PL207144B1 - Dawka pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-β-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-α-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu i jej zastosowanie - Google Patents
Dawka pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-β-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-α-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207144B1 PL207144B1 PL370557A PL37055703A PL207144B1 PL 207144 B1 PL207144 B1 PL 207144B1 PL 370557 A PL370557 A PL 370557A PL 37055703 A PL37055703 A PL 37055703A PL 207144 B1 PL207144 B1 PL 207144B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- treatment
- dose
- glucopyranosyl
- sulfo
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 7
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 title description 5
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 19
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 17
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 16
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 16
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- -1 2,3,6-tri-O-sulfo-D-glucopyranosyl Chemical group 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000009549 lung scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003513 popliteal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest dawka pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-O-(2,3,6-triO-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu i jej zastosowanie.
Związek ten, idraparynuks (SanOrg34006) jest użyteczny w leczeniu i wtórnej profilaktyce żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ŻZZZ) u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG).
Nawrót ŻZZZ po leczeniu ostrej ZŻG jest częstą sytuacją kliniczną występującą po zakończeniu ostrej fazy leczenia choroby drogą terapii przeciwzakrzepowej. Zatem dla zmniejszenia odsetka nawrotów w długiej obserwacji, wymagana jest długoterminowa terapia przeciwzakrzepowa. Zazwyczaj do leczenia ŻZZZ stosuje się heparynę niefrakcjonowaną (HN), heparynę o małej masie cząsteczkowej (HMC), środki trombolityczne i warfarynę. Obecnie stosowane podejście obejmuje ostrą fazę leczenia ZŻG, a następnie terapię długoterminową i polega na rozpoczęciu w momencie rozpoznania łącznego stosowania heparyny i terapii przeciwkrzepliwej (warfaryny lub innej kumaryny) i odstawieniu heparyny między czwartym a siódmym dniem. W kilku randomizowanych badaniach przeprowadzonych na pacjentach z ŻZZZ wykazano, że 5 - 7 dni początkowej terapii heparyną w połączeniu z wczesnym włączeniem warfaryny i kontynuacja leczenia przez co najmniej 3 miesiące jest skuteczne i bezpieczne [Hyers i in., ACCP 2001, CHEST 2001; 119: 180S]. Wykazano zarówno w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, jak i na ludziach, że dla skutecznego leczenia osoczowe poziomy heparyny w zakresie 0,2 - 0,4 lU/ml hamują narastanie zakrzepu [Hyers i in., ACCP 2001, CHEST 2001; 119: 178S].
Wynalazek dotyczy dawki pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfoa-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-2,3,6-tri-Osulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do stosowania w terapii, charakteryzującej się tym, że ta dawka wynosi 2,5 mg do podawania raz na tydzień.
Korzystnie dawka według wynalazku cechuje się tym, że pentasacharyd jest w postaci soli nanosodowej (SanOrg34006).
Wynalazek dotyczy również zastosowania dawki pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4) -O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1>4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wynoszącej 2,5 mg, do wytwarzania leku do podawania raz na tydzień do leczenia i/lub profilaktyki wtórnej żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich.
W korzystnym zastosowaniu pentasacharyd jest w postaci soli nanosodowej (SanOrg34006).
Nieoczekiwanie i wbrew powszechnej praktyce w tej dziedzinie stwierdzono, że dawka tak niska, jak 2,5 mg pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1>4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1>4)-O-(2,3-di-O-metylo -α-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (w szczególności jego soli nanosodowej, SanOrg34006, patrz np. US 5378829) jest skuteczna i bezpieczna w leczeniu i wtórnej profilaktyce ŻZZZ u pacjentów z ZŻG, gdy jest podawana raz na tydzień. Po podaniu dawki 2,5 mg SanOrg34006 minimalne poziomy w osoczu (Cmin = 126 ± 63 ng/ml) odpowiadają 0,09 - 0,26 U/ml anty-Xa, natomiast ogólnie 0,2 0,4 lU/ml HN plus dodatkowe działanie anty-IIa uważa się za skuteczne w leczeniu ŻZZZ (patrz wyżej).
Ponieważ schematy terapeutyczne leczenia i wtórnej profilaktyki ŻZZZ u pacjentów z ZŻG mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, najkorzystniejszą dawką jest najniższa dawka leku przeciwkrzepliwego, która jest skuteczna i bezpieczna. Podawanie raz na tydzień małej dawki SanOrg34006 według wynalazku prowadzi do bardzo niskich poziomów osoczowych, które nieoczekiwanie są w dalszym ciągu skuteczne w profilaktyce i leczeniu ŻZZZ.
Schemat terapeutyczny z użyciem dawki według wynalazku nie wymaga następczego monitorowania i modyfikacji dawki.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sól z przeciwjonami, takimi jak jony metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak sodowy, wapniowy lub magnezowy.
Dawkę pentasacharydu według wynalazku podaje się przez podskórne wstrzyknięcie pacjentowi poddawanemu leczeniu. Korzystnie pacjentem jest człowiek.
PL 207 144 B1
Pentasacharyd można stosować w postaci środka farmaceutycznego zawierającego ten pentasacharyd wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i ewentualnie innymi środkami terapeutycznymi. Określenie „dopuszczalne” oznacza zgodne z innymi składnikami środka farmaceutycznego i nieszkodliwe dla osobnika, któremu ten środek jest podawany.
Środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego dawki pentasacharydu według wynalazku może być zawarty w opakowaniach zawierających dawkę jednostkową lub wiele dawek, np. płynów do wstrzyknięć w określonych ilościach, np. w zamkniętych fiolkach i ampułkach, oraz może także być przechowywany jako produkt wysuszony sublimacyjnie (liofilozowany), co wymaga przed użyciem tylko dodania jałowego ciekłego nośnika, np. wody.
Pentasacharyd, zmieszany z takimi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i płynami, np. opisanymi w podstawowym podręczniku, Gennaro i in.. Remington's Pharmaceutical Sciences, (18 wydanie, Mack Publishing Company, 1990, patrz szczególnie Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), można podawać w postaci płynnego środka, preparatu do wstrzyknięć, w postaci roztworu, zawiesiny lub emulsji. Można stosować zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli oraz jałowe roztwory do wstrzyknięć, zawierające farmaceutycznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub zwilżające, takie jak glikol propylenowy lub glikol butylenowy. Korzystnym środkiem farmaceutycznym jest izotoniczny roztwór soli fizjologicznej zawierający pentasacharyd.
Środek farmaceutyczny zawierający dawkę według wynalazku może także mieć postać środka weterynaryjnego; takie środki można wytwarzać znanymi sposobami.
Wynalazek jest dokładniej zilustrowany następującym przykładem.
P r z y k ł a d
Dane kliniczne wykazujące zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo (stosowania) dawki 2,5 mg SanOrg34006 w leczeniu i wtórnej profilaktyce żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ŻZZZ) u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich, w porównaniu z warfaryną.
Ogólny schemat badania
Badanie było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem II fazy, prowadzonym w pięciu równoległych grupach, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby dla dawki SanOrg34006 i otwartej próby, ślepej dla oceniającego, dla doustnej warfaryny (grupa porównawcza). Schemat badania przedstawiono na fig. 1.
Po początkowym leczeniu obejmującym 9 - 14 wstrzyknięć (odpowiadającym 6 ± 1 dniom) enoksaparyny (należącej do HMC) u wszystkich pacjentów, łącznie 650 pacjentów z potwierdzoną objawową proksymalną ZŻG w sposób losowy przypisano do jednej z grup terapeutycznych (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg SanOrg34006 lub doustnej warfaryny). Każ da grupa terapeutyczna miał a składać się z 130 pacjentów, obejmujących co najmniej 100 pacjentów nadających się do włączenia do grupy zgodnej z wyjściową randomizacją (Intent-To-Treat, ITT). Osobników w grupach terapeutycznych SanOrg34006 poddano obserwacji w okresie 4 tygodni po zakończeniu ostatecznych badań.
Cele
Pierwszorzędowymi (powiązanymi ze sobą) celami tego badania były:
- ocena zależ ności dawka - efekt dla SanOrg34006 w zapobieganiu nawrotów i rozszerzania ŻZZZ po zakończeniu okresu początkowego leczenia enoksaparyną objawowej proksymalnej ZŻG;
- okreś lenie optymalnej dawki SanOrg34006, która bę dzie stosowana w dalszych porównawczych badaniach terapeutycznych. Tę optymalną dawkę wybrano biorąc pod uwagę skuteczność, bezpieczeństwo, markery krzepnięcia i ogólne wyniki.
Drugorzędowym celem była ocena farmakokinetyki populacyjnej SanOrg34006.
Rozpoznanie i kryteria włączenia:
- objawowa proksymalna ZŻ G (zdefiniowana jako zakrzepica w ż yle podkolanowej, ż yle udowej powierzchownej lub żyle udowej wspólnej) potwierdzona przez UPU (Ultrasonograficzną Próbę Uciskową/echo) lub wenografię;
- mężczyź ni lub kobiety nie b ę d ą ce w ciąży;
- podpisanie pisemnej ś wiadomej zgody.
Czas trwania leczenia
9-14 wstrzyknięć enoksaparyny na pacjenta (co odpowiada 5 - 7 dniom leczenia), a następnie 12 dawek SanOrg34006 raz w tygodniu lub 12-tygodniowy okres leczenia warfaryną.
Czas trwania uczestnictwa w badaniu ± 1 dzień leczenia enoksaparyną i maksymalnie 12 tygodni ± 1 dzień randomizowanego leczenia i w grupach leczenia SanOrg34006 dodatkowa obserwacja przez maksymalnie 4 tygodnie.
PL 207 144 B1
Kryteria oceny
- Skuteczność
Podstawowy parametr skuteczności: zmiana obciążenia zakrzepowego, oceniana przez centralny komitet oceniający przy użyciu 3-punktowej porządkowej skali efektów dla porównania UPU i PSP (Perfuzyjnej Scyntygrafii Płuc) po 12 tygodniach randomizowanego leczenia z wyjściowymi pomiarami (tj. pogorszenie, normalizacja lub brak istotnej zmiany), obejmująca dodatkową analizę istotnej poprawy.
Drugorzędowe parametry skuteczności: zmiana obciążenia zakrzepowego przy użyciu skali binarnej (tj. pogorszenie w porównaniu z brakiem pogorszenia); zmiana UPU na 3-punktowej skali porządkowej; zmiana PSP na 3-punktowej skali porządkowej; złożona zmienna kliniczna (nie zakończona zgonem zatorowość płucna [ZP] i/lub nawrót ZŻG, zgon z powodu ZP i/lub ZŻG lub niewyjaśniony i jakakolwiek istotna zmiana postępowania terapeutycznego zdarzeń zakrzepowych); markery krzepnięcia; osoczowy D-dimer (fragment fibryny, uwalniane w procesie trombolizy; marker trwającej zakrzepicy) i stężenia TAT (Kompleksu Trombina-Antytrombina) w czasie otrzymywania badanego leczenia.
- Bezpieczeń stwo
Podstawowe parametry bezpieczeństwa: częstość występowania ciężkich krwawień i spadku liczby płytek krwi.
Drugorzędowe parametry bezpieczeństwa: (poważne) zdarzenia niepożądane, parametry laboratoryjne (morfologia krwi, biochemia, stan krzepnięcia, liczby płytek krwi) oraz parametry życiowe (ciśnienie krwi, rytm serca, masa ciała).
- Farmakokinetyka
Osoczowe stężenie SanOrg34006 oceniano w ciągu 48 godzin przed podaniem SanOrg34006 w tygodniach 2, 4 i 7. Dodatkowo w tygodniu 7 w przedział ach czasowych 0,5-2h, 2-6 h, 6-48 h i 120 168 h po podaniu dawki. W podgrupie pacjentów zastosowano schemat częstszego pobierania próbek, pobierając próbki przed każdym podaniem i schemat seryjny dla tygodnia 7 także zastosowano w tygodniu 1 i 12. Parametry Cmaks, Cmin i AUC(0-168) obliczano na podstawie bardziej kompleksowych danych w tygodniu 7 (i w tygodniach 1 i 12 dla wyżej wspomnianej podgrupy).
Podstawowa analiza skuteczności
T a b e l a 1. Podsumowanie całkowitych zmian obciążenia zakrzepowego ocenianego przez CKO (3-punktowa skala); Grupa Intent-to-Treat. Dane obejmują niewyjaśnione zgony, objawowe zdarzenia (w pogorszeniu), (brak) zmian ultrasonograficznych po ucisku górnej części kończyny dolnej i (brak) zmian scyntygraficznych w płucach.
| Wynik | SanOrg34006 | Warfaryna (N=124) | |||
| 2,5 mg (N=125) | 5 mg (N=128) | 7,5 mg (N=118) | 10 mg (N=119) | ||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
| Normalizacja | 32 (25,6) | 31 (24,2) | 29 (24,6) | 30 (25,2) | 31(25,0) |
| Brak istotnej zmiany | 87 (69,6) | 89 (69,5) | 81 (68,6) | 74 (62,2) | 84 (67,7) |
| Pogorszenie | 6 (4,8) | 8 (6,3) | 8 (6,8) | 15 (12,6) | 9 (7,3) |
| Porównanie parami3 | 0,936 | 0,906 | 0,984 | 0,360 |
Wartości procentowe są oparte na wskaźnikach moż liwych do oceny. CKO = Centralny Komitet Oceniający. a Wartoś ci p do porównania z warfaryną , oparte na teś cie CMH, stratyfikacja dla czynnego raka.
Wartość p dla trendu dawki wynosi p = 0,388 dla SanOrg34006, w oparciu o test Cochran-Mantel-Haenszel (korelacja niezerowa) dla trendów w zakresie dawek (test CMH), z zastosowaniem stratyfikacji dla czynnego raka.
Drugorzędowe analizy skuteczności
T a b e l a 2. Podsumowanie złożonej klinicznej zmiennej ocenianej przez CKO; Grupa Intent-To-Treat
| Zakończona lub nie zakończona zgonem nawrotowa ZŻG, objawowa ZP lub niewyjaśniony zgona | SanOrg34006 | Warfaryna (N=124) | |||
| 2,5 mg (N=125) | 5 mg (N=128) | 7,5 mg (N=118) | 10 mg (N=119) | ||
| Nie n (%) | 125 (100,0) | 126 (98,4) | 118 (100,0) | 116 (97,5) | 122 (98,4) |
| 95% PU | [97,1, 100] | [94,5, 99,8] | [96,9, 100] | [92,8, 99,5] | [94,3, 99,8] |
| Tak n (%) | 0 (0,0) | 2(1,6) | 0 (0,0) | 3 (2,5) | 2(1,6) |
| 95% PU | [0,0, 2,9] | [0,2, 5,5] | [0,0, 3,1] | [0,5, 7,2] | [0,2, 5,7] |
PU = przedział ufności
PL 207 144 B1
T a b e l a 3. Zestawienie ogólnych zmian obciążenia zakrzepowego ocenianych przez CKO (2-punktowa skala); Grupa Intent-To-Treat
| SanOrg34006 | Warfaryna (N=124) | |||||
| 2,5 mg (N=125) | 5 mg (N=128) | 7,5 mg (N=118) | 10 mg (N=119) | |||
| Bez | n (%) | 119 (95,2) | 120 (93,8) | 110 (93,2) | 104 (87,4) | 115 (92,7) |
| pogorszenia | 95% PU | [89,8, 98,2] | [88,1, 97,3] | [87,1, 97,0] | [80,1, 92,8] | [86,7, 96,6] |
| Pogorszenie | n (%) | 6(4,8) | 8(6,3) | 8 (6,8) | 15 (12,6) | 9 (7,3) |
| 95% PU | [1,8, 10,2] | [2,7, 11,9] | [3,0, 12,9] | [7,2, 19,9] | [3,4, 13,3] | |
| Porównanie sparowane3 | 0,570 | 0,550 | 0,655 | 0,219 |
a Wartości P do porównania z warfaryną, oparte na teście CMH, stratyfikacja dla czynnego raka.
Wartość p dla trendu dawki wynosi p = 0,062 dla SanOrg34006, w oparciu o test CMH (korelacja niezerowa), z zastosowaniem stratyfikacji dla czynnego raka.
Ocena krwawienia i podobne kryteria
T a b e l a 4. Analiza ciężkich zdarzeń dotyczących krwawienia w czasie randomizowanego leczenia; wszyscy pacjenci w grupie randomizowanego leczenia
| Wynik | SanOrg34006 | Warfaryna (N=132) | |||
| 2,5 mg (N=131) | 5 mg (N=135) | 7,5 mg (N=130) | 10 mg (N=131) | ||
| n(%) | n(%) | n (%) | n(%) | n(%) | |
| Ciężkie krwawienie | 0 (0,0) | 4 (3,0) | 2 (1,5) | 9 (6,9) | 1 (0,8) |
| Brak ciężkiego krwawienia | 131 (100,0) | 131 (97,0) | 128 (98,5) | 122 (93,1) | 131 (99,2) |
| Porównanie parami a | 0,318 | 0,184 | 0,553 | 0,010 |
Wartości procentowe są oparte na wskaźnikach moż liwych do oceny. a Wartości P do porównania z warfaryną, w oparciu o test Cochran-Armitage, istotność dla 10 mg.
Wartość P dla trendu dawki wynosi p = 0,003 dla SanOrg34006, w oparciu o test Cochran-Armitage.
T a b e l a 5. Analiza wszystkich zdarzeń dotyczących krwawienia w czasie randomizowanego leczenia; wszyscy pacjenci w grupie randomizowanego leczenia
| Wynik | SanOrg34006 | Warfaryna (N=132) | |||
| 2,5 mg (N=131) | 5 mg (N=135) | 7,5 mg (N=130) | 10 mg (N=131) | ||
| n(%) | n(%) | n(%) | n(%) | n(%) | |
| Dowolne krwawienie | 3 (2,3) | 16 (11,9) | 18 (13,8) | 20 (15,3) | 11 (8,3) |
| Brak krwawienia | 128 (97,7) | 119 (88,1) | 112 (86,2) | 111 (84,7) | 121 (91,7) |
| Porównanie parami a | 0,029 | 0,340 | 0,155 | 0,081 |
Wartości procentowe są oparte na wskaźnikach moż liwych do oceny. a Wartości P do porównania z warfaryną, w oparciu o test Cochran-Armitage, istotność dla 2,5 mg.
Wartość P dla trendu dawki wynosi p = 0,001 dla SanOrg34006, w oparciu o test Cochran-Armitage.
Wnioski
- Nie stwierdzono statystycznie istotnej zależ ności dawka-odpowiedź dla badanych dawek SanOrg34006 pod względem podstawowych i drugorzędowych punktów końcowych.
- Nie stwierdzono róż nicy skutecznoś ci między warfaryną a badanymi dawkami SanOrg34006.
- Statystycznie mniej krwawień wystą piło w grupie 2,5 mg SanOrg34006 w porównaniu z grupą warfaryny. Statystycznie istotny trend dawki stwierdzono dla częstości występowania zdarzeń dotyczących krwawienia i dla zdarzeń dotyczących ciężkiego krwawienia.
- Grupę dawki 10 mg SanOrg34006 przerwano przedwcześ nie, gdyż zasada zatrzymania z powodu ciężkich krwawień miała zastosowanie dla tej grupy.
- Wszystkie dawki SanOrg34006 i warfaryna był y ogólnie dobrze tolerowane pod wzglę dem zdarzeń niepożądanych (innych niż zdarzenia dotyczące krwawienia), parametrów laboratoryjnych i parametrów życiowych.
PL 207 144 B1
- Badano farmakokinetykę proporcjonalną do dawki i osiągano stan stacjonarny w tygodniu 12 przy minimalnym stężeniu trzy razy większym i wartości AUC dwa razy większej od odpowiednich wartości po pierwszym podaniu.
- Najsilniejszy związek z farmakokinetyką SanOrg34006 wykazywały masa ciała i klirens kreatyniny, prowadząc do wzrostu ekspozycji na SanOrg34006 przy mniejszej masie ciała lub klirensie kreatyniny.
- Zdarzenia dotyczące krwawienia (ciężkie krwawienia i wszystkie krwawienia) współwystępowały z większą ekspozycją na SanOrg34006, głównie skojarzoną z wiekiem i klirensem kreatyniny w analizie zmiennych towarzyszą cych.
- Wszystkie wartoś ci stężenia osoczowego po leczeniu 2,5 mg SanOrg34006 utrzymywał y się poniżej poziomów związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
Dalsza analiza
Na fig. 2 przedstawiono prognozowany profil średniego stężenia SanOrg34006 (idraparynuksu) w funkcji czasu podczas leczenia pacjentów z Ż ZZZ 2,5 mg idraparynuksu raz na tydzień , w oparciu o wyniki wyż ej przedstawionego badania. Zakres zalecany przez ACCP [Hyers i in., ACCP 2001, CHEST 2001; 119: 178S] znajduje się między dwiema przerywanymi liniami.
Wiadomo, że jeżeli w tygodniu, w którym rozpoczęte jest leczenie, leczenie jest niedostateczne, ma to największy wpływ na przyszły odsetek zdarzeń [tj. później, gdy przywrócono dokładność leczenia (cytat Brandjes i in., NEJM 1992; 327 (21): 1485-9)]. Należy zauważyć, że badanie Brandjes'a dotyczy niedostatecznego leczenia w fazie ostrej. Jednakże niedostateczne leczenie po tygodniu leczenia w fazie ostrej ma jeszcze większy wpływ: niedostateczne leczenie w ciągu następnych 12 tygodni (okres niniejszego badania) może prowadzić do 25% nawrotów ŻZZZ (CI Lagerstedt i in., Lancet 1985; Sep 7: 515-8; R. Hull i in., NEJM 1979; 301(16): 855-8).
Pierwszy tydzień SanOrg34006 w niniejszym badaniu był w rzeczywistości drugim tygodniem leczenia. Zatem jeżeli leczenie SanOrg34006 byłoby niedostateczne we wczesnej fazie okresu leczenia, można byłoby spodziewać się wskaźników pogorszenia obciążenia zakrzepowego w późniejszej fazie okresu leczenia. Jednakże pomimo faktu, że poziomy osoczowe 75% z populacji pacjentów w grupie dawki 2,5 mg były „zbyt niskie” w rozumieniu wytycznych ACCP, nie stwierdzono wzrostu pogorszenia w porównaniu z populacjami otrzymują cymi wyż sze dawki, mieszczą ce się w zakresie ACCP. Pokazano to w poniższej tabeli 6.
T a b e l a 6. Częstość występowania (%, n/N) pogorszenia całkowitego obciążenia zakrzepowego w czasie 12-tygodniowego okresu leczenia w różnych klasach stwierdzonego minimalnego osoczowego stężenia idraparynuksu (Cmin) w tygodniu 7, gdy dane miały być zebrane od wszystkich zrandomizowanych pacjentów; ITT populacja z nadającym się do oceny punktem końcowym dotyczącym skuteczności i odpowiednią oceną PK.
| Klasa Cmin | Pogorszenie |
| < 300 ng/ml | 3,1% 3/96 |
| 300 - 600 ng/ml | 5,4% 8/148 |
| 600 - 900 ng/ml | 6,3% 9/142 |
| 900 - 1200 ng/ml | 7,8% 4/51 |
| > 1200 ng/ml | 4,5% 1/22 |
PK = Farmakokinetyka; odpowiednia ocena PK dotyczy Cmin, które oznacza stężenie bezpośrednio przed następnym podaniem, także nazywane C minimalnym lub minimalnym poziomem, najniższym poziomem zmierzonym dla każdej podanej kolejnej dawki.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Dawka pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1>4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-gluPL 207 144 B1 kopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do stosowania w terapii, znamienna tym, że ta dawka wynosi 2,5 mg do podawania raz na tydzień.
- 2. Dawka według zastrz. 1, znamienna tym, że pentasacharyd jest w postaci soli nanosodowej (SanOrg34006).
- 3. Zastosowanie dawki pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-e-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-O-(2,3,6-tn-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1 >4)-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1 >4)-2,3,6-tri-O-sulfoα-D-glukopiranozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wynoszącej 2,5 mg, do wytwarzania leku do podawania raz na tydzień do leczenia i/lub profilaktyki wtórnej żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym pentasacharyd jest w postaci soli nanosodowej (SanOrg34006).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075374 | 2002-01-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370557A1 PL370557A1 (pl) | 2005-05-30 |
| PL207144B1 true PL207144B1 (pl) | 2010-11-30 |
Family
ID=27635850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370557A PL207144B1 (pl) | 2002-01-29 | 2003-01-23 | Dawka pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-β-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-α-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu i jej zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7709463B2 (pl) |
| EP (1) | EP1471924B1 (pl) |
| JP (1) | JP4870907B2 (pl) |
| CN (1) | CN1622813A (pl) |
| AR (1) | AR038320A1 (pl) |
| AT (1) | ATE323497T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003205664B2 (pl) |
| BR (1) | BR0307196A (pl) |
| CA (1) | CA2472957C (pl) |
| CY (1) | CY1107661T1 (pl) |
| DE (1) | DE60304678T2 (pl) |
| DK (1) | DK1471924T3 (pl) |
| EA (1) | EA007204B1 (pl) |
| ES (1) | ES2262971T3 (pl) |
| HK (1) | HK1072361A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04007310A (pl) |
| NO (1) | NO332699B1 (pl) |
| PE (1) | PE20030855A1 (pl) |
| PL (1) | PL207144B1 (pl) |
| PT (1) | PT1471924E (pl) |
| SI (1) | SI1471924T1 (pl) |
| TW (1) | TWI281861B (pl) |
| WO (1) | WO2003063881A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7419995B2 (en) * | 2004-12-01 | 2008-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazoyl c-Kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library |
| WO2012166611A2 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Immune Disease Institute, Inc. | Methods for treating and preventing neutrophil-derived net toxicity and thrombosis |
| EP3997238A1 (en) | 2019-07-09 | 2022-05-18 | Optimvia, LLC | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
-
2003
- 2003-01-14 TW TW092100703A patent/TWI281861B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 MX MXPA04007310A patent/MXPA04007310A/es active IP Right Grant
- 2003-01-23 SI SI200330334T patent/SI1471924T1/sl unknown
- 2003-01-23 DK DK03702514T patent/DK1471924T3/da active
- 2003-01-23 PE PE2003000071A patent/PE20030855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 EA EA200400817A patent/EA007204B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 CN CNA038028123A patent/CN1622813A/zh active Pending
- 2003-01-23 BR BR0307196-0A patent/BR0307196A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 DE DE60304678T patent/DE60304678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 PL PL370557A patent/PL207144B1/pl unknown
- 2003-01-23 PT PT03702514T patent/PT1471924E/pt unknown
- 2003-01-23 US US10/502,706 patent/US7709463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 AU AU2003205664A patent/AU2003205664B2/en not_active Ceased
- 2003-01-23 EP EP03702514A patent/EP1471924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 AT AT03702514T patent/ATE323497T1/de active
- 2003-01-23 ES ES03702514T patent/ES2262971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 JP JP2003563570A patent/JP4870907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 WO PCT/EP2003/000696 patent/WO2003063881A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-23 CA CA2472957A patent/CA2472957C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-28 AR ARP030100237A patent/AR038320A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 NO NO20043195A patent/NO332699B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-03 HK HK05103708A patent/HK1072361A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-19 CY CY20061101002T patent/CY1107661T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1471924T1 (sl) | 2006-10-31 |
| DK1471924T3 (da) | 2006-08-21 |
| PL370557A1 (pl) | 2005-05-30 |
| EA007204B1 (ru) | 2006-08-25 |
| CN1622813A (zh) | 2005-06-01 |
| CA2472957A1 (en) | 2003-08-07 |
| HK1072361A1 (en) | 2005-08-26 |
| JP4870907B2 (ja) | 2012-02-08 |
| TWI281861B (en) | 2007-06-01 |
| US20050209175A1 (en) | 2005-09-22 |
| NO332699B1 (no) | 2012-12-10 |
| JP2005519919A (ja) | 2005-07-07 |
| CA2472957C (en) | 2011-09-13 |
| EA200400817A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EP1471924B1 (en) | 2006-04-19 |
| PE20030855A1 (es) | 2003-10-11 |
| AR038320A1 (es) | 2005-01-12 |
| BR0307196A (pt) | 2004-11-03 |
| DE60304678T2 (de) | 2007-04-05 |
| ES2262971T3 (es) | 2006-12-01 |
| PT1471924E (pt) | 2006-09-29 |
| CY1107661T1 (el) | 2013-04-18 |
| ATE323497T1 (de) | 2006-05-15 |
| MXPA04007310A (es) | 2004-10-29 |
| NO20043195L (no) | 2004-10-29 |
| TW200302104A (en) | 2003-08-01 |
| DE60304678D1 (de) | 2006-05-24 |
| AU2003205664B2 (en) | 2008-06-05 |
| US7709463B2 (en) | 2010-05-04 |
| EP1471924A1 (en) | 2004-11-03 |
| WO2003063881A1 (en) | 2003-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Torholm et al. | Thromboprophylaxis by low-molecular-weight heparin in elective hip surgery. A placebo controlled study | |
| Weaver et al. | New recombinant glycosylated prourokinase for treatment of patients with acute myocardial infarction | |
| Nakamura et al. | Novel anticoagulant therapy of venous thromboembolism: current status and future directions | |
| Adams Jr et al. | Studies of Org 10172 in patients with acute ischemic stroke | |
| PL207144B1 (pl) | Dawka pentasacharydu metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-β-D-glukopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozylo)-(1→4)-O-(2,3-di-O-metylo-α-L-idopiranozylo kwas uronowy)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glukopiranozydu i jej zastosowanie | |
| Hull et al. | Low molecular weight heparin treatment of venous thromboembolism | |
| Perkash | Experience with the management of deep vein thrombosis in patients with spinal cord injury | |
| US20070191304A1 (en) | Methods for performing percutaneous coronary intervention | |
| Walenga et al. | Combined thrombin and platelet inhibition treatment for HIT patients | |
| Schofer et al. | Time course of left ventricular function and coronary patency after saruplase vs streptokinase in acute myocardial infarction | |
| AU2003205664A1 (en) | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis | |
| AU2002351915B2 (en) | Uso of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of ACS | |
| Sherry | Low-dose heparin for the prophylaxis of pulmonary embolism | |
| Thompson‐Ford | Low‐Molecular‐Weight Heparin for the Treatment of Deep Vein Thrombosis | |
| BARKER | Anticoagulant therapy in peripheral vascular disease | |
| Chesebro | Direct thrombin inhibitor therapy in the cardiovascular patient | |
| JP2005509007A6 (ja) | Ａｃｓの治療のためのフォンダパリヌックスナトリウムの特定投与量の使用 | |
| AU2002351915A1 (en) | Uso of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of ACS | |
| Hirsh et al. | Anticoagulants in Venous Thromboembolism: Prophylactic and Therapeutic Use | |
| Dalteparin | Thromhoprophylaxis in Hip Fracture Surgery: A Pilot Study Gomparing | |
| Billera et al. | Studies of Org 10172 in Patients with Acute Ischemic Stroke | |
| Antman et al. | Epicardial flow and myocardial reperfusion following abciximab and low-dose thrombolytic therapy for acute myocardial infarction | |
| WO2008055092A2 (en) | Use of enoxaparin sodium for treating patients with acute ischemic stroke | |
| Boissel | ICTH-Subcommittee on Clinical Trials: Registry of Multicenter Clinical Trials: Eighth Report-1986 | |
| GB2217601A (en) | Pharmaceutical combinations for the treatment of thrombotic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |