hochkonzentrierter Alkalicitrate ab In einer
15 g/v 0/0igen Lösung von Natriummagnesiumglukonat beispielsweise ist die Löslichkeit
des Procainpenicillins nur um etwa 200/0 herabgesetzt, in einer 2 g/v %igen Procainhydrochloridlösung
aber um etwa 900/". Weil die stabilisierende Wirkung von Procainhydrochlorid und
Natriummagnesiumglukonat auf das Penicillinmolekül verschiedene Angriffspunkte hat,
lassen sich beide Methoden kombinieren (Tabelle II, Spalten 6 und 7), so daß dadurch
eine besonders gute Stabilisierung des Penicillins verwirklicht wird.
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Tabelle II gibt eine vergleichende Übersicht über die Haltbarkeit
des Penicillins in 50 000 Einheiten Procainpenicillin plus 50 000 y Dihydrostreptomycin
(als Sulfat) pro Milliliter enthaltenden wäßrigen Suspensionen, und zwar (1) ohne
stabilisierenden Zusatz (0), (2) mit Zusatz von 2 g/v % Procainhydrochlorid (2 %
Procain), (3) mit Zusatz von 15 g/v % Natriummagnesiumglukonat (15% Na-Mg-Glukonat),
(4) mit Zusatz von 25 g/v % Natriummagnesiumglukonat (25 % Na-Mg-Glukonat), (5)
mit Zusatz von 15 g/v % Natriumglukonat (15% Na-Glukonat), (6) mit Zusatz von 15
g/v % Natriummagnesium glukonat und 2 g/v % Procainhydrochlorid (15% Na-Mg-Glukonat
plus 2% Procain-HCl)".' (7) mit Zusatz von 25 g/v % Natriummagnesiumglukonat und
2 g/v % Procainhydrochiörid (250/0 Na-Mg-Glukonat plus 2% Procain-HC!).
| Tabelle 1I |
| (1) (2) (3) (4) (5) (6) |
| Lagerung 15°/o Na-Mg- 250,', Na-Mg- |
| bei 400C 0 2% Pro- 15°/o Na-Mg- 25°/o Na-Mg- 15°/o Na- Glukomat
Glukonat |
| Pc.-Aktivität cam-HCl, Glukonat, Glukonat, Glukonat, + 20%
Procain- + 2°% Procain- |
| Pc.-Aktivität Pc.-Aktivität Pc.-Aktivität Pc.-Aktivität HCI,
HCl, |
| Wochen Pc.-Aktivität Pc.-Aktivität |
| 2 570/, 1050/, 970/, 97% 800/' 10501, 1070/, |
| 4 23611 590/, 870/, 920/, 790/0 1070/, 1010/s |
| 6 00/0 400/, 460/. 680/, 520/, 930/, 950/0 |
| 8 0J0- 210/0 200/0 40% 28% 900/0 870/0 |
Auch die starke Verzögerung des Absatzes der Suspensionen war nicht
vorauszusehen, da die Dichte der wäßrigen Phase gemäß vorliegender Erfindung die
des Procainpenicillins bei weitem nicht erreicht. Das zeigen die Zahlen der Tabelle
111.
| Tabelle 111 |
| 15 g/v °/oige Natriummagnesiumglukonat- |
| lösung ................... d = 1,073 |
| 25 g/v °/@ge Natriummagnesiumglukonat- |
| lösung ................... d = 1,120 |
| Procainpenicillin . .. . .......... ... ... . d = 1,242 |
| t = 22°C |
Eine 15 g/v °/@ge Natriummagnesiumglukonatlösung hat demnach etwa die gleiche Dichte
wie eine 20 g/v °/jge Glukoselösung (1,070; 22°C). Stellt man gemäß vorliegender
Erfindung wäßrige Procainpenicillin-G-Suspensionen her, die 15 g/v °/o Natriummagnesiumglukonat
bzw. 20 g/v
% Glukose bei einem Wirkstoff gehalt von 50 000 Einheiten Penicillin
G +
50 000,p
Dihydrostreptomycin pro Milliliter enthalten, so sind
ihre Dichten 1,132 bzw. 1,134, also praktisch gleich.
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Läßt man diese beiden Suspensionen in 10-ml-Ampullenfläschchen bei
Zimmertemperatur 22 Stunden stehen, so zeigt sich ein großer Unterschied: Die Natriummagnesiumglukonat
enthaltende Suspension hat nur etwa 4 mm durchsichtige Flüssigkeit oben abgeschieden,
die glukosehaltige Suspension dagegen 29 mm.
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Das Natriummagnesiumglukonat hemmt also zweifellos das Absetzen von
Procainpenicillin weit stärker, als nach der Dichte seiner Lösung zu erwarten war.
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Die Unterschiede der Sedimentation sind für die in Tabelle
11 angeführten Suspensionen mit 2 g/v °/o Procainhydrochlorid und mit 15
g/v
% Natriummagnesiumglukonat in Tabelle IV dargetan. Es wird die beim Stehen
bei Zimmertemperatur in gefüllten 10-ml-Ampullenfläschchen oben abgeschiedene durchsichtige
Flüssigkeitsschicht in Millimetern angegeben.
| Tabelle IV |
| 2 1,7, Procain- 15 °'o Na-Mg- |
| 1 Glukonat |
| Nach 22 Stunden ... I 17 mm I 4 mm |
Alle hier aufgeführten Suspensionen wurden unter völlig gleichen Bedingungen und
mit Procainpenicillin G der gleichen Mahlung, also gleicher Korngröße und Kornverteilung,
hergestellt.
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Die nach dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung hergestellten
Dihydrostreptomycin-Penicillin-Zubereitungen bedeuten einen Fortschritt gegenüber
dem Stande der Technik aus folgenden Gründen: Die zur Stabilisierung verwendeten
Salze oder Doppelsalze von mindestens vier Hydroxylgruppen enthaltenden aliphatischen
Polyoxycarbonsäuren setzen zugleich sowohl die chemische Zerstörung des Penicillinmoleküls
(Tabelle II, Spalten 3 bis 7) als auch die Sedimentationsgeschwindigkeit (Tabelle
IV) wäßriger Suspensionen stark herab, ohne daß eine Beigabe an Alkalicitrat, polyhydrischen
Alkoholen oder Zuckern in hohen Konzentrationen erforderlich wäre, wie es z. B.
in der USA.-Patentschrift 2 738 300 beschrieben ist. Dadurch ermöglichen sie erst
die Herstellung entsprechender Injektionspräparate mit niedrigem Wirkstoffgehalt.
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Beispiel 1 58,08 mg Procainpenicillin G mit 10/, Lecithin, 73,70 mg
Dihydrostreptomycinsulfat, 10,00 mg Trinatriumcitrat, wasserfrei, 1,00 mg Natriumsulfit,
150,00 mg Natriummagnesiumglukonat werden unter sterilen Bedingungen in 0,75 ml
einer sterilen wäßrigen Lösung von 0,1 °/o p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 20/,
Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst bzw. suspendiert. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt;
hiernach wird mit sterilem, pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das 0,10/0 p-Hydroxybenzoesäuremethylester
enthält, auf 1 ml aufgefüllt. Die Suspension enthält je 50 000 Einheiten Penicillin
und Dihydrostreptomycin pro Milliliter mit einer Überdosierung von 150/,.
Beispiel
2 58,08 mg Procainpenicillin G mit 1 % Lecithin, 73,70 mg Dihydrostreptomycinsulfat,
10,00 mg Trinatriumcitrat, 1,00 mg Natriumsulfit, 250,00 mg Natriummagnesiumglukonat
werden unter sterilen Bedingungen in 0,7 ml einer sterilen wäßrigen Lösung von 0,1
°/o p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 2 °/a Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst
bzw. suspendiert. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt; hiernach wird mit sterilem,
pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das 0,1 °/o p-Hydroxybenzoesäuremethylester
enthält, auf I ml aufgefüllt. Beispiel 3 58,08 mg Procainpenicillin G mit 1
% Lecithin, 73,70 mg Dihydrostreptomycinsulfat, 10,00 mg Trinatriumcitrat,
wasserfrei, 1,00 mg Natriumsulfit, 150,00 mg Natriumglukonat werden unter sterilen
Bedingungen in 0,75 ml einer sterilen wäßrigen Lösung von 0,1 °/o p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und 20/, Carboxymethylcellulose-Natrium gelöst bzw. suspendiert. Der PH-Wert wird
auf 7 eingestellt; hiernach wird mit sterilem, pyrogenfreiem, destilliertem Wasser,
das 0,10/, p-Hydroxybenzoesäuremethylester enthält, auf 1 ml aufgefüllt.
Beispiel 4 58,08 mg Procainpenicillin G mit 10/, Lecithin, 73,70 mg Dihydrostreptomycinsulfat,
10,00 mg Trinatriumcitrat, wasserfrei, 1,00 mg Natriumsulfit, 150,00 mg Natriumheptaglukonat
werden unter sterilen Bedingungen in 0,75 ml einer sterilen wäßrigen Lösung von
0,1 °/o p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 211/, Carboxymethylcellulose-Natrium
gelöst bzw. suspendiert. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt; hiernach wird mit sterilem,
pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, das 0,10/, p-Hydroxybenzoesäuremethylester
enthält, auf 1 ml aufgefüllt.