JP2015500388A - 二糖繰り返し単位を含んでいる非抗凝固グリコサミノグリカンおよびそれらの医療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
その多糖鎖が、1.2kDa〜12kDaの分子量に相当する2〜20個(式Iにおけるn)のポリマー二糖単位を有し、
主に存在する二糖類が(式I)
ここで、
nは、2〜20の整数である、
化学的に改変されたグリコサミノグリカンに関する。
●過ヨウ素酸塩での処理によるグルクロン酸およびイズロン酸の酸化、
●ヨード含有化合物を酸化する効果を排除または最小化する工程、
●アルカリ条件下での多糖鎖の脱重合(β脱離過程)、および
●NaBH4のような還元剤との反応を通じた末端のアルデヒド基の還元および安定化。
●ホウ酸塩(酸化されたNaBH4)を除去する手段によるこの生成物の最終精製、小さいグリコサミノグリカン断片の除去、対イオンの付加および固体状の生成物の単離、
●生成物の長期保管を可能にするための、減圧および加熱下、または凍結乾燥過程としての生成物の乾燥、
●リン酸緩衝水溶液(6〜8へのpHの調節)中への生成物の溶解および調製。張度調節を目的とした添加剤の添加、
●バイアルまたはシリンジへの生成物の無菌的な充填またはそれらの中での凍結乾燥。
a)過ヨウ素酸塩での処理によるグルクロン酸およびイズロン酸の酸化、
b)ヨード含有化合物を酸化する効果の排除または最小化、
c)アルカリ条件下での多糖鎖の脱重合(β脱離過程)、および
d)NaBH4のような還元剤との反応を通じた末端のアルデヒド基の還元および安定化。
e)生成物の最終精製であって、ホウ酸塩(酸化されたNaBH4)の除去、小さいグリコサミノグリカン断片の除去、対イオンの添加および固体状の生成物の単離、
f)生成物の長期保管を可能にするための、減圧および加熱下での、または凍結乾燥過程としての生成物の乾燥、
g)リン酸緩衝水溶液(6〜8へのpHの調節)中への生成物の溶解および調製。張度調節を目的とした添加剤の添加、
h)バイアルまたはシリンジへの生成物の無菌的な充填またはそれらの中での凍結乾燥。
多糖鎖が、1.2kDaと12kDaとの間の分子量に相当する2〜20個(式Iにおけるn)の二糖単位を有する;
主に存在する二糖は(式I)
ここで、
nは、2〜20の整数である。
該物質は、ヘパリンナトリウムから調製される。調製は、ATに結合する五糖配列中のグルクロン酸成分を含めて、ヘパリン中の非硫酸化ウロン酸残基を、過ヨウ素酸により選択的に酸化することを含む。この残基の構造の破壊は、ATとの高い親和性の相互作用を壊滅し、結果として抗凝固効果(a−FXaまたはa−FIIaとして測定)が本質的にとり除かれる。その後のアルカリ処理、β脱離反応は、過ヨウ素酸塩によって酸化された非硫酸化型ウロン酸の部位でのポリマーの切断を生じる。まとめると、これらの操作は、ヘパリン鎖の十分な脱重合をともなう抗凝固活性の損失をもたらす。
非硫酸化型グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、AT結合五糖および抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して10〜20(w/v)%溶液を得る。この溶液のpHを4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の量の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度4.5〜5.5に調節する。反応を光から保護する。処理溶液は、13〜17℃の温度を維持し、一定の撹拌をしながら18〜24時間反応させ、温度は最後の2時間の間に5℃に低下させる。
エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間にわたって、注意深く撹拌しながら、5〜25℃の温度で反応混合物に添加する。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の1体積あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで、酸化されたヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後に母液を傾瀉して捨てる。
母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、約7リットルの水の中で、完全に溶解するまで撹拌し、ここでこの溶液の濃度は15〜30%である。温度を5〜25℃で維持しながら、4MのNaOH溶液を、pHが10.5〜12になるまでゆっくり添加する。その反応を、開始して、15〜95分間進行する。この時点で、溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHになるまでゆっくり添加する。
温度を13〜17℃に維持したまま、その溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、pHを10〜11に増大しながら、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加し、この反応を14〜20時間続ける。この反応の終了後、希酸をゆっくり添加して、pHを4に調節し、これによって残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後、溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを、4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の量の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度、4.5〜5.5に調節する。この反応は光から保護する。処理溶液は、一定に撹拌し、かつ13〜17℃の温度を維持しながら22〜26時間反応させ、ただし温度は、最後の2時間の間に5℃に下げる。反応時間の終わりのpHを測定して記録する。
エタノール(95〜99.5%)を、この反応混合物に0.5〜1時間にわたって、注意深く撹拌しながら、および5〜25℃の温度で添加する。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の1体積あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで、酸化されたヘパリンを、15〜20時間、沈殿および沈降させて、その後に母液を傾瀉して捨てる。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、約7リットルの水の中で、視覚的に完全に溶解されるように見えるまで撹拌する。20〜25℃の温度を維持しながら、4MのNaOHを、10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加して、それによって開始した反応を15〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまでゆっくり添加する。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、精製水の添加によって、15〜30(w/v)%の処理溶液の濃度が得られるまで溶解する。温度を13〜17℃に維持しながら、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加して溶解し、pHは直ちに10〜11のpHまで増大し、その反応を14〜20時間続ける。溶液のpHを、この反応時間の前後の両方で記録する。この反応時間後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値に調節して、これによって、残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後に、この溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを、4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の量の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度、4.5〜5.5に調節する。その反応器を光から保護する。処理溶液を、13〜17℃に温度を維持して一定に撹拌しながら18〜24時間反応させ、ただし温度は、最後の2時間の間に5℃までさげる。
温度を5〜25℃に維持したままで、4MのNaOH溶液を、10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加する。この反応を開始して、15〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまでゆっくり添加する。
温度を13〜17℃に維持したまま、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に加え、一方でpHを10〜11まで上げて、その反応を14〜20時間続ける。この反応時間の後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値まで調節し、これによって残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後、この溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。
エタノール(95〜99.5%)を、この反応混合物に、0.5〜1時間の期間にわたって、注意深く撹拌しながら、5〜25℃の温度で添加する。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の1体積あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで酸化されたヘパリンを、15〜20時間沈殿させて沈降させ、その後に母液を傾瀉して捨てる。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを、4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度4.5〜5.5に調節する。その反応器を光から保護する。この処理溶液を、13〜17℃の温度を維持して一定に撹拌しながら18〜24時間反応させ、ただし温度は最後の2時間の間に5℃まで下げる。次に、グリセロールを添加してこの反応をクエンチし、すなわち、残留の過ヨウ素酸塩をヨウ素酸塩に変換し、150〜200mlの85%グリセロール溶液を添加して、撹拌しながら30〜60分間反応させる。
エタノール(95〜99.5%)を、この反応混合物に、0.5〜1時間にわたって、注意深く撹拌しながら、5〜25℃の温度で添加する。添加すべきエタノールの容積は、1体積の処理溶液あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで、酸化されたヘパリンを、15〜20時間、沈殿および沈降させて、その後に、母液を傾瀉して捨てる。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、約7リットルの水の中で、視覚的に完全に溶解されるように見えるまで撹拌する。温度を5〜25℃に維持したままで、4MのNaOHを10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加し、それによって開始した反応を60〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを、記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまでゆっくり添加する。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、精製水の添加によって、15〜30(w/v)%の処理溶液の濃度が得られるまで溶解する。温度を13〜17℃に維持しながら、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加して、溶解し、pHは直ちに、10〜11のpHまで増大し、その反応を14〜20時間続ける。溶液のpHを、この反応時間の前および後の両方で、記録する。この反応時間の後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値に調節し、これによって残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pHを4で45〜60分間維持した後、この溶液のpHを、希NaOH溶液で7に調節する。
生成物の精製
処理添加物および不純物の除去、対イオンの添加、ならびに濾過
ホウ化水素によって末端を還元する最終の化学改変工程から生じる実施例1〜4による処理溶液を、下に概説する方法によって仕上げる。
反応器に、体積約2リットルのエタノールを満たす。このエタノールを撹拌しながら、沈殿物ペーストを添加する。機械的撹拌によって、ペーストを固化し、存在する水をエタノールで置換して、均一な粒子懸濁液を得る。撹拌は1〜2時間後に中断して、その後に粒子を沈殿させる。過剰な液体の除去後に、粒子を、ふるいかミルにかけて、より小さくかつ均一な大きさの粒子を得る。
生成物をトレイの上に均一に広げて、真空キャビネットに入れる。真空をかけて、加熱を35〜40℃で行う。この時、窒素流を、乾燥機を通過させ、乾燥機では低圧を維持しておく。生成物が一定重量になったとき、すなわち、さらなる蒸発が見られなくなったとき、乾燥は完了とみなす。この生成物をパッキングして、湿気から保護する。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度、4.5〜5.5に調節する。この反応を光から保護する。この処理溶液を、13〜17℃の温度を維持しながら一定撹拌して18〜24時間反応させ、ただし、温度は、最後の2時間の間に5℃まで下げる。
温度を5〜25℃に維持しながら、4MのNaOHを、10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加し、それによって開始した反応を、15〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまで、ゆっくり添加する。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、精製水の添加によって、処理溶液の15〜30(w/v)%の濃度が得られるまで溶解する。温度を13〜17℃に維持しながら、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを、この溶液に添加して、溶解し、pHは直ちに10〜11のpHまで上がり、その反応は、14〜20時間続ける。その溶液のpHを、この反応時間の前および後の両方で、記録する。この反応時間の後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値に調節し、これによって、残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後、この溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。精製水をここで、15〜20mS/cmの伝導率が反応溶液から得られるまで溶液に添加する。
直径500mmのカラムに媒体DEAEセファロースまたはQAEセファロースを、10〜15cmの床高さに相当する25〜30リットルの容積まで詰める。クロマトグラフィーは、3〜4サイクルで行って全生成物を消費する。
平衡緩衝液(緩衝液A):15mMのリン酸、150mMのNaCl。
溶出緩衝液(緩衝液B):2MのNaCl溶液。
消毒緩衝液:0.5MのNaOH。
クロマトグラフィー工程は、15〜25℃で、≦200cm/時間または約350リットル/時間の流速で行う。
以前の工程からのまとめた溶出液の1体積を3体積の95〜99.5%エタノール、15〜25℃に、一定に撹拌しながら追加する。これによって、生成物が溶液から沈殿する。この生成物は、3時間を超える間沈降させられる。次に、その沈降物を、15〜25%の濃度まで精製水に溶解する。この溶液をここで、冷エタノール(<−5℃)95〜99.5%に添加し、典型的には、生成物溶液の1体積あたり5体積のエタノールが消費される。次に、>2000Gを超える連続方式での遠心分離を行い、その後に生成物ペーストを回収して、乾燥のために調製する。
生成物をトレイ上に均一に広げ、真空キャビネットに入れる。真空をかけて、加熱を35〜40℃で行う。この時、窒素流を、乾燥機を通過させ、乾燥機では低圧を維持しておく。生成物が一定重量になったとき、すなわち、さらなる蒸発が見られなくなったとき、乾燥は完了とみなす。この生成物を、粉砕して均一にし、その後にパッキングして、湿気から保護する。
実施例1および3によって生じる低抗凝固性ヘパリンを、1H−NMR分析に供して、天然のヘパリンのスペクトルと比較した。
上記の実施例のうちの任意の1つによって製造された生成物は、150mg/mLの活性生成物とNaリン酸塩を15mMまで含んでいる溶液(pH6〜8)のような、従来の無菌的な過程による製剤として調製できる。そのようにして得られた製剤は、主に皮下投与を意図しているが、静脈内投与に適当である。
本発明によって生成される化学的に改変されたGAGの原体/(粉末)およびリン酸緩衝水溶液に溶解された製剤の安定性を研究した。結果を図2および図3に開示する。
皮下投与
実施例1に開示の方法によって生成された、トリチウム標識した化学的に改変されたヘパリンを、スプラーグドーリーラットおよびイヌに投与した。
ラットでは、1日あたり体重1kgあたり2、8および24mgのヘパリン、そしてイヌでは1日あたり体重1kgあたり3、15および45mgのヘパリンの皮下投与後に、吸収は迅速であり、通常は、それぞれ、ラットおよびイヌにおいて0.5時間および1.5時間内に最大の血漿値に達した。皮下のバイオアベイラビリティは、ラットおよびイヌの両方で約90%であった。興味深いことに、ヘパリンの各バイオアベイラビリティは約10%である。
Claims (37)
- 前記主に存在する多糖鎖が、3.6〜7.2kDaの分子量を有する、6〜12個の二糖単位を有する、請求項1に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記多糖鎖の少なくとも70%が、少なくとも3kDaを超える分子量を有する、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記多糖が、式Iに示されるような還元された末端残基を有する糖鎖を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 天然のヘパリンの5.42ppmのシグナルに対して4%未満の強度(%比)を有する1H−NMRスペクトルの5.0〜6.5の間のシグナルとして存在する、非還元性末端不飽和グルコサミンを含んでいる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記グルコサミンシグナルが、6.15ppm及び5.95ppmに存在する、請求項6に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 総グルコサミン含量のうち1%未満が改変されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記改変されたグルコサミンが、非還元性の末端不飽和グルコサミンを含む、請求項8に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記改変されたグルコサミンが、1H−NMRスペクトル中で5.95ppmおよび6.15ppmのシグナルとして存在する、請求項9に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記化学的に改変されたグリコサミノグリカンが、インタクトな非硫酸化型イズロン酸および/またはグルクロン酸を本質的に含まない、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記化学的に改変されたグリコサミノグリカンが、ヘパリンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- ヘパリンおよびヘパラン硫酸からなる群より選択される、10IU/mg未満という抗凝固因子II活性、10IU/mg未満という抗凝固因子Xa活性、および約4.6〜6.9kDaの平均分子量(Mw)を有している化学的に改変された硫酸化グリコサミノグリカンを調製する方法であって、以下の工程、
(a)過ヨウ素酸塩での処理によるグルクロン酸およびイズロン酸の酸化と、
(b)ヨード含有化合物を酸化する効果を排除または最小化する工程と、
(c)アルカリ条件下での多糖鎖の脱重合と、
(d)還元剤との反応を通じた末端のアルデヒド基の還元および安定化と、
を包含する、方法。 - 請求項13に記載の方法であって、工程b)が、1つまたは2つの工程の沈殿、クエンチからなる群より選択される方法によって行われ、工程a)、b)、c)およびd)を一連の順序で行う、方法。
- 工程bが、工程(a)由来の生成物の沈殿によって行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記沈殿が、エタノールの添加によって達成される、請求項15に記載の方法。
- 工程a)、b)c)およびd)が一連の順序で行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記工程a)の終わりと、工程d)の開始との間の時間経過が、約5時間以下である、請求項17に記載の方法。
- 工程b)が、クエンチャーの添加によって行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記クエンチャーが2つの近接するヒドロキシル基を含んでいる任意の化合物である、請求項19に記載の方法。
- 前記過ヨウ素酸塩酸化が、10℃を超える温度で行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記過ヨウ素酸塩酸化が、約10〜20(w/v)%という初期グリコサミノグリカン濃度を有する溶液で行われる、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化過程が、少なくとも15時間、好ましくは約18〜24時間行われる、請求項13〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記過ヨウ素酸塩酸化が、約15±2℃の温度で、約15%のグリコサミノグリカン濃度で、およびpH約5で、約18〜24時間行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記脱重合化が、約20℃を超える温度で行われる、請求項13〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 約1.2〜約12kDaの分子量を有する多糖鎖中のグルコサミノグリカン誘導体を富化する、請求項13〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヘパリンである、請求項13〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項13〜27のいずれか1項に記載の方法で生成される、化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記分子量平均が、リン酸緩衝水溶液として5℃で少なくとも36カ月、好ましくは少なくとも48カ月安定である、請求項1〜12、および28のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記分子量平均が、25℃の温度で少なくとも5年間粉末で保管された時、安定なままである、請求項1〜12及び28のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 請求項1〜12及び28のいずれか1項に記載の化学的に改変された硫酸化グリコサミノグリカンの治療上有効な量、ならびに治療上許容される担体を含んでいる、薬学的組成物。
- 抗凝固効果に依存しない医療処置における使用のための、請求項1〜12及び28のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 難産、ならびに内皮層および上皮層からのタンパク質漏出が合併症である状態からなる群より選択される状態の処置および予防における使用のための、請求項1〜12及び28のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 抗凝固効果に依存しない医療処置のための医薬の製造のための、請求項1〜12、および28のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカンの使用。
- 難産、ならびに内皮層および上皮層からのタンパク質漏出が合併症である状態からなる群より選択される状態の処置および予防のための医薬の製造のための、請求項1〜12及び28のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカンの使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカンが、患者に対して治療上有効な量で投与される、抗凝固効果に依存しない状態の処置のための方法。
- 前記状態が、難産、ならびに内皮層および上皮層からのタンパク質漏出が合併症である状態からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
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CN103788222B (zh) * | 2014-01-08 | 2016-08-31 | 中国科学院昆明植物研究所 | Fuc3S4S取代的低聚糖胺聚糖及其制备方法 |
BR112016025443A2 (pt) * | 2014-04-30 | 2017-12-12 | Agency Science Tech & Res | sulfatos de heparano |
CN108424474B (zh) * | 2017-02-15 | 2023-07-25 | 清华大学 | 去抗凝肝素衍生物及其用于炎症性肠病的治疗 |
AU2021223494A1 (en) | 2020-02-17 | 2022-08-04 | Dilafor Ab | Tafoxiparin for the treatment of preeclampsia |
EP4272749A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-08 | Dilafor AB | New medical use of tafoxiparin |
AR129190A1 (es) | 2022-05-03 | 2024-07-31 | Dilafor Ab | Nuevo uso médico de la tafoxiparina |
Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63278901A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-11-16 | サノフィ | 通常の構造の低分子量のヘパリンとその製法並びに生物学的な応用 |
JPH0532703A (ja) * | 1991-07-26 | 1993-02-09 | Terumo Corp | 低分子量ヘパリン誘導体の製造法 |
JPH0646876A (ja) * | 1987-03-31 | 1994-02-22 | Shiseido Co Ltd | モノクローナル抗体 |
JP2001187802A (ja) * | 1999-07-23 | 2001-07-10 | Lab Farmaceuticos Rovi Sa | 超低分子量ヘパリン組成物 |
JP2001240607A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Fuso Pharmaceutical Industries Ltd | ヘパリン解重合法、解重合ヘパリン、その誘導体および医薬組成物 |
JP2002523522A (ja) * | 1998-08-26 | 2002-07-30 | ザ コラボレイティブ グループ,リミテッド. | 非誘導化水溶性ベータ−(1,3)−グルカンのレセプター |
JP2003504428A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-02-04 | ハミルトン シビック ホスピタルズ リサーチ ディベロップメント インコーポレイテッド | クロット関連凝固因子を阻害するヘパリン組成物 |
JP2005106694A (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 敗血症早期検出及び重篤度評価 |
JP2005513148A (ja) * | 2002-01-02 | 2005-05-12 | ディラホア エービー | 女性の有効な分娩を確立するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 |
JP2009536727A (ja) * | 2006-04-04 | 2009-10-15 | シングレックス,インコーポレイテッド | 高感度のマーカー分析および分子検出のための方法および組成物 |
JP2009538386A (ja) * | 2006-05-25 | 2009-11-05 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 低分子量ヘパリン組成物およびその使用 |
WO2010111570A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyglycerol aldehydes |
JP2010235956A (ja) * | 1998-07-31 | 2010-10-21 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | グリコサミノグリカンの製造法 |
WO2011014890A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Bayer Healthcare Llc | Modified factor ix polypeptides and uses thereof |
WO2011077388A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Lifebond Ltd | Modification of enzymatic crosslinkers for controlling properties of crosslinked matrices |
JP2011169913A (ja) * | 2000-09-12 | 2011-09-01 | Massachusetts Inst Of Technology <Mit> | 低分子量ヘパリンに関連する方法および生成物 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
SE9002550D0 (sv) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Kabivitrum Ab | Heparinfragment |
SE9003181D0 (sv) | 1990-10-04 | 1990-10-04 | Kabivitrum Ab | Use of heparin fraction |
US5250519A (en) | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Glycomed Incorporated | Non-anticoagulant heparin derivatives |
US5280016A (en) | 1991-03-29 | 1994-01-18 | Glycomed Incorporated | Non-anticoagulant heparin derivatives |
AU5442594A (en) | 1992-10-13 | 1994-05-09 | Virginia Commonwealth University | Use of non-anticoagulant heparin for treating ischemia/reperfusion injury |
US5527785A (en) | 1993-05-14 | 1996-06-18 | The Regents Of The University Of California | Selectin receptor modulating compositions |
US5744457A (en) * | 1995-03-31 | 1998-04-28 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
EP0735050B1 (en) * | 1995-03-31 | 2002-09-25 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Compositions for inhibiting thrombogenesis |
US5993810A (en) | 1996-03-15 | 1999-11-30 | Lebovitz; Shamir Israel | Method of softening or ripening the cervix of a female mammal using collagenase |
US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
JP4203611B2 (ja) | 1996-10-15 | 2009-01-07 | 生化学工業株式会社 | 子宮頸管熟化剤 |
GB9711443D0 (en) | 1997-06-03 | 1997-07-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical suppositions |
EP1033375A4 (en) * | 1997-11-20 | 2002-04-24 | Ikuo Yamashina | MODIFICATION OF LOW MOLECULAR MASS HEPARIN AND REMEDY FOR SKIN Ulcer |
US6596705B1 (en) | 1998-02-09 | 2003-07-22 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of L-selectin and P-selection mediated binding using heparin |
US6498246B1 (en) | 1998-02-26 | 2002-12-24 | Seikagaku Corporation | Glycosaminoglycan derivatives and processes for preparing same |
US6028061A (en) | 1998-06-18 | 2000-02-22 | Children's Medical Center Corp | Angiogenesis inhibitors and use thereof |
IT1316986B1 (it) | 2000-01-25 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati glicosamminoglicani parzialmente desolfatati nonanticoagulanti ad attivita' antiangiogenica. |
AU2003230985A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-11-03 | Stephen H. Embury | Method and composition for preventing pain in sickle cell patients |
US8071569B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-06 | Mousa Shaker A | Oxidized heparin fractions and their use in inhibiting angiogenesis |
EP1582531A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-05 | Aventis Pharma S.A. | Process for oxidizing unfractionated heparins and detecting presence or absence of glycoserine in heparin and heparin products |
US20060040896A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Paringenix, Inc. | Method and medicament for anticoagulation using a sulfated polysaccharide with enhanced anti-inflammatory activity |
US7741311B2 (en) | 2005-01-03 | 2010-06-22 | Shaker Mousa | Composition and method for treating occlusive vascular diseases, nerve regeneration, and wound healing |
WO2007014155A2 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Trf Pharma, Inc. | Method for treating sickle cell disease and sickle cell disease sequelae |
AU2006272780A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | The Regents Of The University Of California | Heparin compostions and selectin inhibition |
WO2009007224A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Low molecular weight heparin derivatives having neuroprotective activity |
US8569262B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
US8592393B2 (en) * | 2007-11-02 | 2013-11-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization |
ES2567079T3 (es) | 2007-11-02 | 2016-04-19 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de polisacáridos que no son anticoagulantes |
AU2008318343B2 (en) * | 2007-11-02 | 2013-07-18 | Dilafor Ab | Non-anticoagulant polysaccharide compositions |
WO2009073184A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Compositions for inducing labor and associated methods |
BRPI0909849A2 (pt) | 2008-04-04 | 2015-10-06 | Univ Utah Res Found | éteres semi-sintéticos de glicosaminoglicosanos e métodos para fazê-los e usá-los |
EP2419736B1 (en) | 2009-04-16 | 2014-01-29 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods of assessing activity of a polysaccharide composition |
WO2011000032A1 (en) | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Sulfated polysaccharides having antiplasmodial activity and methods and products for identifying antiplasmodial activity |
WO2013095215A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Dilaforette Ab | Low anticoagulant heparins |
RU2014143017A (ru) | 2012-03-26 | 2016-05-20 | Дилафор Аб | Препараты для индукции родов |
MX2014011451A (es) | 2012-03-26 | 2014-11-10 | Dilafor Ab | Procedimiento de tratamiento de la interrupcion del parto. |
-
2012
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- 2012-12-19 SI SI201231138T patent/SI2794665T1/en unknown
- 2012-12-19 CA CA2856492A patent/CA2856492C/en active Active
-
2013
- 2013-09-27 NO NO13771071A patent/NO2904345T3/no unknown
-
2014
- 2014-05-20 ZA ZA2014/03640A patent/ZA201403640B/en unknown
- 2014-06-01 IL IL232905A patent/IL232905A/en active IP Right Grant
- 2014-06-16 CO CO14129964A patent/CO7061069A2/es unknown
- 2014-06-19 CL CL2014001651A patent/CL2014001651A1/es unknown
-
2015
- 2015-04-08 HK HK15103428.9A patent/HK1202883A1/xx unknown
-
2018
- 2018-01-23 HR HRP20180124TT patent/HRP20180124T1/hr unknown
- 2018-02-09 CY CY20181100162T patent/CY1119899T1/el unknown
- 2018-02-28 JP JP2018034714A patent/JP2018111825A/ja active Pending
Patent Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0646876A (ja) * | 1987-03-31 | 1994-02-22 | Shiseido Co Ltd | モノクローナル抗体 |
JPS63278901A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-11-16 | サノフィ | 通常の構造の低分子量のヘパリンとその製法並びに生物学的な応用 |
JPH0532703A (ja) * | 1991-07-26 | 1993-02-09 | Terumo Corp | 低分子量ヘパリン誘導体の製造法 |
JP2010235956A (ja) * | 1998-07-31 | 2010-10-21 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | グリコサミノグリカンの製造法 |
JP2002523522A (ja) * | 1998-08-26 | 2002-07-30 | ザ コラボレイティブ グループ,リミテッド. | 非誘導化水溶性ベータ−(1,3)−グルカンのレセプター |
JP2003504428A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-02-04 | ハミルトン シビック ホスピタルズ リサーチ ディベロップメント インコーポレイテッド | クロット関連凝固因子を阻害するヘパリン組成物 |
JP2001187802A (ja) * | 1999-07-23 | 2001-07-10 | Lab Farmaceuticos Rovi Sa | 超低分子量ヘパリン組成物 |
JP2001240607A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Fuso Pharmaceutical Industries Ltd | ヘパリン解重合法、解重合ヘパリン、その誘導体および医薬組成物 |
JP2011169913A (ja) * | 2000-09-12 | 2011-09-01 | Massachusetts Inst Of Technology <Mit> | 低分子量ヘパリンに関連する方法および生成物 |
JP2005513148A (ja) * | 2002-01-02 | 2005-05-12 | ディラホア エービー | 女性の有効な分娩を確立するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 |
JP2005106694A (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 敗血症早期検出及び重篤度評価 |
JP2009536727A (ja) * | 2006-04-04 | 2009-10-15 | シングレックス,インコーポレイテッド | 高感度のマーカー分析および分子検出のための方法および組成物 |
JP2009538386A (ja) * | 2006-05-25 | 2009-11-05 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 低分子量ヘパリン組成物およびその使用 |
WO2010111570A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyglycerol aldehydes |
WO2011014890A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Bayer Healthcare Llc | Modified factor ix polypeptides and uses thereof |
WO2011077388A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Lifebond Ltd | Modification of enzymatic crosslinkers for controlling properties of crosslinked matrices |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ACTA OBSTETRICIA ET GYNECOLOGICA, vol. 88, JPN6017002324, 2009, pages 984 - 989, ISSN: 0003576184 * |
AMERICAN JOURNAL OF TROPICAL MEDICINE AND HYGIENE, vol. 84, JPN6016050440, 2011, pages 390 - 396, ISSN: 0003576183 * |
CLINICAL AND EXPERIMENTAL PHARMACOLOGY AND PHYSIOLOGY, vol. 37, JPN6016050432, 2010, pages 417 - 421, ISSN: 0003576181 * |
PLOS PATHOGENS, vol. 2, JPN6016050434, 2006, pages 0853 - 0863, ISSN: 0003576182 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015514705A (ja) * | 2012-03-26 | 2015-05-21 | ディラフォール・アクチボラゲットDilafor Ab | 分娩停止の処置のための方法 |
JP2015516415A (ja) * | 2012-05-08 | 2015-06-11 | ディラフォール・アクチボラゲットDilafor Ab | 化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸および子宮収縮剤を用いた分娩後出血の処置 |
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