JP2015514705A - 分娩停止の処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、分娩中に分娩停止になる女性の有効な分娩を再確立することによって分娩停止を処置するための特定の硫酸化グリコサミノグリカンの使用について言及する。
産科における一般的な臨床上の問題は、遅延分娩または何らかの機能障害分娩である。分娩の進行の遅延または停止は、たとえば欧州および米国において、全ての出産の約40〜60%で記録されている。発展途上国では、分娩後の大量出血を伴う分娩停止は、妊産婦死亡の最も一般的な理由である。
本発明は、分娩停止の処置に関する。10IU/mg未満の抗第IIa因子活性および10IU/mg未満の抗第Xa因子活性を有する化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸が、子宮の子宮筋層収縮を促進可能な薬剤と併用して投与され、それによって有効な分娩を再確立して分娩停止を処置する。本発明に係るおよび使用によって、一次的および二次的な停止の両方が処置され得る。
本発明を説明する前に、本発明の範囲は添付の請求項およびその均等物によってのみ限定されるため、本明細書中で使用される専門用語は特定の実施形態を説明するために用いられているに過ぎず、限定的であることを意図していないことを理解すべきである。
(i)抗凝固作用を媒介する化学的にインタクトな糖配列を本質的に含まない多糖鎖と、
(ii)(式I)に従う、支配的に生じる二糖を有する、1.2〜12kDaの分子量に対応する多糖鎖とを含み、(式I)は、
この文脈において、抗凝固作用を媒介する化学的にインタクトな糖配列を本質的に含まない多糖鎖を含む化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸とは、多糖鎖が、抗トロンビン(AT)によって抗凝固作用を特異的に媒介する本質的にすべての五糖類を修飾するように化学的に処置されていることを意味する。
本発明を以下の非限定的な例においてさらに開示する。
本発明に係る化学修飾ヘパリンの製造プロセスの詳細な説明
以下の実施例1〜9は、本発明に従って使用される化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸をどのように生成するかの実施例である。
非硫酸化グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、AT結合五糖および抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
母液をデカントして捨てた後、沈降物が完全に溶解するまで約7リットルの水中に撹拌し、溶液の濃度は15〜30%になった。温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOH溶液をゆっくりと添加した。反応を起こして15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、pHが10〜11に増加する間、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
実施例2
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を22〜26時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。反応期間の最後のpHを測定および記録した。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
母液をデカントして捨てた後、沈降物が完全に溶解したと視覚的に確認されるまで約7リットルの水中に撹拌した。温度を20〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOHをゆっくりと添加し、このように開始した反応を15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
母液をデカントして捨てた後、処理溶液の濃度15〜30%w/vが得られるまで、精製水を添加することによって沈降物を溶解した。温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解した。pHはpH10〜11に急激に増加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応期間の前後両方の溶液のpHを記録した。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
実施例3
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応器は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。
温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOH溶液をゆっくりと添加した。反応を起こして15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、pHが10〜11に増加する間、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
実施例4
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応器は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。次に、グリセロールを添加して反応をクエンチし、すなわち残留過ヨウ素酸をヨウ素酸に変換し、150〜200mlの85%グリセロール溶液を添加し、撹拌しながら30〜60分間反応させた。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
母液をデカントして捨てた後、沈降物が完全に溶解したと視覚的に確認されるまで約7リットルの水中に撹拌した。温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOHをゆっくりと添加し、このように開始した反応を60〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
母液をデカントして捨てた後、処理溶液の濃度15〜30%w/vが得られるまで、精製水を添加することによって沈降物を溶解した。温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解した。pHはpH10〜11に急激に増加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応期間の前後両方の溶液のpHを記録した。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
実施例5
生成物の精製
プロセス添加物および不純物の除去、対イオンの添加ならびに濾過
水素化ホウ素によって末端を還元する最終の化学修飾ステップによって得られる実施例1〜4に係る処理溶液を、以下に概説する手法に従って作製した。
約2リットルの体積のエタノールを反応器に充填した。エタノールを撹拌しながら沈殿ペーストを添加した。機械撹拌によってペーストが凝固し、存在する水がエタノールに置換され、均質な粒子懸濁液が与えられた。撹拌を1〜2時間後に停止し、その後、粒子を沈降させた。過剰な液体を除去した後、粒子を篩または粉砕機に通し、より小さくて均一な粒径の粒子を得た。
生成物をトレイ上に均一に分布させ、真空キャビネットに入れた。真空を生成して35〜40℃で加熱した。この時、乾燥機内の低圧を維持しつつ、窒素の流れを乾燥機に通過させた。生成物の一定重量が得られると、すなわち、さらなる蒸発が見られない場合、乾燥が完了したと見なした。生成物を包装して湿気から保護した。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。
温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOHをゆっくりと添加し、このようにして起こした反応を15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
母液をデカントして捨てた後、処理溶液の濃度15〜30%w/vが得られるまで、精製水を添加することによって沈降物を溶解した。温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解した。pHはpH10〜11に急激に増加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応期間の前後両方の溶液のpHを記録した。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。次に、反応溶液の伝導率15〜20mS/cmが得られるまで精製水を溶液に添加した。
直径500mmのカラムに、10〜15cmのベッド高さに対応する25〜30リットルの体積まで、媒体であるDEAEセファロースまたはQAEセファロースを充填した。クロマトグラフィを3〜4サイクル行って生成物全体を消費した。
・平衡化緩衝液、緩衝液A、15mMのリン酸、150mMのNaCl
・溶出緩衝液、緩衝液B、2MのNaCl溶液
・殺菌緩衝液、0.5MのNaOH
を調製した。クロマトグラフィステップは、15〜25℃で、≦200cm/時または約350リットル/時の流量で行った。
1体積分の先のステップからの組合わせた溶出液を、15〜25℃で絶えず撹拌しつつ、3体積分の95〜99.5%エタノールに添加した。これによって、生成物が溶液から沈殿した。生成物を>3時間沈降させた。次に、15〜25%の濃度まで沈降物を精製水に溶解した。そして、溶液を冷エタノール(<−5℃)95〜99.5%に添加し、典型的に、1体積分の生成物溶液当たり5体積分のエタノールが消費された。次に、>2000Gの連続モードで遠心分離を行い、その後、生成物ペーストを収集して乾燥用に調製した。
生成物をトレイ上に均一に分布させ、真空キャビネットに入れた。真空を生成して35〜40℃で加熱した。この時、乾燥機内の低圧を維持しつつ、窒素の流れを乾燥機に通過させた。生成物の一定重量が得られると、すなわち、さらなる蒸発が見られない場合、乾燥が完了したと見なした。生成物を粉砕して均質にしてから、包装して湿気から保護した。
実施例1および3に従って生成した低抗凝固ヘパリンに対して1H−NMR分析を行い、天然ヘパリンのスペクトルと比較した。
上記の実施例のいずれかに従って製造した生成物は、150mg/mLの活性生成物および15mM、pH6〜8のリン酸ナトリウムを含む溶液などの従来の無菌プロセスによって製剤として調製され得る。こうして得られた製剤は主に皮下投与用であるが、静脈内投与にも適している。
実施例10
実施例1〜3に従って生成し実施例9に従って処方した化学修飾ヘパリンのリン酸緩衝水溶液に溶解した原体(粉末)および製剤の安定性を、周囲温度で36ヶ月にわたって調べた。初期生成物は鮮やかな白色からやや黄色の溶液であり、400nm(10%w/v溶液)での吸光度は0.14、pHは7.0、容量オスモル濃度は658mOsm/kg、平均分子量は5.6kDa、含量は150mg/mlであった。
皮下投与
実施例1で開示した方法によって生成した化学修飾ヘパリンをトリチウムで標識し、Sprauge−Dawleyラットおよびイヌに投与した。
2,8および24mgのヘパリン/kg/日をラットに、3,15および45mgのヘパリン/kg/日をイヌに皮下投与した後、吸収は迅速であり、ラットおよびイヌにおいてそれぞれ0.5および1.5時間内に最大プラズマレベルに一般に達した。皮下バイオアベイラビリティは、ラットおよびイヌの両方において約90%であった。興味深いことに、対応するヘパリンのバイオアベイラビリティは約10%であった。
研究デザイン
これは、分娩時間を短縮する際の、妊娠後期におけるDF01を用いた前処置の安全性および効果を評価するための、無作為化された、二重盲検式の、プラセボを対照とした多施設調査であった。スウェーデンの18カ所の研究施設がこの調査に参加した。
DF01は、その抗凝固活性が本質的に奪われた脱重合化ヘパリン(薬局方抗第Xa因子および抗第IIa因子アッセイによって<10IU/mg)である。平均重量Mwは5000〜7000である。
DF01の薬学的調製物は皮下注射用の溶液であり、ゴム栓で密封されたガラス瓶に8mLが分注され、はぎ取り式のアルミニウムキャップで覆われている。
□DF01、150mg
□リン酸緩衝液、0.015M
□ベンジルアルコール、14mg
を含む。
□塩化ナトリウム、9mg
□ベンジルアルコール、14mg
を含む。
女性がオキシトシンを受けた場合、全部で149件の非帝王切開出産があった(DF01群で83件およびプラセボ群で66件)。ログランク検定は、p値が0.0158の治療群同士の間の分娩時間の有意差を示した。生成物制限出生曲線が図1に与えられ、以下のように解釈されるべきである。分娩が約6〜8時間かかる場合、女性がオキシトシンを受けない場合がより多く、DF01は単独で最小効果をもたらすように見える(2本の曲線は互いに接近している)。しかし、分娩が長引いて約6〜8時間以上かかり、女性が一般にオキシトシンを与えられると、DF01の付加投与はオキシトシンの効果を増強させて分娩時間の短縮を促進するように見える。
ヒトの子宮平滑筋細胞を培養して確立した。カルシウム指示染料Fluo−4を用いて細胞内Ca2+を測定し、共焦点顕微鏡法による生細胞撮像を細胞に対して確立した。細胞をオキシトシンで処置し、サイトゾルへのCa2+流入を実証した(図2B)。
Claims (31)
- 前記分娩停止は一次的な分娩停止である、請求項1に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記分娩停止は二次的な分娩停止である、請求項1に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記二次的な分娩停止は不十分な進行または進行の完全な中止である、請求項3に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記二次的な分娩停止は児頭骨盤不均衡に起因する、請求項3に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記分娩停止は分娩を誘発された女性に現れる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記分娩停止は未産婦女性に現れる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 子宮の子宮筋層収縮を促進可能な前記薬剤はオキシトシンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、平均分子量(Mw)が約4.6〜6.9kDaである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 支配的に生じる多糖鎖は6〜12個の二糖単位を有し、分子量は3.6〜7.2kDaである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記多糖鎖の少なくとも70%が、少なくとも3kDaよりも高い分子量を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記多糖は、式Iに示されるような還元末端残基を有する糖鎖を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 天然ヘパリンからの5.42ppmにおける信号に対して4%未満の強度(%比)を有する1H−NMRスペクトル中の5.0〜6.5ppmの区間内の信号として存在する非還元末端不飽和グルコサミンを備える、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 当該グルコサミン信号は、5.95ppmおよび6.15ppmに存在する、請求項14に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- グルコサミンの全含量の1%未満が修飾される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記グルコサミンは非還元末端不飽和グルコサミンを含む、請求項15〜16のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記グルコサミンは、1H−NMRスペクトル中の5.95ppmおよび6.15ppmにおける信号として存在する、請求項15〜17のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、インタクトな非硫酸化イズロン酸および/またはグルクロン酸を本質的に含まない、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 少なくとも1つの前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、局所用の薬学的調製物として局所投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 少なくとも1つの前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、非経口用の薬学的調製物として投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、オキシトシンを用いる処置に対して補助的に最大で約36時間、1〜4時間ごとに静脈内投与される、請求項21に記載の使用のための化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸。
- 前記分娩停止は一次的な分娩停止である、請求項23に記載の方法。
- 前記分娩停止は二次的な分娩停止である、請求項23に記載の方法。
- 前記二次的な分娩停止は進行の完全な中止である、請求項25に記載の方法。
- 前記二次的な分娩停止は児頭骨盤不均衡に起因する、請求項25に記載の方法。
- 前記分娩停止は分娩を誘発された女性に現れる、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分娩停止は未産婦女性に現れる、請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 子宮の子宮筋層収縮を促進可能な前記薬剤はオキシトシンである、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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