MXPA04007310A - Idraparinux(sanorg 34006) para tratamiento y profilaxis secundaria de eventos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa profunda. - Google Patents
Idraparinux(sanorg 34006) para tratamiento y profilaxis secundaria de eventos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa profunda.Info
- Publication number
- MXPA04007310A MXPA04007310A MXPA04007310A MXPA04007310A MXPA04007310A MX PA04007310 A MXPA04007310 A MX PA04007310A MX PA04007310 A MXPA04007310 A MX PA04007310A MX PA04007310 A MXPA04007310 A MX PA04007310A MX PA04007310 A MXPA04007310 A MX PA04007310A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- treatment
- methyl
- sanorg
- sulfo
- tri
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 10
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 title claims description 38
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 14
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 13
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 8
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBMORBNKXNZSF-COSHMZDQSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxy-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfooxy-2-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfooxy-2-(sulfooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-3-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4 Chemical compound OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C(O)=O)OC)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)OS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 AJBMORBNKXNZSF-COSHMZDQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003513 popliteal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
La invencion se refiere a una dosis de 2.5 pentasacarido metil O-(2, 3, 4-tri-O -metil-6-O-sulfo-?-D- glucopiranosilo)-(1?4) -O-(acido 2,3-di -O-metil-? -D-glucopiranosil uronico) -(1?4)-O-(2, 3, 6-tri-O-sulfo-? -D-glucopiranosilo) -(1?4)-O-(acido 2, 3-di-O-metil -?-L-idopiranosil uronico)- (1?4)-2, 3, 6-tri-O -sulfo-?-D -glucopiranosido o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o profilaxis secundaria de eventos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa profunda.
Description
IDRAPARINUX(SANORG 34006) PARA TRATAMIENTO Y PROFILAXIS SECUNDARIA DE EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS, EN PACIENTES~CO I ROMbOSIS bNOSA-PftOFWD
La invención se refiere a una dosis específica de SanOrg
34006 para el uso en el tratamiento y profilaxis secundarla de eventos tromboembólicos venosos (VTE) en pacientes con trombosis venosa profunda (DVT). La reaparición de VTE después del tratamiento de una DVT aguda es una característica clínica común después de que se ha completado el tratamiento agudo de la enfermedad con terapia antitrombótica. Por lo tanto, para disminuir las tasas de reaparición a largo plazo, se necesita una terapia antitrombótica a largo plazo. Habitualmente, heparina no fraccionada (UFH), heparina de bajo peso molecular (LMWH), agentes trombolíticos y warfarina son usados para tratar VTE . La propuesta aceptada actualmente de un tratamiento agudo para DVT seguido por terapia de largo plazo, es comenzar con heparina y terapia anticoagulante oral (warfarina u otra cumarina) juntas al momento del diagnóstico, y discontinuar la terapia de heparina entre el cuarto y el séptimo día. Varios ensayos aleatorios en pacientes con VTE han demostrado que una terapia inicial de 5 a 7 días con heparina, acoplada con una iniciación temprana de warfarina y tratamiento por al menos 3 meses, es eficaz y seguro [Hyers, et al, ACCP 2001 , CHEST 2001 ; 1 1 9: 1 80S]. Para un tratamiento eficaz, los estudios tanto en animales como en seres humanos han demostrado que un nivel plasmático de heparina en el rango de 0.2-0.4 UI/mL, inhibe la propagación de los trombos [Hyers, et al, ACCP 2001 , CHEST 2001 ; 1 1 9: 178S]. Sorprendentemente, y al contrario~de~fa~pTáclica cuinún en ef-arte, se ha encontrado ahora que una dosis tan baja como de 2.5 mg del pentasacárido metil 0-(2 ,3,4-tr¡-0-metil-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 -?4)-0-(ácido 2,3-di-0-metil-p-D-glucopiranosil urónico)-(1 ?4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido 2, 3-di-O-metil-a-L-idopiranosil urónico)-(1 ?4)-2, 3,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en particular su sal nonasódica SanOrg 34006, véase por ejemplo la patente norteamericana US 5.378.829) es eficaz y segura para el tratamiento y profilaxis secundaria de VTE en pacientes con DVT, cuando se administra una vez a la semana. Después de la administración de la dosis de 2.5 mg de SanOrg 34006, los niveles plasmáticos mínimos observados ("trough levéis") (Cmin = 1 26 + 63 ng/ml) corresponden a 0.09-0.26 U de anti-Xa/mL, en tanto que 0.2-0.4 U I/mL de UFH más actividad anti-l la adicional generalmente se considera eficaz en el tratamiento para VTE (véase más arriba). Debido a que los regímenes terapéuticos para el tratamiento y profilaxis secundaria de VTE en pacientes con DVT pueden estar asociados con un riesgo aumentado de sangramiento, la dosis mínima de un anticoagulante que sea eficaz y segura es la dosis más preferida La administración una vez a la semana de la baja dosis de SanOrg 34006 de acuerdo con la presente invención , da como resultado niveles plasmáticos muy bajos que, inesperadamente, todavía son eficaces en la profilaxis y el tratamiento de VTE.
El régimen terapéutico de la presente invención no requiere posterior monitoreo y ajuste de la dosis . El término "sal farmacéuticamente aceptable" signifTca-urra-saf con contraiones tales como iones de metales alcalinos o alcalino térreos, como sodio, calcio o magnesio. La dosis del pentasacárido de esta invención es administrada como una inyección subcutánea a un paciente sometido a tratamiento. De preferencia, el paciente es un ser humano. El pentasacárido puede usarse como una composición farmacéutica q ue comprende dicho pentasacárido junto con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término "aceptables" significa que son compatibles con los otros ingredientes de la composición y no son dañinos para los sujetos receptores de la misma. La composición farmacéutica para la administración parenteral de la dosis del pentasacárido de esta invención puede ser presentada en contenedores de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en frascos sellados y ampollas, y también puede ser almacenada en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo de la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua , antes del uso. Mezclado con auxiliares y l íquidos farmacéuticamente aceptables, . por ejemplo los descritos en la referencia estándar, Gennaro y colaboradores, Remington's Pharmaceutical Sciences (1 8a. Edición , Mack Publishing Company, 1990 véase especialmente Parte 8: "Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture"), el pentasacárido puede ser aplicado como una composición fluida, una preparación inyectable, en ia forma de uña soTaclürn suspensión — o — emulsión . — Ptteden — usarse — suseens+or+es-acuosas, soluciones salinas isotánicas y soluciones inyectables estériles, conteniendo agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol. La composición farmacéutica preferida es una solución salina isotónica del pentasacárido. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede ser presentada en la forma de una composición veterinaria , estas composiciones pueden prepararse por métodos convencionales en el arte. La invención se ilustra mejor mediante el siguiente Ejemplo.
EJEMPLO Datos clínicos que demuestran la eficacia y la seguridad (del uso) de la dosis de 2.5 mg de SanOrg34006 en el tratamiento y profilaxis secundaria de eventos tromboembólicos venosos (VTE) en pacientes con trombosis venosa profunda (DVT), en comparación con warfarina. Diseño general del estudio El estudio era un estudio aleatorio multicentro de fase II en cinco grupos paralelos, de doble ciego para la dosis de SanOrg 34006 y abierto ("open label"), ciego para el evaluador, para warfarina oral (grupo comparativo). El diseño del estudio se ilustra en la Figura 1 .
Figura 1 , Diseño del estudio
INR = tasa normalizada internacional Después de un tratamiento inicial de 9-14 inyecciones
(correspondiente a 6 + 1 días) con enoxaparina (representando a las LMWHS) para todos los pacientes, un total de 650 pacientes con DVT proximal sintomático confirmada fueron asignados aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento (2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg ó 10 mg de SanOrg 34006 SC, o warfarína oral). Cada grupo de tratamiento debía consistir en 1 30 pacientes, de los cuales al menos 100 pacientes eran aptos para su inclusión en el "Grupo de intención de tratamiento" (ITT). Los sujetos en los grupos de tratamiento con SanOrg 34006 debían ser sometidos a seguimiento durante un período de cuatro semanas después de las evaluaciones finales. Objetivos:
Los objetivos primarios (interrelacionados) de este estudio
- evaluar fa relación dosís^efecto de SarrOf impedir la reaparición y extensión de VTE después de un período de tratamiento inicial para DVT proximal sintomático con enoxaparina; - determinar la dosis óptima de SanOrg 34006 que será usada en estudios terapéuticos comparativos posteriores. Esta dosis óptima fue seleccionada considerando eficacia, seguridad, marcadores de coagulación y desempeño general. El objetivo secundario era evaluar la farmacocinética de
SanOrg 34006 en la población. Diagnóstico y criterios de inclusión: - DVT proximal sintomático (definida como trombosis en la vena poplítea, la vena femoral superficial o la vena femoral común) confirmada por CUS (ultrasonido/ecografía con compresión) o venografía; - varones o mujeres no embarazadas; - consentimiento informado por escrito y firmado. Duración del tratamiento: 9-14 inyecciones de enoxaparina por paciente (correspondiente a 5-7 días de tratamiento), seguido por 12 administraciones una vez a la semana de SanOrg 34006 o una serie de 12 semanas de warfarina. Duración de la participación en el estudio: 6 + 1 días de tratamiento con enoxaparina y hasta 12 semanas + 1 día de tratamiento aleatorio, y para los grupos de tratamiento con SanOrg 34006, un seguimiento adicional de cuatro semanas. Criterios de evaluación: Eficacia Parámetro de eficacia primario: cambio en la carga trombótica evaluado por el Comité Central de Sentencias (CAC), usando una escala de resultados ordinal de 3 puntos para la comparación de CUS y PLS (escáner de pulmón con perfusión) después de 12 semanas de tratamiento aleatorio con mediciones basases (o sea, deterioro, normalización o ningún cambio relevante), incluyendo un análisis complementario sobre mejoría sustancial. Parámetros de eficacia secundarios: cambio en la carga trombótica usando una escala binaria (o sea, : deterioro vs ausencia de deterioro); cambio de CUS en una escala ordinal de 3 puntos; cambio de PLS en una escala ordinal de 3 puntos; el resultado clínico compuesto (PE sintomático y/o reaparición de DVT no fatales, muerte debida a PE y/o DVT o inexplicada, y cualquier cambio importante en el manejo terapéutico de eventos trombóticos); marcadores de coagulación: D-dímero plasmático (fragmento de fibrina, liberado en el proceso de trombolisis; medida de una trombosis en curso) y concentraciones de TAT (complejo trombina-antitrombina) durante el tratamiento del estudio. Seguridad Parámetros de seguridad primarios: incidencia de sangramiento mayor y conteo de plaquetas disminuido. Parámetros de seguridad secundarios: eventos adversos (serios) parámetros de laboratorio (hematología, bioquímica, estado de la coagulación, conteos de plaquetas), y signos vitales (presión sanguínea, pulso cardíaco, peso corporal). Farmacocinética Las concentraciones plasmáticas de SanOrg 34006 fueron evaluadas dentro de 48 horas antes de la administración de SanOrg 34006 en las Semanas 2, 4 y 7. Además, durante la Semana 7, dentro de los marcos de tiempo 0.5-2 horas, 2-6 horas, 6-48 horas y 120-168 horas postdosificación. En un subconjunto de pacientes, se aplicó un esquema de muestreo más extenso con muestras pre-dosificación antes de cada administración, y el esquema seriado para la Semana 7 también se aplicó a las Semanas 1 y 12. Los parámetros Cmáx> Cmín y AUC(0-168) fueron calculados a partir de los datos más extensos de la Semana 7 (y las Semanas 1 y 12 para el subconjunto mencionado anteriormente). Análisis primario de eficacia Tabla 1. Resumen de los cambios generales en la carga trombótica evaluados por el CAC (escala de 3 puntos); Grupo de intención de tratamiento. Los datos incluyen muertes inexplícadas, eventos sintomáticos (dentro del deterioro), (falta de) cambios ultrasonográficos de compresión en la parte superior de la pierna y (falta de) cambios cintigráficos en los pulmones.
Resultado SanOrg 34006 2,5 mg 5 mg 7,5 mg 10 mg Warfarina ( =125) (N=128) (N=118) (N=1 9) (N=124) n (%) n (%) n (%) n <%) n (%)
Normalización 32 (25,6) 31 (24,2) 29 (24,6) 30 (25.2) 31 (25,0)
Sin cambio relevante 87 (69,6) 89 (69.5) 81 (68,6) 74 (62.2) 84 (67,7)
Deterioro 6 (4,8) 8 (6.3) 8 (6,8) (12.6) 9 (7.3)
Comparación pareada a 0,336 0.906 0.984 0,360 Los porcentajes se basan en puntajes evaluables. CAC = Comité Central de Sentencias. 0 valores de H para comparación con artarina, basados en la prueba
C H, estratificando para cáncer activo. El valor de P para la tendencia de la dosis es p= 0,388 para
SanOrg 34006, basado en la prueba de Cochran- antel-Haenszel
(correlación no cero) para tendencias a través de la dosificación (prueba
CMH), estratificando para cáncer activo. Análisis secundario de eficacia Tabla 2. Resumen del resultado clínico compuesto evaluado por el CAC; Grupo de intención de tratamiento.
Ihtervalo de confianza
Tabla 3. Resumen de los cambios generales en carga trombótica evaluados por el CAC (escala de 2 puntos); Grupo de intención de tratamiento.
a valores de P para comparación con warfarina, basados en la prueba C H, estratificando para cáncer activo. El valor de P para la tendencia de la dosis es p = 0.062 para SanOrg 34006, basado en la prueba C H (correlación no cero), estratificando para cáncer activo . Evaluaciones de sangramiento y criterios relacionados Tabla 4. Análisis de los eventos de sangramiento mayores durante el tratamiento aleatorio; Grupo de todos los pacientes con tratamiento aleatorio.
Los porcentajes se basan en puntajes evaluabas.
a valores de P para comparación con warfarina, basados en la prueba de
Cochran-Armitage, significancia para 10 mg. El valor de P para la tendencia de la dosis es p=0.003 para
SanOrg 34006, basado en la prueba de Cochran- Armitage. Tabla 5. Análisis de todos los eventos de sangramiento durante el tratamiento aleatorio; Grupo de todos los pacientes con tratamiento aleatorio.
Los porcentajes se basan en puntajes evaluabas. 3 valores de P para comparación con warfarina, basados en la prueba de
Cochran-Armitage, significancia para 2,5 mg. El valor de P para la tendencia de la dosis es p= 0.001 para SanOrg 34006, basado en la prueba de Cochran- Armitage. Conclusiones - No se observó una relación dosis-respuesta estadísticamente significativa para las dosis de SanOrg 34006 ensayadas con respecto a los puntos finales de eficacia primario y secundario. - No se observaron diferencias en eficacia entre la warfarina y las dosis de SanOrg 34006 ensayadas. - De un modo estadísticamente significativo, menos eventos de sangramiento ocurrieron en el grupo con 2.5 mg de SanOrg 34006, comparado con el grupo con warfarina. Se observó una tendencia de la dosis estadísticamente significativa para la incidencia de eventos de sangramiento y para eventos de sangramiento mayores. - El grupo con una dosis de 1 0 mg de SanOrg 34006 fue discontinuado prematuramente porque la regla de detención para sangramientos mayores se aplicó al grupo tratado con esta dosis. - Todas las dosis de SanOrg 34006 y la warfarina fueron generalmente bien toleradas en términos de eventos adversos (distintos de los eventos de sangramiento), parámetros de laboratorio y signos vitales. - Se observaron farmacocinéticas proporcionales a las dosis, y el estado estable se había alcanzado a la Semana 12, con concentraciones mínimas observadas ("trough concentrations") tres veces más altas y valores de AUC dos veces más altos que los valores correspondientes después de la primera admin istración. - El peso corporal y la eliminación de creatinina mostraron la relación más intensa con la farmacocinética de SanOrg 34006, resultando un aumento de la exposición a SanOrg 34006 con una disminución de peso corporal o eliminación de creatinina. - Los eventos de sangramiento (sangramientos mayores y todos los sangramientos) coincidieron con una mayor exposición a SanOrg
3400 6, asociada predominantemente con la edad y la eliminación de creatinina en un análisis de covariables. - Todas las concentraciones plasmáticas después del tratamiento con 2.5 mg de SanOrg 34006 permanecieron por debajo de los niveles asociados con un riesgo aumentado de sangramiento.
Otros análisis En la Figura 2 que sigue, se muestra la concentración plasmática promedio pronosticada de SanOrg 34006 (idraparinux) versus perfil de tiempo durante el tratamiento de pacientes con VTE con 2.5 mg de idraparinux una vez a la semana, en base a los resultados del estudio presentado más arriba. El rango aconsejado por ACCP [véase Hyers, et al, ACCP 2001 , CHEST 2001 ; 19: 178S] se indica entre las líneas de puntos.
Figura 2. Concentración plasmática promedio pronosticada de SanOrg 34006 (idraparinux) versus perfil de tiempo durante el tratamiento de pacientes con VTE con 2,5 mg de idraparinux (una vez a la semana). Se sabe que si el tratamiento es inadecuado durante la semana en que comienza el tratamiento, esto tiene el máximo impacto sobre las tasas de eventos posteriores [o sea, más tarde en el tiempo, incluso cuando se ha restablecido la precisión (ref. Brandjes et al. , NEJM 1992; 327(21 ): 1485-9)1 . Se hace notar que el ensayo de Brandjes se refiere a la falta de adecuación en el tratamiento agudo, sin embargo, el tratamiento inadecuado DESPUÉS de la semana de tratamiento agudo tiene un impacto aún mayor ía falta de adecuación durante las 1 2 semanas siguientes (período del presente estudio) puede dar como resultado un 25% de reaparición de VTE (Cl Lagerstedt et al. , Lancet 1 985; Sep 7: 51 5-8; R. Hull et al , NEJ 1979; 301 (16):855-8). La primera semana con SanOrg 34006 en el presente estudio en realidad es la segunda semana de tratamiento . Luego, si el tratamiento con SanOrg 34006 hubiera sido inadecuado temprano en el período de tratamiento, se podrían haber esperado incidencias de deterioro de la carga trombótica más tarde en el período de tratamiento. Sin embargo, aun cuando los niveles plasmáticos del 75% de la población de pacientes del grupo con 2,5 mg de dosis eran "demasiado bajos" en término de las pautas de ACCP, no se observó un deterioro aumentado en comparación con las poblaciones tratadas con dosis más altas, dentro del rango de ACCP. Esto se ve en la Tabla 6, a continuación .
Tabla 6. Incidencias (%; n/N) de deterioro de la carga trombótica general durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en diferentes clases de concentraciones plasmáticas de idraparinux mínimas observadas (Cmln,) durante la Semana 7, en que debían recolectarse ciatos de todos los pacientes aleatorios; Población, ITT con punto final de eficacia evaluable y una determinación apropiada de PK.
PK=Farmacocinética; la determinación apropiada de PK se refiere a la Cm(n, que es la concentración justo antes de la administración siguiente, también denominada C mínimo o nivel mínimo ("Ctrough" o "trough level"), el nivel más bajo detestable para cada dosis subsiguiente administrada.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 . Una dosis de 2.5 mg del pentasacárido metil 0-(2,3,4-tri-0-metil-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido 2, 3-di-0-met¡l-p-r ~ glucopiranosil urónico)-(1 ?4)-0-(2 ,3 ,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido 2,3-di-O-metil-cc-L-idopiranosil urónico)-(1 ?4)-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque se usa en terapia. 2. La dosis de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque el pentasacárido está en la forma de su sal nonasádica (SanOrg 34006). 3. El uso de una dosis de 2.5 mg del pentasacárido metil O-(2,3,4-tri-O-metil-6-O-sulfo-a-D-glucopiranosil0)-(1 ?4)-O-(ácido 2 ,3-di-O-metil-p-D-glucopiranosil urónico)-(1 ?4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido 2,3-di-O-metil-a-L-idopiranosil urónlco)-(1 ?4)-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis secundaria de eventos tromboembólicos venosos en pacientes con trombosis venosa profunda. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el pentasacárido está en la forma de su sal nonasódica (SanOrg 34006). 5. Un método de tratamiento para pacientes con trombosis venosa profunda que sufren de eventos tromboembólicos venosos y/o de profilaxis secundaria para los mismos, caracterizado porque comprende la administración a dicho paciente de una dosis de 2.5 mg del pentasacárido metil 0-(2, 3,4-tri-0-meí¡l-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 -?4)-0-(áciclo 2,3-d¡-0-metil- -D-glucopiranosil urónico)-(1 ?4)-0-(2 ,3,6-tr¡-0-sulfo-a-D-glucopiranosilo)-(1 ?4)-0-(ácido 2 , 3-di-O-metil-a-L-idopiranosil urónico)-(1 -?4)-2 ,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el. pentasacárido está en la forma de su sal nonasádica (SanOrg 34006).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075374 | 2002-01-29 | ||
| PCT/EP2003/000696 WO2003063881A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-01-23 | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA04007310A true MXPA04007310A (es) | 2004-10-29 |
Family
ID=27635850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA04007310A MXPA04007310A (es) | 2002-01-29 | 2003-01-23 | Idraparinux(sanorg 34006) para tratamiento y profilaxis secundaria de eventos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa profunda. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7709463B2 (es) |
| EP (1) | EP1471924B1 (es) |
| JP (1) | JP4870907B2 (es) |
| CN (1) | CN1622813A (es) |
| AR (1) | AR038320A1 (es) |
| AT (1) | ATE323497T1 (es) |
| AU (1) | AU2003205664B2 (es) |
| BR (1) | BR0307196A (es) |
| CA (1) | CA2472957C (es) |
| CY (1) | CY1107661T1 (es) |
| DE (1) | DE60304678T2 (es) |
| DK (1) | DK1471924T3 (es) |
| EA (1) | EA007204B1 (es) |
| ES (1) | ES2262971T3 (es) |
| HK (1) | HK1072361A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04007310A (es) |
| NO (1) | NO332699B1 (es) |
| PE (1) | PE20030855A1 (es) |
| PL (1) | PL207144B1 (es) |
| PT (1) | PT1471924E (es) |
| SI (1) | SI1471924T1 (es) |
| TW (1) | TWI281861B (es) |
| WO (1) | WO2003063881A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008521903A (ja) * | 2004-12-01 | 2008-06-26 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | Ｎ置換されたベンズイミダゾリルＣ−ｋｉｔ阻害剤及びコンビナトリアルベンゾイミダゾールライブラリー |
| WO2012166611A2 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Immune Disease Institute, Inc. | Methods for treating and preventing neutrophil-derived net toxicity and thrombosis |
| BR112022000255A8 (pt) | 2019-07-09 | 2022-03-22 | Optimvia Llc | Métodos para sintetizar polissacarídeos anticoagulantes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
-
2003
- 2003-01-14 TW TW092100703A patent/TWI281861B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 JP JP2003563570A patent/JP4870907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 EA EA200400817A patent/EA007204B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 PL PL370557A patent/PL207144B1/pl unknown
- 2003-01-23 AU AU2003205664A patent/AU2003205664B2/en not_active Ceased
- 2003-01-23 MX MXPA04007310A patent/MXPA04007310A/es active IP Right Grant
- 2003-01-23 PT PT03702514T patent/PT1471924E/pt unknown
- 2003-01-23 US US10/502,706 patent/US7709463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 WO PCT/EP2003/000696 patent/WO2003063881A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-23 ES ES03702514T patent/ES2262971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 CA CA2472957A patent/CA2472957C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 PE PE2003000071A patent/PE20030855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 AT AT03702514T patent/ATE323497T1/de active
- 2003-01-23 BR BR0307196-0A patent/BR0307196A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 CN CNA038028123A patent/CN1622813A/zh active Pending
- 2003-01-23 SI SI200330334T patent/SI1471924T1/sl unknown
- 2003-01-23 DK DK03702514T patent/DK1471924T3/da active
- 2003-01-23 EP EP03702514A patent/EP1471924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 DE DE60304678T patent/DE60304678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-28 AR ARP030100237A patent/AR038320A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 NO NO20043195A patent/NO332699B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-03 HK HK05103708A patent/HK1072361A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-19 CY CY20061101002T patent/CY1107661T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2262971T3 (es) | 2006-12-01 |
| AU2003205664B2 (en) | 2008-06-05 |
| EA007204B1 (ru) | 2006-08-25 |
| AR038320A1 (es) | 2005-01-12 |
| BR0307196A (pt) | 2004-11-03 |
| ATE323497T1 (de) | 2006-05-15 |
| DK1471924T3 (da) | 2006-08-21 |
| EP1471924A1 (en) | 2004-11-03 |
| SI1471924T1 (sl) | 2006-10-31 |
| TWI281861B (en) | 2007-06-01 |
| JP4870907B2 (ja) | 2012-02-08 |
| HK1072361A1 (en) | 2005-08-26 |
| JP2005519919A (ja) | 2005-07-07 |
| CA2472957A1 (en) | 2003-08-07 |
| CY1107661T1 (el) | 2013-04-18 |
| TW200302104A (en) | 2003-08-01 |
| NO332699B1 (no) | 2012-12-10 |
| DE60304678T2 (de) | 2007-04-05 |
| PL370557A1 (en) | 2005-05-30 |
| CN1622813A (zh) | 2005-06-01 |
| DE60304678D1 (de) | 2006-05-24 |
| US7709463B2 (en) | 2010-05-04 |
| PT1471924E (pt) | 2006-09-29 |
| WO2003063881A1 (en) | 2003-08-07 |
| US20050209175A1 (en) | 2005-09-22 |
| PL207144B1 (pl) | 2010-11-30 |
| NO20043195L (no) | 2004-10-29 |
| EA200400817A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EP1471924B1 (en) | 2006-04-19 |
| CA2472957C (en) | 2011-09-13 |
| PE20030855A1 (es) | 2003-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Thery et al. | Randomized trial of subcutaneous low-molecular-weight heparin CY 216 (Fraxiparine) compared with intravenous unfractionated heparin in the curative treatment of submassive pulmonary embolism. A dose-ranging study. | |
| Lindmarker et al. | Comparison of once-daily subcutaneous Fragmin® with continuous intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis | |
| Siguret et al. | Elderly patients treated with tinzaparin (Innohep®) administered once daily (175 anti-Xa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days | |
| Eriksson et al. | Thrombosis prophylaxis with low molecular weight heparin in total hip replacement | |
| Torholm et al. | Thromboprophylaxis by low-molecular-weight heparin in elective hip surgery. A placebo controlled study | |
| Bounameaux et al. | Unexpectedly high rate of phlebographic deep venous thrombosis following elective general abdominal surgery among patients given prophylaxis with low-molecular-weight heparin | |
| Adams Jr et al. | Studies of Org 10172 in patients with acute ischemic stroke | |
| Bergqvist et al. | Prospective double-blind comparison between Fragmin and conventional low-dose heparin: thromboprophylactic effect and bleeding complications | |
| Buchanan et al. | Prevention of thrombus formation and growth by antithrombin III and heparin cofactor II-dependent thrombin inhibitors: importance of heparin cofactor II | |
| MXPA04007310A (es) | Idraparinux(sanorg 34006) para tratamiento y profilaxis secundaria de eventos tromboembolicos venosos en pacientes con trombosis venosa profunda. | |
| Nesvold et al. | Safety of high doses of low molecular weight heparin (Fragmin) in acute myocardial infarction. A dose-finding study | |
| Wood et al. | Trial of aspirin and RA 233 in prevention of post-operative deep vein thrombosis | |
| DE69832066T2 (de) | Verwendung eines oligosaccharids zur vorbeugung von blutgerinnung in extrakorporalen kreisläufen | |
| Chiapuzzo et al. | The use of low molecular weight heparins for post-surgical deep vein thrombosis prevention in orthopaedic patients | |
| AU2003205664A1 (en) | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis | |
| JP2005505537A (ja) | 低分子量ヘパリンと低分子量デルマタン硫酸とを含む抗血栓組成物 | |
| AU2002351915B2 (en) | Uso of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of ACS | |
| AU2002351915A1 (en) | Uso of specific dose of fondaparinux sodium for the treatment of ACS | |
| Hyers | Heparin therapy: regimens and treatment considerations | |
| Levine et al. | 4 Clinical potential of low molecular weight heparins | |
| Trial | Dihydroergotamine-heparin prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis | |
| Åberg-Wistedt et al. | Lithium and renal function in relation to concomitant theory | |
| Prandoni | Current status of the clinical use of heparin fractions | |
| de Rick et al. | Clinical pharmacokinetic studies of digoxin and digitoxin in the dog | |
| Krupinski et al. | in the Management of Thrombotic Disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Change of company name or juridical status | ||
| FG | Grant or registration |