ES2262971T3

ES2262971T3 - Idraparinux (sanorg 34006) para el tratamiento y profilaxis secundaria de sucesos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa intensa.

Info

Publication number: ES2262971T3
Application number: ES03702514T
Authority: ES
Inventors: Ronald Gijsbertus Maria Van Amsterdam
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-01-29
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2023-01-23
Also published as: JP4870907B2; ATE323497T1; EP1471924B1; PL207144B1; DE60304678D1; WO2003063881A1; BR0307196A; JP2005519919A; NO332699B1; TWI281861B; CA2472957C; PL370557A1; EA200400817A1; DE60304678T2; PT1471924E; CY1107661T1; MXPA04007310A; US7709463B2; AR038320A1; TW200302104A

Abstract

Una dosis de 2, 5 mg del pentasacárido metil-O-(2, 3, 4-tri-O-metil-6-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosil)-(1-4)-O-(ácido 2, 3-di-O-metil-beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1-4)-O-(2, 3, 6-tri-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosil)-(1-4)-O-(ácido 2, 3-di-O-metil-alfa-L-idopiranosil-urónico)-(1-4)-2, 3, 6-tri-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en terapia, durante una administración de una vez a la semana.

Description

Idraparinux (SanOrg 34006) para el tratamiento y profilaxis secundaria de sucesos tromboembólicos venosos en pacientes con trombosis venosa intensa.

La invención se refiere a una dosis específica de SanOrg 34006 para usar en el tratamiento y profilaxis secundaria de los sucesos tromboembólicos venosos (VTE) en pacientes con trombosis venosa intensa (DVT).

La recurrencia de VTE después del tratamiento de DVT aguda es una característica clínica común después de que se ha completado el tratamiento agudo de la enfermedad con terapia antitrombótica. Por lo tanto, para disminuir los grados de recurrencia a largo plazo se necesita terapia antitrombótica a largo plazo. Normalmente, la heparina no fraccionada (UFH), heparina de bajo peso molecular (LMWH), agentes trombolíticos y warfarina, se usan para tratar los VTE. El acercamiento normalmente aceptado del tratamiento agudo de DVT seguido de terapia a largo plazo va a empezar por heparina y terapia anticoagulante oral (warfarina u otra cumarina) junto al tiempo de diagnosis, e interrumpir la terapia con heparina entre el cuarto y séptimo día. Varias pruebas al azar en pacientes con VTE han mostrado que de 5 a 7 días de terapia inicial de heparina junto a la iniciación temprana de warfarina y el tratamiento de al menos 3 meses, es eficaz y seguro [Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119:180S]. Para un tratamiento eficaz, los estudios tanto animales como humanos han mostrado que un nivel de heparina en plasma en el intervalo de 0,2-0,4 IU/mL inhibe la propagación del trombo [Hyers, et al, ACCP 2001, CHEST 2001; 119:178S].

Sorprendentemente y contrario a la práctica común en la técnica, se ha encontrado actualmente que una dosis tan baja como de 2,5 mg del pentasacárido metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (en particular su sal nanosódica SanOrg34006, véase por ejemplo el documento US 5.378.829), es eficaz y segura para el tratamiento y la profilaxis secundaria de VTE en pacientes con DVT cuando se administra una vez a la semana. Después de la administración de la dosis de 2,5 mg de SanOrg34006, los niveles a través del plasma (C_{min} = 126 \pm 63 ng/mL) corresponden con 0,09-0,26 anti-Xa U/mL, mientras que 0,2-0,4 IU/mL UFH más la actividad adicional anti-IIa se considera generalmente eficaz en el tratamiento de VTE (vide supra). Ya que los regímenes terapéuticos para el tratamiento y profilaxis secundaria de VTE en pacientes con DVT pueden estar asociados con un aumento de riesgo de sangrado, la dosis menor de un anticoagulante que es eficaz y seguro es la dosis más preferida. La administración una vez a la semana de la dosis baja de SanOrg34006 según la presente invención da por resultado niveles muy bajos en plasma que son inesperadamente aún eficaces en la profilaxis y el tratamiento de VTE. El régimen terapéutico de la presente invención no necesita la monitorización y ajuste de dosis posterior.

La terminología "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal con contraiones como iones metálicos alcalinos o alcalinotérreos como sodio, calcio o magnesio.

La dosis del pentasacárido de esta invención se administra como una inyección subcutánea al paciente que recibe el tratamiento. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.

El pentasacárido puede usarse como una composición farmacéutica que comprende dicho pentasacárido junto con compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. La terminología "aceptable" significa ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivos para sus receptores.

La composición farmacéutica para la administración parenteral de la dosis del pentasacárido de esta invención puede presentarse en envases de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo líquidos de inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales sellados y ampollas, y puede además almacenarse en un estado seco congelado (liofilizado) que necesita solo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de usar.

Mezclado con dichos compuestos auxiliares y líquidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como se describe en la referencia patrón, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), el pentasacárido puede aplicarse como una composición fluida, un preparado para inyección, en forma de una disolución, suspensión o emulsión. Pueden usarse suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas y disoluciones inyectables estériles que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol. La composición farmacéutica preferida es una disolución salina isotónica del pentasacárido.

La composición farmacéutica según la invención también puede estar presente en forma de una composición veterinaria, pudiendo estar preparadas dichas composiciones por métodos convencionales en la técnica.

La invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo.

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Ejemplo

Datos clínicos que demuestran tanto la eficacia como la seguridad del (uso de la) dosis de 2,5 mg de SanOrg34006 en el tratamiento y profilaxis secundaria de los sucesos tromboembólicos venosos (VTE) en pacientes con trombosis venosa intensa (DVT) cuando se compara con la warfarina Diseño del estudio total

El estudio era un estudio al azar, multicentro, de II fases en cinco grupos paralelos, doble ciego para la dosis de SanOrg34006, y de asesor ciego, de etiqueta abierta, para la warfarina oral (grupo de comparación). El diseño del estudio se ilustra en la Figura 1.

1

Después de un tratamiento inicial de 9-14 inyecciones (correspondientes a 6 \pm 1 días) con enoxaparina (representando los LMWH) para todos los pacientes, iban a asignarse al azar un total de 650 pacientes con DVT próximo sintomático confirmado a uno de los grupos de tratamiento (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg o 10 mg de SC SanOrg34006, o warfarina oral). Cada grupo de tratamiento iba a consistir en 130 pacientes, de los cuales al menos 100 pacientes cumplían los requisitos para la inclusión en el grupo Decidido-A-Tratar (ITT). Los sujetos en los grupos de tratamiento con SanOrg34006 iban a mantenerse durante un periodo de cuatro semanas después de las valoraciones finales.

Objetivos

Los objetivos principales (interrelacionados) de este estudio fueron:

-: Valorar la relación dosis-efecto del SanOrg34006 para evitar la recurrencia y extensión del VTE después de un periodo de tratamiento inicial de DVT próximo sintomático con enoxaparina;

-: determinar la dosis óptima de SanOrg34006 que se usará en estudios terapéuticos comparativos adicionales. La dosis óptima se seleccionó considerando la eficacia, seguridad, marcadores de coagulación y realización total.

El objetivo secundario fue valorar la población de compuestos farmacocinéticos de SanOrg34006.

Diagnosis y criterios para la inclusión

-: El DVT próximo sintomático (definido como trombosis en la vena Popliteal, la vena Femoral Superficial o la vena Femoral Común) confirmado por CUS (Ultrasonido/eco de Compresión) o venografía;

-: hombres o mujeres no embarazadas;

-: consentimiento informado por escrito firmado.

Duración del tratamiento

9-14 inyecciones de enoxaparina por paciente (correspondiente a 5-7 días de tratamiento), seguido de 12 administraciones una vez a la semana de SanOrg34006 o un tratamiento de 12 semanas de Warfarina.

Duración de la participación en el estudio

Tratamiento de 6 \pm 1 días de enoxaparina y hasta 12 semanas \pm 1 día de tratamiento al azar, y para los grupos de tratamiento de SanOrg34006 una investigación adicional de 4 semanas.

Criterios para la evaluación \bullet Eficacia

Parámetro principal de eficacia: cambio en la carga trombótica como se valora por el comité central de adjudicación usando una escala de resultados ordinal de 3 puntos para la comparación de CUS y PLS (Barrido del Pulmón por Perfusión) después de tratamiento al azar de 12 semanas con medidas de base (es decir, deterioro, normalización o cambio no relevante) que incluye un análisis suplementario en la mejora sustancial.

Parámetros secundarios de eficacia: cambio en la carga trombótica usando una escala binaria (es decir deterioro frente a no deterioro); cambio de CUS en una escala ordinal de 3 puntos; cambio de PLS en una escala ordinal de 3 puntos; el resultado clínico del compuesto (PE sintomático no fatal y/o DVT recurrente, muerte debido a PE y/o DVT o no explicada, y cualquier cambio importante en el manejo terapéutico de los sucesos trombóticos); marcadores de coagulación: D-dimero en plasma (fragmento de fibrina, liberado en el proceso de trombolisis; medida para la trombosis continua) y concentraciones de TAT (Complejo Trombina-Antitrombina) durante el tratamiento de estudio.

\bullet Seguridad

Parámetros principales de seguridad: incidencia de sangrado principal y disminución del conteo de plaquetas.

Parámetros secundarios de eficacia: sucesos adversos (serios), parámetros de laboratorio (hematología, bioquímica, estado de coagulación, conteos de plaquetas), y signos vitales (presión sanguínea, velocidad cardiaca, peso corporal).

\bullet Compuestos farmacocinéticos

Las concentraciones en plasma de SanOrg34006 se evaluaron dentro de las 48 h previas a la administración de SanOrg34006 en las Semanas 2, 4 y 7. Además, durante la Semana 7 dentro de las franjas de tiempo 0,5-2 h, 2-6 h, 6-48 h y 120-168 h posteriores a la dosis. En un subconjunto de pacientes se aplicó un esquema de muestreo más extensivo con muestras previas a la dosis antes de cada administración y el esquema de la serie para la Semana 7 aplicado también a la Semana 1 y 12. Los parámetros C_{max}, C_{min} y AUC_{(0-168)} se calcularon de los datos más extensivos en la Semana 7 (y Semana 1 y 12 para los subconjuntos mencionados anteriormente).

Análisis principal de eficacia TABLA 1 Resumen de Todos los Cambios en la Carga Trombótica Valorada mediante CAC (Escala de 3 puntos); Grupo Decidido a Tratar. Los datos incluyen muertes no explicadas, sucesos sintomáticos (dentro del deterioro), (falta de) cambios ultrasonográficos de compresión en la parte superior de la pierna y (falta de) cambios escintigráficos en los pulmones

Resultado	SanOrg34006	Warfarina
	2,5 mg	5 mg	7,5 mg	10 mg	(N=124)
	(N=125)	(N=128)	(N=118)	(N=119)
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Normalización	32 (25,6)	31 (24,2)	29 (24,6)	30 (25,2)	31 (25,0)
Sin cambios relevantes	87 (69,6)	89 (69,5)	81 (68,6)	74 (62,2)	84 (67,7)
Deterioro	6 (4,8)	8 (6,3)	8 (6,8)	15 (12,6)	9 (7,3)
Comparación por pares ^{a}	0,936	0,906	0,984	0,360
Los porcentajes están basados en valores evaluables. CAC = Comité Central de Adjudicación
^{a} Valores P por comparación con warfarina en base a la prueba de CMH, estratificando para el cáncer activo.

Los valores P para la Tendencia de Dosis es p=0,388 para SanOrg34006, en base a la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (correlación distinta de cero) para las tendencias a lo largo de la dosis (prueba de CMH), estratificando para el cáncer activo.

Análisis secundario de eficacia

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TABLA 2 Resumen del Resultado Clínico del Compuesto Valorado por CAC; Grupo Decidido a Tratar

DVT recurrente fatal o no fatal, PE	SanOrg34006	Warfarina
Sintomático o Muerte No Explicada^{a}		(N=124)
	2,5 mg	5 mg	7,5 mg	10 mg
	(N=125)	(N=128)	(N=118)	(N=119)
No	n (%)	125 (100,0)	126 (98,4)	118 (100,0)	116 (97,5)	122 (98,4)
	95% de CI	[97,1, 100]	[94,5, 99,8]	[96,9, 100]	[92,8, 99,5]	[94,3, 99,8]
Si	n (%)	0 (0,0)	2 (1,6)	0 (0,0)	3 (2,5)	2 (1,6)
	95% de CI	[0,0, 2,9]	[0,2, 5,5]	[0,0, 3,1]	[0,5, 7,2]	[0,2, 5,7]
CI=Intervalo de Confianza

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TABLA 3 Resumen de Todos los Cambios en la Carga Trombótica Valorada mediante CAC (Escala de 2 puntos); Grupo Decidido a Tratar

		SanOrg34006	Warfarina (N=124)
		2,5 mg	5 mg	7,5 mg	10 mg
		(N=125)	(N=128)	(N=118)	(N=119)
Sin	n (%)	119 (95,2)	120 (93,8)	110 (93,2)	104 (87,4)	115 (92,7)
Deterioro	95% de CI	[89,8, 98,2]	[88,1, 97,3]	[87,1, 97,0]	[80,1, 92,8]	[86,7, 96,6]
Deterioro	n (%)	6 (4,8)	8 (6,3)	8 (6,8)	15 (12,6)	9 (7,3)
	95% de CI	[1,8, 10,2]	[2,7, 11,9]	[3,0, 12,9]	[7,2, 19,9]	[3,4, 13,3]
Comparación por pares^{a}	0,570	0,550	0,655	0,219
^{a} Valores P por comparación con warfarina en base a la prueba de CMH, estratificando para el cáncer activo.

Los valores P para la Tendencia de Dosis es p=0,062 para SanOrg34006, en base a la prueba de CMH (correlación distinta de cero), estratificando para el cáncer activo.

Valoraciones de sangrado y criterios relacionados

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TABLA 4 Análisis de Sucesos Principales de Sangrado Durante el Tratamiento Al Azar; Grupo de Todos los Pacientes Con Tratamiento Al Azar

Resultado	SanOrg34006	Warfarina (N=132)
	2,5 mg	5 mg	7,5 mg	10 mg
	(N=131)	(N=135)	(N=130)	(N=131)
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Sangrado Principal	0 (0,0)	4 (3,0)	2 (1,5)	9 (6,9)	1 (0,8)
Sangrado No Principal	131 (100,0)	131 (97,0)	128 (98,5)	122 (93,1)	131 (99,2)
Comparación por pares ^{a}	0,318	0,184	0,553	0,010
Los porcentajes están basados en valores evaluables.
^{a} Valores P por comparación con warfarina, en base a la prueba de Cochran-Armitage, importancia para 10 mg.

Los valores P para la Tendencia de Dosis es p=0,003 para SanOrg34006, en base a la prueba de Cochran-Armitage.

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TABLA 5 Análisis de Todos los Sucesos de Sangrado Durante el Tratamiento Al Azar; Grupo de Todos los Pacientes Con Tratamiento Al Azar

Resultado	SanOrg34006	Warfarina (N=132)
	2,5 mg	5 mg	7,5 mg	10 mg
	(N=131)	(N=135)	(N=130)	(N=131)
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Cualquier Sangrado	3 (2,3)	16 (11,9)	18 (13,8)	20 (15,3)	11 (8,3)
Sin Sangrado	128 (97,7)	119 (88,1)	112 (86,2)	111 (84,7)	121 (91,7)
Comparación por pares ^{a}	0,029	0,340	0,155	0,081
Los porcentajes están basados en valores evaluables.
^{a} Valores P por comparación con warfarina, en base a la prueba de Cochran-Armitage, importancia para 2,5 mg

Los valores P para la Tendencia de Dosis es p=0,001 para SanOrg34006, en base a la prueba de Cochran-Armitage.

Conclusiones

No se observó relación dosis-respuesta significativa estadísticamente para las dosis de SanOrg34006 probadas respecto a los puntos finales principal o secundario de eficacia.

No se observaron diferencias en la eficacia entre las dosis probadas de warfarina y SanOrg34006.

Se dieron sucesos de sangrado estadísticamente menos significativos en el grupo de 2,5 mg de SanOrg34006 en comparación con la warfarina. Se observó una tendencia de dosis estadísticamente significativa para la incidencia de sucesos de sangrado y para sucesos de sangrado principales.

El grupo de dosis de 10 mg de SanOrg34006 se hizo discontinuo de forma prematura por la regla de paro para sangrados principales aplicado para este grupo de dosis.

Todas las dosis de SanOrg34006 y warfarina fueron en general bien toleradas en términos de sucesos adversos (diferentes a sucesos de sangrado), parámetros de laboratorio y signos vitales.

Se observaron compuestos farmacocinéticos proporcionales a la dosis y se había alcanzado el estado regular en la Semana 12 con concentraciones de depresión tres veces tan altas y valores de AUC dos veces tan altos que los valores correspondientes después de la primera administración.

El peso corporal y el despeje de creatinina mostraron la fuerte relación con los compuestos farmacocinéticos SanOrg34006, dando por resultado un aumento en la exposición de SanOrg34006 con disminución del peso corporal o el despeje de creatinina.

Los sucesos de sangrado (sangrados principales y todos los sangrados) coincidieron con mayor exposición a SanOrg34006, asociado predominantemente con la edad y el despeje de creatinina en análisis covariados.

Todas las concentraciones en plasma después de tratamiento con 2,5 mg de SanOrg34006 permanecieron por debajo de los niveles asociados con un aumento del riesgo de sangrado.

Análisis adicional

En la Figura 2 posterior se muestra la concentración media en plasma predicha de SanOrg34006 (idraparinux) frente al perfil de tiempo durante el tratamiento de pacientes de VTE con 2,5 mg de idraparinux una vez a la semana en base a los resultados del estudio presentado anteriormente. El intervalo aconsejado por ACCP [véase Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119:178S] se indica entre las líneas de rayas.

2

Se sabe que si el tratamiento no es adecuado durante la semana en que el tratamiento empieza, tiene el mayor impacto en las velocidades de sucesos adicionales [es decir, más tarde en el tiempo, incluso cuando se ha restaurado la precisión (ref. Brandjes et al., NEJM 1992;327 (21):1485-9)]. Se anota que el proceso de 'Brandjes' se refiere a la falta de adecuación en el tratamiento agudo. Sin embargo, el tratamiento inadecuado DESPUES de la semana de tratamiento agudo tiene incluso un mayor impacto: la falta de adecuación durante las siguientes 12 semanas (periodo del presente estudio) pueden dar por resultado un VTE recurrente del 25% (CI Lagerstedt et al, Lancet 1985;Sep 7:515-8; R. Hull et al, NEJM 1979;301(16):855-8).

La primera semana de SanOrg34006 en el presente estudio es de hecho, la segunda semana de tratamiento. Así, si el tratamiento con SanOrg34006 hubiese sido inadecuado antes del periodo de tratamiento, se habrían esperado incidencias de deterioro de la carga trombótica en el periodo de tratamiento.

Sin embargo, incluso aunque los niveles de plasma del 75% de la población de pacientes del grupo de dosis de 2,5 mg fuera demasiado baja en términos de directrices del ACCP, no se hubiera observado aumento del deterioro cuando se compara con poblaciones de mayores dosis, dentro del intervalo de ACCP. Esto se muestra en la Tabla 6 posterior.

TABLA 6 Incidencias (%; n/N) del deterioro de la carga trombótica total durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en diferentes clases de concentraciones en plasma de idraparinux mínimas observadas (C_{min}) durante la semana 7 donde los datos se iban a recoger de todos los pacientes tratados al azar; Población ITT con punto final de eficacia evaluable y valoración de PK apropiada

Clase C_{min}	Deterioro
< 300 ng/mL	3,1%
	3/96
300-600 ng/mL	5,4%
	8/148
600-900 ng/mL	6,3%
	9/142
900-1200 ng/mL	7,8%
	4/51
\geq 1200 ng/mL	4,5%
	1/22
\begin{minipage}[t]{155mm} PK = Compuesto Farmacocinético; La valoración apropiada de PK se refiere al Cmin, que es la concentración justo antes de la siguiente administración, referida también como el C de depresión o nivel de depresión, el menor nivel detectable para cada dosis posterior administrada\end{minipage}

Claims

1. Una dosis de 2,5 mg del pentasacárido metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en terapia, durante una administración de una vez a la semana.

2. La dosis según la reivindicación 1, en la que el pentasacárido está en la forma de su sal nanosódica (SanOrg34006).

3. Un uso de una dosis de 2,5 mg del pentasacárido metil-O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosil-urónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para administrarse una vez a la semana para el tratamiento y/o la profilaxis secundaria de sucesos tromboembólicos venosos en pacientes con trombosis venosa intensa.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que el pentasacárido está en la forma de su sal nanosódica (SanOrg34006).