EA007204B1 - Идрапаринукс для лечения и вторичной профилактики случаев венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен - Google Patents
Идрапаринукс для лечения и вторичной профилактики случаев венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен Download PDFInfo
- Publication number
- EA007204B1 EA007204B1 EA200400817A EA200400817A EA007204B1 EA 007204 B1 EA007204 B1 EA 007204B1 EA 200400817 A EA200400817 A EA 200400817A EA 200400817 A EA200400817 A EA 200400817A EA 007204 B1 EA007204 B1 EA 007204B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- treatment
- dose
- sulfo
- tri
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 19
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 7
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000003513 popliteal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Изобретение относится к дозе 2,5 мг пентасахарида метил-O-(2,3,4-три-O-метил-6-O-сульфо-α-D-глюкопиранозил)-(1→4)-O-(2,3-ди-O-метил-β-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1→4)-O-(2,3,6-три-O-сульфо-α-D-глюкопиранозил)-(1→4)-O-(2,3-ди-O-метил-α-L-идопиранозилуроновая кислота)-(1→4)-2,3,6-три-O-сульфо-α-D-глюкопиранозида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии, в частности, для лечения и/или вторичной профилактики случаев венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен.
Description
Изобретение относится к специфической дозе 8апОгд34006 для применения в лечении и вторичной профилактике случаев венозной тромбоэмболии (УТЕ, уеиоик ШготЬостЬойс суспЦ) у пациентов с тромбозом глубоких вен (ЭУТ. йсср усиоик ШготЬоак).
Рецидив УТЕ после лечения острого ИУТ является распространённым клиническим признаком после окончания острого лечения болезни с помощью антитромбозной терапии. Поэтому для снижения масштабов долговременного рецидива требуется долговременная антитромботическая терапия. Обычно для лечения УТЕ применяются нефракционированный гепарин (ИЕН). низкомолекулярный гепарин (ЪМ^Н). тромболитические агенты и варфарин. Принятый в настоящее время подход к острому лечению ЭУТ с последующей долговременной терапией заключается в том. что гепариновую и пероральную антикоагулянтную терапию (варфарин или другой кумарин) начинают одновременно после постановки диагноза и прекращают гепариновую терапию между четвёртыми и седьмыми сутками. Несколько рандомизированных испытаний на пациентах с УТЕ показали. что от 5 до 7 суток начальной гепариновой терапии. сопряжённой с ранним введением варфарина и лечением в течение по крайней мере 3-х месяцев является эффективным и безопасным. [Нусгк. с! а1.. АССР 2001. СНЕ8Т 2001; 119:1808]. Для эффективного лечения. в исследованиях. выполненных как на животных. так и на людях. было показано. что уровень гепарина в плазме 0.2-0.4 МЕ/мл ингибирует увеличение количества тромбов [Нусгк. с! а1.. АССР 2001. СНЕ8Т 2001; 119:1788].
Неожиданно и в противоречие с общей практикой в настоящее время было обнаружено. что такая низкая доза. как 2.5 мг пентасахарида метил-О-(2.3.4-три-О-метил-6-О-сульфо-а-О-глюкопиранозил)(1 ^4)-О-(2.3-ди-О-метил-в-Э-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1 ^4)-О-(2.3.6-три-О-сульфо-а-Эглюкопиранозил)-( 1 ^4)-О-(2.3-ди-О-метил-а-Ь-идопиранозилуроновая кислота)-(1 ^4)-2.3.6-три-Осульфо-а-Э-глюкопиранозида или его фармацевтически приемлемой соли (в частности. его нонанатриевая соль 8аиОгд34006. см.. например. И8 5378829) эффективна и безопасна для лечения и вторичной профилактики УТЕ у пациентов с ЭУТ при введении один раз в неделю. После введения дозы 2.5 мг 8алОгд34006 уровни в плазме (Смин=126±63 нг/мл) соответствуют 0.09-0.26 анти-Ха Е/мл. при этом 0.20.4 МЕ/мл ИЕН плюс дополнительная анти-11а активность считаются в общем эффективными в лечении УТЕ (см. выше).
Поскольку схемы лечения и вторичной профилактики УТЕ у пациентов с ЭУТ могут быть связаны с повышенным риском кровотечения. самая низкая доза антикоагулянта. являющаяся эффективной и безопасной. является наиболее предпочтительной дозой. Введение один раз в неделю низкой дозы 8апОгд34006. согласно настоящему изобретению. приводит к очень низким уровням в плазме. которые неожиданно всё ещё эффективны в профилактике и лечении УТЕ.
Схема лечения по настоящему изобретению не требует последующего мониторинга и уточнения дозы.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль с такими противоионами. как ионы щелочных или щелочно-земельных металлов. таких как натрий. кальций или магний.
Дозу пентасахарида по изобретению вводят как подкожную инъекцию пациенту. подвергающемуся лечению. Предпочтительно пациент является человеком.
Пентасахарид может применяться в качестве фармацевтической композиции. включающей указанный пентасахарид вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и возможно с другими фармацевтическими агентами. Термин приемлемый означает совместимый с другими ингредиентами композиции и не вредный для реципиентов.
Фармацевтическая композиция для парентерального введения дозы пентасахарида по данному изобретению может быть представлена в контейнерах на одну дозу или множество доз. в частности. инъекционными жидкостями в заранее определённых количествах. например. в запаянных флаконах и ампулах. и может также храниться в сублимационно высушенном (лиофилизированном) состоянии. требующим только добавления стерильного жидкого носителя. например воды. перед применением.
Смешанный с такими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и жидкостями. например. как описано в стандартной ссылке Ссииаго с! а1.. РсттдЮп'к, Рйагтасси!1са1 8с1спсс5 (18111 сй.. Маск РиЬШЫпд Сотрапу. 1990. см. особенно Рай 8: Рйагтасси!1са1 Ргсрагайопк апй Ткси МапиТасЩгс). этот пентасахарид может использоваться в виде жидкой композиции. препарата для инъекции. в форме раствора. суспензии или эмульсии. Могут быть использованы водные суспензии. изотонические физиологические растворы и стерильные инъецируемые растворы. содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты. такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль. Предпочтительной фармацевтической композицией является изотонический физиологический раствор пентасахарида. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может также быть представлена в форме ветеринарной композиции. такие композиции могут быть приготовлены традиционными способами.
Далее изобретение проиллюстрировано следующим примером.
Пример. Клинические данные. демонстрирующие как эффективность. так и безопасность (применения) дозы 2.5 мг 8апОгд34006 при лечении и вторичной профилактике случаев венозной тромбоэмболии
- 1 007204 (УТЕ) у пациентов с тромбозом глубоких вен (ЭУТ) по сравнению с варфарином. Общий план исследования.
Исследование представляло собой двухфазное, многоцентровое, рандомизированное исследование, выполненное в пяти параллельных группах, двойное слепое для дозы 8апОг§34006 и открытое слепое для эксперта для пероральной дозы варфарина (группа сравнения). План исследований проиллюстрирован на фиг. 1.__________________________________________________________________________________
К
| к ◄-В-к | рандомизированное лечение | <наблюдение_^| |
| . <30 ч. | 12 недель или до прерывания | 4 недели |
| только эноксапарин | варфарин(плюс эноксапарин до ΙΝΚ | нет |
| только эноксапарин | 8апОгд34006, 2,5 мг | есть |
| только эноксапарин | 8апОгд34006, 5 мг | есть |
| только эноксапарин | 8апОгд34006, 7,5 мг | есть |
| только эноксапарин | 8апОгд34006, 10 мг | есть |
9-14 ПК инъекций (6±1 дней)
8=экран; В=базовая линия, Р=рандомизация
СТК = стандартный международный коэффициент
Фиг. 1
План исследования
После первоначального лечения всех пациентов 9-14 инъекциями (соответствует 6±1 суткам) эноксапарина (представляющего 1,М\\'114) все 650 пациентов с подтверждённым симптоматическим проксимальным ОУТ случайным образом были определены в одну из групп лечения (2,5, 5, 7,5 или 10 мг 8апОгц34006 ПК подкожно или перорально варфарин). Каждая группа лечения состояла из 130 пациентов, из которых по крайней мере 100 пациентов подходили для включения в группу назначенного лечения (1ТТ, 1п1еп1-То-Тгеа1). За испытуемыми в группах лечения 8апОгц34006 наблюдали в течение 4 недель после заключительных оценок.
Задачи.
Первичными (взаимосвязанными) задачами этого исследования было оценить взаимосвязь доза-эффект для 8апОг§34006 для предотвращения рецидива и распространения УТЕ после периода первоначального лечения симптоматического проксимального 1)УТ эноксапарином;
определить оптимальную дозу 8апОг§34006, которая будет использована в дальнейших сравнительных терапевтических исследованиях. Эту оптимальную дозу выбирали, учитывая эффективность, безопасность, маркеры коагуляции и общее исполнение.
Вторичной задачей было оценить популяционную фармакокинетику 8апОг§34006.
Диагостика и критерии включения:
симптоматический проксимальный ОУТ (определённый как тромбоз в подколенной вене, поверхностной бедренной вене или общей бедренной вене), подтверждённый СЕ8 (компрессионный ультразвук/эхо) или венографией;
мужчины или небеременные женщины;
подписанное письменное информированное согласие.
Продолжительность лечения: 9-14 инъекций эноксапарина каждому пациенту (соответствует 5-7 суткам лечения) с последующими 12 введениями 8апОг§34006 один раз в неделю или 12-недельный курс варфарина.
Продолжительность участия в исследовании: 6±1 суток лечения эноксапарином и до 12 недель±1 сутки рандомизированного лечения и для групп лечения 8апОг§34006 дополнительное наблюдение в течение 4 недель.
Критерии для оценки
Эффективность.
Первичный параметр эффективности: изменение тромботической нагрузки по оценке центрального жюри (сеп!га1 аДисИсайоп соштШее) с применением 3-точечной нормальной шкалы результатов для
- 2 007204 сравнения СИ8 и РЕ8 (перфузионное лёгочное сканирование) через 12 недель рандомизированного лечения с измерениями базового уровня (т.е. ухудшение, нормализация или отсутствие релевантных изменений), включая дополнительный анализ существенного улучшения.
Вторичные параметры эффективности: изменение тромботической нагрузки с применением бинарной шкалы (т.е. ухудшение против отсутствия ухудшения); изменение СИ8 по 3-точечной одинарной шкале; изменение РБ8 по 3-точечной одинарной шкале; комбинированный клинический результат (нефатальный симптоматический РЕ и/или рецидив ИУТ, смерть из-за РЕ и/или ИУТ или необъяснённая и любое значительное изменение в лечебной тактике тромботических случаев); маркеры коагуляции: плазматический Ό-димер (фибриновый фрагмент, освобождённый в процессе тромболиза; оценка происходящего тромбоза) и концентрации ТАТ(тромбин-антитромбиновый комплекс) во время исследуемого лечения.
Безопасность.
Первичные параметры безопасности: процент сильного кровотечения и снижение числа тромбоцитов.
Вторичные параметры эффективности: (тяжёлые) побочные реакции, лабораторные параметры (гематология, биохимия, коагуляционный статус, количество тромбоцитов) и показатели жизнедеятельности (кровяное давление, частота сердцебиения, масса тела).
Фармакокинетика.
Концетрации 8апОгд34006 в плазме оценивали в пределах 48 ч до введения 8апОгд3406 на 2-й, 4-й и 7-й неделях. Дополнительно на протяжении 7-й недели во временных рамках 0,5-2, 2-6, 6-48 и 120-168 ч после дозы. В подгруппе пациентов применяли более подробную схему анализов с предозным взятием анализа перед каждым введением и серийную схему для 7-й недели применяли также на 1-й и 12-й неделях. Параметры Смакс, Смин и АИС(0-168) (площадь под кривой концентрации) вычисляли на основании наиболее подробных данных по 7-й неделе (и по 1-й и 2-й неделям для вышеупомянутой подгруппы).
Первичный анализ эффективности.
Таблица 1
Сводные данные общих изменений в тромботической нагрузке по оценке САС (3-точечная шкала); группа 1ТТ. Данные включают необъяснённые смерти, симптоматические случаи (вплоть до ухудшения), компрессионные ультрасонографические изменения в верхней части ноги (отсутствие) и сцинтиграфические изменения в лёгких (отсутствие).________________________________________________________
| Исход | 5апОгд34006 | Варфарин | |||
| 2,5 мг (N=125) | 5 мг (N=128) | 7,5 мг (N=118) | 10 мг (N=119) | (N=124) | |
| п(%) | п(%) | п(%) | п(%) | п(%) | |
| Нормализация | 32 (25,6) | 31 (24,2) | 29 (24,6) | 30 (25,2) | 31 (25,0) |
| Нет релевантных изменений | 87 (69,6) | 89 (69,5) | 81 (68,6) | 74 (62,2) | 84 (67,7) |
| Ухудшение | 6 (4,8) | 8 (6,3) | 8 (6,8) | 15(12,6) | 9 (7,3) |
| Попарное сравнение3 | 0,936 | 0,906 | 0,984 | 0,360 |
Процентные показатели основаны на подсчётах. САС =Сеп1га1 АфиФсайоп СошшШее а 3начение Р для сравнения с варфарином, основаны на тесте СМН, стратифицированного для активного рака
Значение Р для дозовой тенденции составил р=0,388 на основании теста Сосйгап-Мап1е1-Наеп87е1 (ненулевая корреляция) для дозовых тенденций (СМН тест), стратифицированный для активного рака.
- 3 007204
Вторичный анализ эффективности.
Таблица 2
Сводные данные по комбинированному клиническому результату по оценке САС; назначенная для лечения группа
| Фатальный нефатальный | или рецидив | $апОгд34006 | Варфарин | |||
| ОУТ, симптоматический РЕ или необъяснённые | 2,5 мг | 5 мг | 7,5 мг | 10 мг | ||
| смерти | (N=125) | (N=128) | (N=118) | (N=119) | (N=124) | |
| Нет | п(%) | 125(100,0) | 126(98,4) | 118(100,0) | 116(97,5) | 122(98,4) |
| 95% С1 | [97,1,100] | [94,5,99,8] | [96,9,100] | [92,8, 99,5] | [94,3, 99,8] | |
| Да | п(%) | 0(0,0) | 2(1,6) | 0(0,0) | 3(2,5) | 2(1.6) |
| 95% С1 | [0,0, 2,9] | [0,2, 5,5] | [0,0, 3,1] | -[0ДТ2] | [0,2, 5,7] |
С1 = доверительный интервал
Таблица 3
Сводные данные по общим изменениям в тромботической нагрузке по оценке САС (2-точечная шкала); назначенная для лечения группа
| 8апОгд34006 | Варфарин (N=124) | |||||
| 2,5 мг (N=125) | 5 мг (N=128) | 7,5 мг (N=118) | 10 мг (N=119) | |||
| Отсутствие ухудшения | η (%) 95%С1 | 119(95,2) [89,8, 98,2] | 120 (93,8) [88,1, 97,3] | 110(93,2) [87,1,97,0] | 104 (87,4) [80,1, 92,8] | 115(92,7) [86,7, 96,6] |
| Ухудшение | η (%) 95%С! | 6 (4,8) [1,8, 10,2] | 8 (6,3) [2,7, 11,9] | 8 (6,8) [3,0, 12,9] | 15(12,6) [7,2, 19,9] | 9 (7,3) [3,5, 13,3] |
| Попарное сравнение3 | 0,570 | 0,550 | 0,655 | 0,219 |
а Значение Р для сравнения с варфарином основаны на тесте СМН, стратифицированном для активного рака
Значение Р для дозовой тенденции составил р=0,062 для 8апОг§34006 на основании теста СМН (ненулевая корреляция), стратифицированного для активного рака.
Оценки кровотечений и родственные критерии.
Таблица 4
Анализ случаев сильного кровотечения во время рандомизированного лечения; все пациенты рандомизированной группы лечения
| Исход | 5апОгд34006 | Варфарин (N=132) | |||
| 2,5 мг (N=131) | 5 мг (N=135) | 7,5 мг (N=130) | 10 мг (N=131) | ||
| п(%) | п(%) | п(%) | п(%) | п(%) | |
| Сильное кровотечение | 0(0,0) | 4(3,0) | 2(1,5) | 9(6,9) | 1(0,8) |
| Отсутствие сильного кровотечения | 131(100,0) | 131(97,0) | 128(98,5) | 122(93,1) | 131(99,2) |
| Попарное сравнение3 | 0,318 | 0,184 | 0,533 | 0,010 |
Процентные показатели основаны на подсчётах.
а Значение Р для сравнения с варфарином основаны на тесте Сосйгап-Агтйаде, значение для 10 мг
- 4 007204
Значение Р для дозовой тенденции составило р=0,003 для 8апОгд3400б на основании теста СоеЬтапЛгшйаде.
Таблица 5 Анализ всех случаев кровотечения во время рандомизированного лечения;
Процентные показатели основаны на подсчётах.
а3начение Р для сравнения с варфарином основаны на тесте Соейгап-Агтйаде, значение для 2,5 мг
Значение Р для дозовой тенденции составило р=0,001 для 8апОгд3400б на основании теста СоеЬтапАгтйаде.
Выводы.
Статистически значимой взаимосвязи доза-эффект для тестируемых доз 8апОг§3400б не наблюдали с учётом первичной и вторичной конечных точек.
Различий в эффективности между тестируемыми дозами варфарина и 8апОгд3400б не наблюдали.
Статистически значимо меньше случаев кровотечений происходило в группе 2,5 мг 8апОгд3400б по сравнению с варфарином. Статистически значимую дозовую тенденцию наблюдали для случаев кровотечений и сильных кровотечений.
Группу 10 мг 8апОгд3400б преждевременно прервали, поскольку к этой дозовой группе применили правило остановки для сильных кровотечений.
Все дозы 8апОгд3400б и варфарина в общем хорошо переносились в отношении побочных явлений (иных, чем кровотечения), лабораторных параметров и показателей жизнедеятельности.
Наблюдали пропорциональную дозе фармакокинетику, и устойчивое состояние было достигнуто на 12-й неделе при концентрации в три раза выше и значении АИС в два раза выше, чем соответствующие значения после первого введения.
Масса тела и клиренс креатинина показали сильную взаимосвязь с фармакокинетикой 8апОгд3400б, приводящую к возрастанию экспозиции 8апОгд3400б со снижением массы тела и клиренса креатинина.
Случаи кровотечений (сильные и все кровотечения), совпадающие с большей экспозицией 8апОгд3400б, в ковариантном анализе преимущественно были связаны с возрастом и клиренсом креатинина.
Все концентрации в плазме после лечения 2,5 мг 8апОгд3400б оставались ниже уровней, связанных с повышенным риском кровотечения.
Дополнительный анализ.
Ниже на фиг. 2 показана предсказанная средняя концентрация 8апОгд3400б (идрапаринукса) в плазме в зависимости от временного профиля в течение лечения пациентов с УТЕ дозой 2,5 мг идрапаринукса один раз в неделю на основании результатов вышеприведённого исследования. Значения, рекомендованные АССР [см. Нуегз е! а1., АССР 2001, СНЕ8Т 2001; 119:1788] показаны между пунктирных линий.
- 5 007204 йоо
| ция идрапаринукса (нг/мл) 1 8 § § § § а | 1 \ | ||||
| V | А/ х - | ||||
| (0 Г.....X/ ’ О. 1С-0 ч --- X 0) Λ | ............ ............... |
Ιο 7 14 21 Μ 35
Время (сутки)
Фиг. 2
Предсказанная средняя концентрация 8апОг§34006 (идрапаринукса) в плазме в зависимости от временного профиля на протяжении лечения пациентов с ΥΤΕ дозой 2,5 мг идрапаринукса (один раз в неделю)
Известно, что если лечение неадекватно в течение недели, когда это лечение начали, это оказывает сильное воздействие на ход дальнейших событий [т.е. позднее по времени, даже если адекватность восстановлена (ссылка Вгапфез е! а1., ΝΕ.ΙΜ 1992;327 (21):1485-9)]. Отмечается, что испытания 'Вгапфез' связаны с неадекватностью острого лечения. Между тем, неадекватное лечение ПОСЛЕ недели острого лечения приносит больший вред: неадекватность в течение следующих 12 недель (период настоящего исследования) может приводить к 25% рецидивам УТЕ (С1 Еаа§ег§!еб! е! а1., Бапсе! 1985; 8ер 7:515-8; В. Ни11 е! а1., ΝΕ.ΙΜ 1979; 301(16):855-8).
Первая 8апОг§34006-неделя настоящего исследования в действительности является второй неделей лечения. Таким образом, если лечение 8апОг§34006 было неадекватно ранее по ходу лечения, можно ожидать случаи увеличения тромботической нагрузки позже по ходу лечения.
Между тем, даже если уровни в плазме 75% пациентов дозовой группы 2,5 мг были 'слишком низкими' согласно рекомендациям АССР, не наблюдали увеличения ухудшения по сравнению с популяциями более высоких доз в пределах градаций АССР. Это показано в табл. 6 ниже.
Таблица 6
Доля (%; п/Ν) ухудшения общей тромботической нагрузки в течение 12-недельного периода лечения в разных классах наблюдаемых минимальных концентраций идрапаринукса в плазме (Смин) в течение 7-й недели, когда данные собирали от всех рандомизированных пациентов; популяция 1ТТс поддающейся оценке конечной точкой эффективности и подходящей оценкой РК.
РК = Рйагшасокшейс, фармакокинетика; подходящая оценка РК относится к Смин, которая является концентрацией непосредственно перед следующим введением, также называемая Свпадины или уровнем впадины, самый низкий уровень, определяемый для каждой вводимой последующей дозы.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Доза 2,5 мг пентасахарида метил-О-(2,3,4-три-О-метил-6-О-сульфо-а-Э-глюкопиранозил)-(1^4)-О-(2,3-ди-О-метил-р-Э-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1^4)-О-(2,3,6-три-О-сульфо-а-Оглюкопиранозил)-( 1 ^4)-О-(2,3-ди-О-метил-а-Б-идоп иранозилуроновая кислота)-(1 ^4)-2,3,6-три-Осульфо-а-Э-глюкопиранозида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии путем введения один раз в неделю.
- 2. Доза по п.1, где пентасахарид находится в форме его нонанатриевой соли (идрапаринукс).
- 3. Применение дозы 2,5 мг пентасахарида метил-О-(2,3,4-три-О-метил-6-О-сульфо-а-Эглюкопиранозил)-(1 ^4)-О-(2,3-ди-О-метил-р-Э-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1^4)-О-(2,3,6-три- 6 007204О-сульфо-а-О-глюкопиранозил)-( 1 ^4)-О-(2,3-ди-О-метил-ц-Ь-идопиранозилуроновая кислота)-(1 ^4)2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопиранозида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарства, вводимого один раз в неделю, для лечения и/или вторичной профилактики случаев венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен.
- 4. Применение по п.1, где пентасахарид находится в форме его нонанатриевой соли (идрапаринукс).
- 5. Способ лечения пациентов с тромбозом глубоких вен, страдающих от случаев венозной тромбоэмболии, и/или их вторичной профилактики, при котором указанному пациенту один раз в неделю вводят дозу 2,5 мг пентасахарида метил-О-(2,3,4-три-О-метил-6-О-сульфо-ц-О-глюкопиранозил)-(1^4)-О(2,3-ди-О-метил-в-О-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1^4)-О-(2,3,6-три-О-сульфо-ц-Э-глюкопиранозил)-(1^4)-О-(2,3-ди-О-метил-ц-Ь-идопиранозилуроновая кислота)-(1^4)-2,3,6-три-О-сульфо-ц-Эглюкопиранозида или его фармацевтически приемлемой соли.
- 6. Способ лечения по п.5, где пентасахарид находится в форме его нонанатриевой соли (идрапаринукс).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075374 | 2002-01-29 | ||
| PCT/EP2003/000696 WO2003063881A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-01-23 | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400817A1 EA200400817A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EA007204B1 true EA007204B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=27635850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400817A EA007204B1 (ru) | 2002-01-29 | 2003-01-23 | Идрапаринукс для лечения и вторичной профилактики случаев венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7709463B2 (ru) |
| EP (1) | EP1471924B1 (ru) |
| JP (1) | JP4870907B2 (ru) |
| CN (1) | CN1622813A (ru) |
| AR (1) | AR038320A1 (ru) |
| AT (1) | ATE323497T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003205664B2 (ru) |
| BR (1) | BR0307196A (ru) |
| CA (1) | CA2472957C (ru) |
| CY (1) | CY1107661T1 (ru) |
| DE (1) | DE60304678T2 (ru) |
| DK (1) | DK1471924T3 (ru) |
| EA (1) | EA007204B1 (ru) |
| ES (1) | ES2262971T3 (ru) |
| HK (1) | HK1072361A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04007310A (ru) |
| NO (1) | NO332699B1 (ru) |
| PE (1) | PE20030855A1 (ru) |
| PL (1) | PL207144B1 (ru) |
| PT (1) | PT1471924E (ru) |
| SI (1) | SI1471924T1 (ru) |
| TW (1) | TWI281861B (ru) |
| WO (1) | WO2003063881A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0518794A2 (pt) * | 2004-12-01 | 2008-12-09 | Osi Pharm Inc | composto, composiÇço, mÉtodo de tratamento de distérbio hiperproliferativo, e, biblioteca combinatorial |
| US9642822B2 (en) | 2011-05-27 | 2017-05-09 | Children's Medical Center Corporation | Methods for treating and preventing neutrophil-derived net toxicity and thrombosis |
| WO2021007429A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Optimvia Llc | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
-
2003
- 2003-01-14 TW TW092100703A patent/TWI281861B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 ES ES03702514T patent/ES2262971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 PE PE2003000071A patent/PE20030855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 AT AT03702514T patent/ATE323497T1/de active
- 2003-01-23 CA CA2472957A patent/CA2472957C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 AU AU2003205664A patent/AU2003205664B2/en not_active Ceased
- 2003-01-23 CN CNA038028123A patent/CN1622813A/zh active Pending
- 2003-01-23 MX MXPA04007310A patent/MXPA04007310A/es active IP Right Grant
- 2003-01-23 EA EA200400817A patent/EA007204B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 JP JP2003563570A patent/JP4870907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 EP EP03702514A patent/EP1471924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 DE DE60304678T patent/DE60304678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 DK DK03702514T patent/DK1471924T3/da active
- 2003-01-23 WO PCT/EP2003/000696 patent/WO2003063881A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-23 PT PT03702514T patent/PT1471924E/pt unknown
- 2003-01-23 PL PL370557A patent/PL207144B1/pl unknown
- 2003-01-23 SI SI200330334T patent/SI1471924T1/sl unknown
- 2003-01-23 BR BR0307196-0A patent/BR0307196A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 US US10/502,706 patent/US7709463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-28 AR ARP030100237A patent/AR038320A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 NO NO20043195A patent/NO332699B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-03 HK HK05103708A patent/HK1072361A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-19 CY CY20061101002T patent/CY1107661T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4870907B2 (ja) | 2012-02-08 |
| ATE323497T1 (de) | 2006-05-15 |
| EP1471924B1 (en) | 2006-04-19 |
| PL207144B1 (pl) | 2010-11-30 |
| DE60304678D1 (de) | 2006-05-24 |
| WO2003063881A1 (en) | 2003-08-07 |
| BR0307196A (pt) | 2004-11-03 |
| JP2005519919A (ja) | 2005-07-07 |
| NO332699B1 (no) | 2012-12-10 |
| TWI281861B (en) | 2007-06-01 |
| CA2472957C (en) | 2011-09-13 |
| ES2262971T3 (es) | 2006-12-01 |
| PL370557A1 (en) | 2005-05-30 |
| EA200400817A1 (ru) | 2005-02-24 |
| DE60304678T2 (de) | 2007-04-05 |
| PT1471924E (pt) | 2006-09-29 |
| CY1107661T1 (el) | 2013-04-18 |
| MXPA04007310A (es) | 2004-10-29 |
| US7709463B2 (en) | 2010-05-04 |
| AR038320A1 (es) | 2005-01-12 |
| TW200302104A (en) | 2003-08-01 |
| HK1072361A1 (en) | 2005-08-26 |
| CN1622813A (zh) | 2005-06-01 |
| PE20030855A1 (es) | 2003-10-11 |
| CA2472957A1 (en) | 2003-08-07 |
| SI1471924T1 (sl) | 2006-10-31 |
| AU2003205664B2 (en) | 2008-06-05 |
| US20050209175A1 (en) | 2005-09-22 |
| DK1471924T3 (da) | 2006-08-21 |
| EP1471924A1 (en) | 2004-11-03 |
| NO20043195L (no) | 2004-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Luomanmäki et al. | A multicentre comparison of once‐daily subcutaneous dalteparin (low molecular weight heparin) and continuous intravenous heparin in the treatment of deep vein thrombosis | |
| Lindmarker et al. | Comparison of once-daily subcutaneous Fragmin® with continuous intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis | |
| Eriksson et al. | Prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism after total hip replacement. Comparison of low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin. | |
| Agnelli et al. | A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of dermatan sulphate for prevention of deep vein thrombosis in hip fracture | |
| Powers et al. | A randomized trial of less intense postoperative warfarin or aspirin therapy in the prevention of venous thromboembolism after surgery for fractured hip | |
| Torholm et al. | Thromboprophylaxis by low-molecular-weight heparin in elective hip surgery. A placebo controlled study | |
| Gonzalez-Fajardo et al. | Venographic comparison of subcutaneous low–molecular weight heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term treatment of deep venous thrombosis | |
| Eriksson et al. | Thrombosis prophylaxis with low molecular weight heparin in total hip replacement | |
| Kirchmaier et al. | Efficacy of a low molecular weight heparin administered intravenously or subcutaneously in comparison with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep venous thrombosis | |
| Nielsen et al. | Anticoagulant therapy in deep venous thrombosis. A randomized controlled study | |
| Borstad et al. | Comparison of low molecular weight heparin vs. unfractionated heparin in gynecological surgery | |
| Bauer | Nine years' experience with heparin in acute venous thrombosis | |
| Adams Jr et al. | Studies of Org 10172 in patients with acute ischemic stroke | |
| Bergqvist et al. | Prospective double-blind comparison between Fragmin and conventional low-dose heparin: thromboprophylactic effect and bleeding complications | |
| EA007204B1 (ru) | Идрапаринукс для лечения и вторичной профилактики случаев венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен | |
| Hara et al. | Effectiveness and safety of direct oral anticoagulants vs. warfarin and recurrence after discontinuation in patients with acute venous thromboembolism in the real world | |
| Perkash | Experience with the management of deep vein thrombosis in patients with spinal cord injury | |
| Palla et al. | Resolution of pulmonary embolism: effect of therapy and putative age of emboli | |
| Sherry | Low-dose heparin for the prophylaxis of pulmonary embolism | |
| AU2003205664A1 (en) | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis | |
| Braga et al. | Confirmation that heparin is an alternative means of promoting early reperfusion | |
| Walenga et al. | Combined thrombin and platelet inhibition treatment for HIT patients | |
| JP2005509007A6 (ja) | Ａｃｓの治療のためのフォンダパリヌックスナトリウムの特定投与量の使用 | |
| BARKER | Anticoagulant therapy in peripheral vascular disease | |
| Hull et al. | A randomized trial of the effect of low molecular weight heparin vs. warfarin on mortality in the long-term treatment of proximal vein thrombosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC1A | Change in name of an applicant in a eurasian application | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |