NO332699B1 - Pentasakkarid for behandling og sekundaer profylakse av venos tromboemboli i pasienter med dyp venos trombose - Google Patents
Pentasakkarid for behandling og sekundaer profylakse av venos tromboemboli i pasienter med dyp venos trombose Download PDFInfo
- Publication number
- NO332699B1 NO332699B1 NO20043195A NO20043195A NO332699B1 NO 332699 B1 NO332699 B1 NO 332699B1 NO 20043195 A NO20043195 A NO 20043195A NO 20043195 A NO20043195 A NO 20043195A NO 332699 B1 NO332699 B1 NO 332699B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- methyl
- dose
- glucopyranosyl
- tri
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- -1 2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl Chemical group 0.000 abstract 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 12
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003513 popliteal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en dose på 2,5 mg av pentasakkaridet metyl-O-(2,3,4-tri-0-metyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)(1-4)-O -(2,3-di-O-metyl-ß-D-glukopyranosyl-uronsyre)-(1-4)-O (2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-O -(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfo-a-Dglukopyranosid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for anvendelse i terapi, særlig for behandling og/eller sekundær profylakse av venøs tromboemboli i pasienter med dyp venøs trombose.
Description
Oppfinnelsen vedrører en spesifikk dose av SanOrg 34006 for anvendelse i behandlingen og den sekundære profylakse av venøs tromboemboli (VTE) i pasienter med dyp venøs trombose (DVT).
Tilbakefall av VTE etter behandling av akutt DVT er et vanlig klinisk trekk etter at den akutte behandling av sykdommen med antitrombotisk terapi er avsluttet. For å redusere hyppig-heten av langtids-tilbakefall, kreves langtids-antitrombotisk terapi. Vanligvis anvendes ufraksjonert heparin (UFH), lav molekylvekt heparin (LMWH), trombolytiske midler og warfarin for å behandle VTE. Den til nå aksepterte tilnærming av akutt behandling av DVT etterfulgt av langtidsterapi er å begynne med både heparinterapi og oral antikoagulasjonsmiddelterapi (warfarin eller et annet koumarin) på diagnosetidspunktet og å avbryte heparinterapien mellom den fjerde og syvende dag. Flere randomiserte forsøk i pasienter med VTE har vist at 5 til 7 dagers initial heparinterapi sammen med tidlig warfarininitiering og behandling i minst 3 måneder er effektiv og sikker [Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119:180S]. For effektiv behandling, har både dyrestudier og humane studier vist at et plasmaheparinnivå i området fra 0,2 - 0,4 IU/ml inhiberer trombepropagering [Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119:178S].
Overraskende og i motsetning til vanlig praksis innen området, har man nå funnet at en dose så lav som 2,5 mg av pentasakkaridet metyl-O-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl) - (1—»4) -0- (2, 3-di-0-metyl-(3-D-glukopyranosyl-uron-syre) - (l->4) -0- (2, 3, 6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (l->4) -0-(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1—>4) -2, 3, 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav (særlig dets nonanatriumsalt SanOrg 34006, se f.eks. US 5 378 829) er effektiv og sikker for behandlingen og den sekundære profylakse av VTE i pasienter med DVT når administrert en gang pr. uke.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således pentasakkaridet metyl-O-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2,3-di-O-metyl-p-D-glukopyranosyl-uronsyre)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1—4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for behandling av og/eller sekundær profylakse av venøs tromboemboli i pasienter med dyp venøs trombose for administrering én gang per uke ved en dose på 2,5 mg.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av pentasakkaridet metyl-O-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl) -
(1-4)-0-(2,3-di-O-metyl-p-D-glukopyranosyl-uronsyre)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-(2, 3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1—4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av og/eller sekundær profylakse av venøs tromboemboli i pasienter med dyp venøs trombose for administrering én gang per uke ved en dose på 2,5 mg.
Etter administrering av dosen på 2,5 mg SanOrg 34006 korresponderer de gjennomgående plasmanivåer (Cmin= 126 + 63 ng/ml) med 0,09 - 0,26 anti-Xa U/ml, mens 0,2 - 0,4 IU/ml UFH pluss ytterligere anti-IIa aktivitet generelt betraktes til å være effektiv i VTE-behandling ( vide supra) .
Da terapeutiske kurer for behandling og sekundær profylakse av VTE i pasienter med DVT kan være assosiert med økt blød-ningsrisiko, er den laveste dose av et antikoagulasjonsmiddel som er effektiv og sikker den mest foretrukne dosen. En gang pr. uke administreringen av den lave dosen av SanOrg 34006 ifølge den foreliggende oppfinnelse resulterer i svært lave plasmanivåer som uventet fremdeles er effektive for profylakse og behandling av VTE.
Den terapeutiske kur krever ikke påfølgende måling og doseregulering.
Betegnelsen "farmasøytisk aksepterbart salt" betyr et salt med motioner som alkalimetallioner eller jordalkalimetallioner, som natrium, kalsium eller magnesium.
Dosen av pentasakkaridet ifølge oppfinnelsen administreres som en subkutan injeksjon til pasienten som gjennomgår behandling. Pasienten er foretrukket et menneske.
Pentasakkaridet kan anvendes som et farmasøytisk preparat omfattende det nevnte pentasakkarid sammen med farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer og eventuelt andre terapeutiske midler. Betegnelsen "aksepterbar" betyr å være kompatibel med de andre bestanddelene i preparatet og ikke skadelig for mottakerne av preparatet.
Det farmasøytiske preparat for parenteral administrering av dosen av pentasakkaridet ifølge oppfinnelsen kan være tilstede i enhetsdose-beholdere eller fler-dose-beholdere, f.eks. in-jeksjonsvæsker i forhåndsbestemte mengder, f.eks. i forseglede rør og ampuller, og kan også lagres i en frysetørket tilstand som kun krever tilsetning av en steril flytende bærer, f.eks. vann før anvendelse.
Blandet med slike farmasøytisk aksepterbare hjelpestoffer og væsker, f.eks. som beskrevet i standardreferansen, Gennaro et al., Reminton's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, se særlig del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), kan pentasakkaridet anvendes som et flytende preparat, et injeksjonspreparat, i form av en oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger og sterile injiser-bare oppløsninger kan anvendes, inneholdende farmasøytisk aksepterbare dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, slik som propylenglykol eller butylenglykol. Det foretrukne farma-søytiske preparat er en isotonisk saltoppløsning av pentasakkaridet. Det farmasøytiske preparat kan også være i form av et veterinærpreparat, idet slike preparater kan fremstilles ved metoder som er vanlige innen teknikken.
Oppfinnelsen skal videre illustreres ved hjelp av det etter-følgende eksempel.
EKSEMPEL
Kliniske data som demonstrerer både effektivitet og sikkerhet for dosen (bruk av dosen) på 2,5 mg av SanOrg 34006 i behandling og sekundær profylakse av venøs tromboemboli (VTE)
i pasienter med dyp venøs trombose (DVT) sammenlignet med warfarin.
Samlet studiedesign
Studien var en fase II, multisenter, randomisert studie i fem parallelle grupper, dobbel blind for dosen av SanOrg 34006, og åpen identifiserbar, assessor blind for oral warfarin (sam-menligningsgruppe) . Studiedesign er illustrert i figur 1.
Etter en initial behandling på 9-14 injeksjoner (tilsvarende 6 ± 1 dager) med enoksaparin (representerer LMWH'ene) for alle pasienter, ble totalt 650 pasienter med bekreftet symptomatisk proksimal DVT anvist tilfeldig til en av behandlingsgruppene (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg eller 10 mg SC SanOrg 34006, eller oral warfarin). Hver behandlingsgruppe skulle bestå av 130 pasienter, hvorav minst 100 pasienter var kvalifisert for inkludering i Intent-To-Treat (ITT)-gruppen. Individer i SanOrg 34006 behandlingsgruppene skulle følges opp under en fire-ukers periode etter den siste måling.
Formål:
De primære (beslektede) formål med denne studien var:
•å bedømme dose-effekt sammenhengen av SanOrg 34006 for å forhindre tilbakefall og forlengelse av VTE etter en periode av initial behandling av symptomatisk proksimal DVT med enoksaparin; •å bestemme den optimale dosen av SanOrg 34006 som vil anvendes i ytterligere terapeutiske studier for sammenligning.
Denne optimale dose ble valgt på bakgrunn av effektivitet, sikkerhet, koagulasjonsmarkører og total yteevne.
Det andre formål var å bedømme populasjonsfarmakokinetikker av SanOrg 34006.
Diagnose og kriterier for inkludering:
•Symptomatisk proksimal DVT (definert som trombose i popliteal-venen, den superfisielle femoralvenen eller den vanlige femoralvenen) bekreftet ved CUS ("Compression Ultra Sound"/ekko) eller venografi; •menn eller ikke-gravide kvinner;
•undertegnet skriftlig samtykke.
Varighet av behandling:
9-14 enoksaparininjeksjoner pr. pasient (tilsvarende 5-7 dager behandling), etterfulgt av 12 administreringer en gang pr. uke av SanOrg 34006 eller en 12-ukers kur av warfarin.
Varighet av studiedeltakelse:
6 ± 1 dag enoksaparinbehandling og opp til 12 uker ± 1 dag av randomisert behandling, og for SanOrg 34006 behandlingsgruppene en ytterligere oppfølging på 4 uker.
Kriterier for evaluering:
•Effektivitet
Primær effektivitetsparameter: forandring i trombotisk belastning som bedømt av den sentrale avgjørelseskomité ved å anvende en 3-punkts ordinal-resultatskala for sammen-ligningen av CUS og PLS ("Perfusion Lung Sean") etter 12 uker av randomisert behandling med basislinjemålinger (f.eks. deteriorasjon, normalisering eller ingen relevant forandring) inkluderende en supplementær analyse av vesent-lig forbedring.
Sekundære effektivitetsparametere: forandring i trombotisk belastning ved å anvende en binær skala (dvs. forverring versus ingen forverring); forandring av CUS på en 3-punkts ordinalskala; forandring av PLS på en 3-punkts ordinalskala; det sammensatte kliniske resultat (ikke-fatal symptomatisk PE og/eller tilbakevendende DVT, død som skyldes PE og/eller DVT eller uforklarlig, og en hvilken som helst viktig forandring i terapeutisk håndtering av trombose); koagulasjonsmarkører: plasma D-dimer (fibrinfragment, frigitt i trombolyseprosess; mål for pågående trombose) og TAT (trombin-antitrombin kompleks) konsentrasjoner under studiebehandlingen.
•Sikkerhet
Primære sikkerhetsparametere: forekomst av alvorlig blødning og nedsatt platetall.
Sekundære effektivitetsparametere: (alvorlige) uønskede bivirkninger, laboratorieparametere (hematologi, biokjemi, koagulasjonsstatus, platetall), og vitale tegn (blodtrykk, hjerterytme, kroppsvekt).
•Farmakokinetikker
Plasmakonsentrasjoner av SanOrg 34006 ble bedømt innen 48 timer før administreringen av SanOrg 34006 i uker 2, 4 og 7. I tillegg under uke 7 innen tidsrammene 0,5-2 timer, 2-6 timer, 6-48 timer og 120-168 timer etter medisinering. I en undergruppe av pasienter ble et mer omfattende prøvetakings-skjema anvendt med premedisineringsprøver før hver administrering og serieskjemaet for uke 7 ble også anvendt i uke 1 og 12. Parameterne Cmax, Cminog AUC(o-i68) ble beregnet ut fra de mere omfattende data i uke 7 (og uke 1 og 12 for den oven-nevnte undergruppe).
Primær effektivitetsanalyse
Prosentandeler er basert på evaluerbare scorer. CAC = "Central Adjudication Committee"
aP-verdier for sammenligning med warfarin, basert på CMH- test, stratifiserende for aktiv cancer.
P-verdien for dosetrend er p=0,388 for SanOrg 34006, basert på Cochran-Mantel-Haenszel (ikke-zero korrelasjon) testen for trender på tvers av dosering (CMH-test), stratifisering for aktiv cancer.
Sekundære effektivitetsanalyser
CI = Konfidensintervall
P-verdien for dosetrend er p=0,062 for SanOrg 34006, basert på CMH (ikke-zero korrelasjon) test, stratifisering for aktiv cancer.
Blødningsvurderinger og beslektede kriterier
Prosentandeler er basert på evaluerbare scorer.
aP-verdier for sammenligning med warfarin, basert på Cochran-Armitage test, signifikans for 10 mg.
P-verdien for dosetrend er p=0,003 for SanOrg 34006, basert på Cochran-Armitage test.
Prosentandeler er basert på evaluerbare scorer.
aP-verdier for å sammenligne warfarin, basert på Cochran-Armitage test, signifikans for 2,5 mg.
P-verdien for dosetrend er p=0,001 for SanOrg 34006, basert på Cochran-Armitage test.
Konklusj oner
•Ingen statistisk signifikant dose-respons sammenheng ble observert for de testede SanOrg 34006 doser med hensyn til
de primære og sekundære effektivitetsendepunkter.
•Ingen forskjeller i effektivitet ble observert mellom warfarin og de testede SanOrg 34006 dosene. •Statistisk signifikant færre blødningshendelser forekom i 2,5 mg SanOrg 34006 gruppen sammenlignet med warfarin. En statistisk signifikant dosetrend ble observert for fore-komsten av blødninger og for alvorlige blødninger. •10 mg SanOrg 34006 dosegruppen ble avbrutt for tidlig fordi stoppregelen for alvorlige blødninger ble anvendt for denne
dosegruppen.
•Alle SanOrg 34006 doser og warfarin ble generelt godt tolerert med hensyn til bivirkninger (annet enn blødninger),
laboratorieparametere og vitale tegn.
•Dose-proporsjonale farmakokinetikker ble observert, og steady state var blitt nådd i uke 12 med bunnkonsentrasjoner som var tre ganger så høye og AUC verdier som var to ganger høye som de tilsvarende verdier etter den første
administrering.
•Kroppsvekt og kreatinin clearance viste den sterkeste sammenheng med SanOrg 34006 farmakokinetikker, resulterende i en økning i SanOrg 34006 eksponering med avtagende kroppsvekt eller kreatinin clearance. •Blødninger (alvorlige blødninger og alle blødninger) som falt sammen med høyere eksponering for SanOrg 34006, hovedsakelig assosiert med alder og kreatinin clearance i
kovariatanalyse.
•Alle plamakonsentrasjoner etter behandling med 2,5 mg SanOrg 34006 forble under nivåene assosiert med en økt blød-ningsrisiko.
Ytterligere analyser
I figur 2 under er det vist den forutsagte gjennomsnittlige plamakonsentrasjon av SanOrg 34006 (idraparinux) versus tids-profil under behandling av VTE pasienter med 2,5 mg idraparinux en gang ukentlig basert på resultater av den ovenfor angitte studien. Området som anbefalt av ACCP [se Hyers, et al., ACCP 2001, CHEST 2001; 119:178S] er indikert mellom de stiplede linjene.
Det er kjent at dersom behandling er utilstrekkelig under den uken som behandlingen startes har dette størst innvirkning på ytterligere hendelsesrater [dvs senere i tid, selv når nøy-aktighet er blitt gjenopprettet (ref. Brandjes et al., NEJM 1992;327 (21) : 1485-9)] . Det bemerkes at "Brandjes"-forsøket vedrører utilstrekkelighet i akutt behandling. Utilstrekkelig behandling etter den akutte behandlingsuke har imidlertid en større innvirkning: utilstrekkelighet over de neste 12 uker (perioden i den foreliggende studie) kan resultere i 25% til bakevendende VTE (CI Lagerstedt et al., Lancet 1985;Sep 7: 515-8; R. Hull et al., NEJM 1979;301(16):855-8).
Den første SanOrg 34006-uken i den foreliggende studie er i realiteten den andre behandlingsuken. Således, dersom behandling med SanOrg 34006 hadde vært utilstrekkelig tidlig i behandlingsperioden, kan det forventes forekomst av deteriorasjon av den trombotiske byrde senere i behandlingsperioden. Skjønt plasmanivåene til 75% av pasientpopulasjonen av 2,5 mg dosegruppen var "alt for lav" i forhold til ACCP retnings-linjene, ble imidlertid ingen økt deteriorasjon observert sammenlignet med de høyere doserte populasjoner, innen ACCP-området. Dette er vist i tabell 6 under.
PK = Farmakokinetikk; den passende PK-vurdering refererer til C^ in, som er konsentrasjonen like før den neste administrering, også omtalt som C-bunn eller bunn-nivået, det laveste nivå som er detekterbart for hver admini-strerte påfølgende dose.
Claims (4)
1. Pentasakkaridet metyl-O-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl) - (1—4 ) -0- (2, 3-di-0-metyl-(3-D-glukopyranosyl-uronsyre)-(1—4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1—4)-0-(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1—4)-2,3,6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for behandling av og/eller sekundær profylakse av venøs tromboemboli i pasienter med dyp venøs trombose for administrering én gang per uke ved en dose på 2,5 mg.
2. Pentasakkaridet som angitt i krav 1, som er i form av dets nona-natriumsalt (SanOrg 34006).
3. Anvendelse av pentasakkaridet metyl-0-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2, 3-di-0-metyl-|3-D-glukopyranosyl-uronsyre) - (1—4 ) -0- (2, 3, 6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1—4)-0-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1—4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av og/eller sekundær profylakse av venøs tromboemboli i pasienter med dyp venøs trombose for administrering én gang per uke ved en dose på 2,5 mg.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor pentasakkaridet er i form av dets nona-natriumsalt (SanOrg 34006).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075374 | 2002-01-29 | ||
| PCT/EP2003/000696 WO2003063881A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-01-23 | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043195L NO20043195L (no) | 2004-10-29 |
| NO332699B1 true NO332699B1 (no) | 2012-12-10 |
Family
ID=27635850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043195A NO332699B1 (no) | 2002-01-29 | 2004-07-27 | Pentasakkarid for behandling og sekundaer profylakse av venos tromboemboli i pasienter med dyp venos trombose |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7709463B2 (no) |
| EP (1) | EP1471924B1 (no) |
| JP (1) | JP4870907B2 (no) |
| CN (1) | CN1622813A (no) |
| AR (1) | AR038320A1 (no) |
| AT (1) | ATE323497T1 (no) |
| AU (1) | AU2003205664B2 (no) |
| BR (1) | BR0307196A (no) |
| CA (1) | CA2472957C (no) |
| CY (1) | CY1107661T1 (no) |
| DE (1) | DE60304678T2 (no) |
| DK (1) | DK1471924T3 (no) |
| EA (1) | EA007204B1 (no) |
| ES (1) | ES2262971T3 (no) |
| HK (1) | HK1072361A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04007310A (no) |
| NO (1) | NO332699B1 (no) |
| PE (1) | PE20030855A1 (no) |
| PL (1) | PL207144B1 (no) |
| PT (1) | PT1471924E (no) |
| SI (1) | SI1471924T1 (no) |
| TW (1) | TWI281861B (no) |
| WO (1) | WO2003063881A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR052419A1 (es) * | 2004-12-01 | 2007-03-21 | Osi Pharm Inc | Derivados de bencimidazolil n-sustituidos,inhibidores del protooncogen c-kit |
| WO2012166611A2 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Immune Disease Institute, Inc. | Methods for treating and preventing neutrophil-derived net toxicity and thrombosis |
| CN114616340A (zh) | 2019-07-09 | 2022-06-10 | 奥普蒂姆维亚有限公司 | 合成抗凝血多糖的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
-
2003
- 2003-01-14 TW TW092100703A patent/TWI281861B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 DK DK03702514T patent/DK1471924T3/da active
- 2003-01-23 MX MXPA04007310A patent/MXPA04007310A/es active IP Right Grant
- 2003-01-23 CN CNA038028123A patent/CN1622813A/zh active Pending
- 2003-01-23 ES ES03702514T patent/ES2262971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 SI SI200330334T patent/SI1471924T1/sl unknown
- 2003-01-23 EA EA200400817A patent/EA007204B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 PL PL370557A patent/PL207144B1/pl unknown
- 2003-01-23 CA CA2472957A patent/CA2472957C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 PE PE2003000071A patent/PE20030855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 AT AT03702514T patent/ATE323497T1/de active
- 2003-01-23 DE DE60304678T patent/DE60304678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 US US10/502,706 patent/US7709463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 PT PT03702514T patent/PT1471924E/pt unknown
- 2003-01-23 BR BR0307196-0A patent/BR0307196A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 EP EP03702514A patent/EP1471924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 AU AU2003205664A patent/AU2003205664B2/en not_active Ceased
- 2003-01-23 WO PCT/EP2003/000696 patent/WO2003063881A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-23 JP JP2003563570A patent/JP4870907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-28 AR ARP030100237A patent/AR038320A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 NO NO20043195A patent/NO332699B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-03 HK HK05103708A patent/HK1072361A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-19 CY CY20061101002T patent/CY1107661T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003205664B2 (en) | 2008-06-05 |
| HK1072361A1 (en) | 2005-08-26 |
| CY1107661T1 (el) | 2013-04-18 |
| ES2262971T3 (es) | 2006-12-01 |
| NO20043195L (no) | 2004-10-29 |
| CA2472957C (en) | 2011-09-13 |
| US20050209175A1 (en) | 2005-09-22 |
| PE20030855A1 (es) | 2003-10-11 |
| US7709463B2 (en) | 2010-05-04 |
| DE60304678T2 (de) | 2007-04-05 |
| CA2472957A1 (en) | 2003-08-07 |
| TW200302104A (en) | 2003-08-01 |
| JP2005519919A (ja) | 2005-07-07 |
| SI1471924T1 (sl) | 2006-10-31 |
| ATE323497T1 (de) | 2006-05-15 |
| EA200400817A1 (ru) | 2005-02-24 |
| PT1471924E (pt) | 2006-09-29 |
| JP4870907B2 (ja) | 2012-02-08 |
| BR0307196A (pt) | 2004-11-03 |
| PL207144B1 (pl) | 2010-11-30 |
| CN1622813A (zh) | 2005-06-01 |
| WO2003063881A1 (en) | 2003-08-07 |
| PL370557A1 (en) | 2005-05-30 |
| EP1471924B1 (en) | 2006-04-19 |
| TWI281861B (en) | 2007-06-01 |
| AR038320A1 (es) | 2005-01-12 |
| DK1471924T3 (da) | 2006-08-21 |
| EA007204B1 (ru) | 2006-08-25 |
| MXPA04007310A (es) | 2004-10-29 |
| EP1471924A1 (en) | 2004-11-03 |
| DE60304678D1 (de) | 2006-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dechavanne et al. | Randomized trial of a low-molecular-weight heparin (Kabi 2165) versus adjusted-dose subcutaneous standard heparin in the prophylaxis of deep-vein thrombosis after elective hip surgery | |
| Wolzt et al. | Studies on the neutralizing effects of protamine on unfractionated and low molecular weight heparin (Fragmin®) at the site of activation of the coagulation system in man | |
| López-Beret et al. | Low molecular weight heparin versus oral anticoagulants in the long-term treatment of deep venous thrombosis | |
| Agnelli et al. | A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of dermatan sulphate for prevention of deep vein thrombosis in hip fracture | |
| SCHULMAN et al. | Long‐term sequelae of calf vein thrombosis treated with heparin or low‐dose streptokinase | |
| JP2015514705A (ja) | 分娩停止の処置のための方法 | |
| JP6234989B2 (ja) | 分娩を誘発するための療法 | |
| Adams Jr et al. | Studies of Org 10172 in patients with acute ischemic stroke | |
| US4966890A (en) | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage | |
| US4820693A (en) | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage | |
| NO332699B1 (no) | Pentasakkarid for behandling og sekundaer profylakse av venos tromboemboli i pasienter med dyp venos trombose | |
| AU2003205664A1 (en) | Idraparinux(sanorg 34006)for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis | |
| KR20080063467A (ko) | 경피적 관상동맥 중재술을 수행하기 위한 에녹사파린의용도 | |
| Urbanyi et al. | Prophylaxis Against Thromboembolism in Vascular Surgery: (A Randomised Clinical Trial) | |
| RU2021100538A (ru) | Высокосульфатированные фуканы для лечения фиброзных спаек | |
| Johnston | Deep vein thrombosis after surgery: clinical | |
| Trial | Dihydroergotamine-heparin prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis | |
| Sadovsky | Heparin therapy following elective hip arthroplasty | |
| Johnston | Deep vein thrombosis after surgery | |
| WO2008055092A2 (en) | Use of enoxaparin sodium for treating patients with acute ischemic stroke | |
| van der Wall et al. | Higher adherence to treatment with LMWH nadroparin than enoxaparin for cancer related venous thromboembolism | |
| Feys | Best of ASH | |
| Lingeman | Shock Wave Lithotripsy--A Problem of Technology or Technique? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |