JP2018111825A - 二糖繰り返し単位を含んでいる非抗凝固グリコサミノグリカンおよびそれらの医療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
その多糖鎖が、1.2kDa〜12kDaの分子量に相当する2〜20個(式Iにおけるn)のポリマー二糖単位を有し、
主に存在する二糖類が(式I)
ここで、
nは、2〜20の整数である、
化学的に改変されたグリコサミノグリカンに関する。
●過ヨウ素酸塩での処理によるグルクロン酸およびイズロン酸の酸化、
●ヨード含有化合物を酸化する効果を排除または最小化する工程、
●アルカリ条件下での多糖鎖の脱重合(β脱離過程)、および
●NaBH4のような還元剤との反応を通じた末端のアルデヒド基の還元および安定化。
●ホウ酸塩(酸化されたNaBH4)を除去する手段によるこの生成物の最終精製、小さいグリコサミノグリカン断片の除去、対イオンの付加および固体状の生成物の単離、
●生成物の長期保管を可能にするための、減圧および加熱下、または凍結乾燥過程としての生成物の乾燥、
●リン酸緩衝水溶液(6〜8へのpHの調節)中への生成物の溶解および調製。張度調節を目的とした添加剤の添加、
●バイアルまたはシリンジへの生成物の無菌的な充填またはそれらの中での凍結乾燥。
a)過ヨウ素酸塩での処理によるグルクロン酸およびイズロン酸の酸化、
b)ヨード含有化合物を酸化する効果の排除または最小化、
c)アルカリ条件下での多糖鎖の脱重合(β脱離過程)、および
d)NaBH4のような還元剤との反応を通じた末端のアルデヒド基の還元および安定化。
e)生成物の最終精製であって、ホウ酸塩(酸化されたNaBH4)の除去、小さいグリコサミノグリカン断片の除去、対イオンの添加および固体状の生成物の単離、
f)生成物の長期保管を可能にするための、減圧および加熱下での、または凍結乾燥過程としての生成物の乾燥、
g)リン酸緩衝水溶液(6〜8へのpHの調節)中への生成物の溶解および調製。張度調節を目的とした添加剤の添加、
h)バイアルまたはシリンジへの生成物の無菌的な充填またはそれらの中での凍結乾燥。
多糖鎖が、1.2kDaと12kDaとの間の分子量に相当する2〜20個(式Iにおけるn)の二糖単位を有する;
主に存在する二糖は(式I)
ここで、
nは、2〜20の整数である。
該物質は、ヘパリンナトリウムから調製される。調製は、ATに結合する五糖配列中のグルクロン酸成分を含めて、ヘパリン中の非硫酸化ウロン酸残基を、過ヨウ素酸により選択的に酸化することを含む。この残基の構造の破壊は、ATとの高い親和性の相互作用を壊滅し、結果として抗凝固効果(a−FXaまたはa−FIIaとして測定)が本質的にとり除かれる。その後のアルカリ処理、β脱離反応は、過ヨウ素酸塩によって酸化された非硫酸化型ウロン酸の部位でのポリマーの切断を生じる。まとめると、これらの操作は、ヘパリン鎖の十分な脱重合をともなう抗凝固活性の損失をもたらす。
非硫酸化型グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、AT結合五糖および抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して10〜20(w/v)%溶液を得る。この溶液のpHを4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の量の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度4.5〜5.5に調節する。反応を光から保護する。処理溶液は、13〜17℃の温度を維持し、一定の撹拌をしながら18〜24時間反応させ、温度は最後の2時間の間に5℃に低下させる。
エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間にわたって、注意深く撹拌しながら、5〜25℃の温度で反応混合物に添加する。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の1体積あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで、酸化されたヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後に母液を傾瀉して捨てる。
母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、約7リットルの水の中で、完全に溶解するまで撹拌し、ここでこの溶液の濃度は15〜30%である。温度を5〜25℃で維持しながら、4MのNaOH溶液を、pHが10.5〜12になるまでゆっくり添加する。その反応を、開始して、15〜95分間進行する。この時点で、溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHになるまでゆっくり添加する。
温度を13〜17℃に維持したまま、その溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、pHを10〜11に増大しながら、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加し、この反応を14〜20時間続ける。この反応の終了後、希酸をゆっくり添加して、pHを4に調節し、これによって残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後、溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを、4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の量の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度、4.5〜5.5に調節する。この反応は光から保護する。処理溶液は、一定に撹拌し、かつ13〜17℃の温度を維持しながら22〜26時間反応させ、ただし温度は、最後の2時間の間に5℃に下げる。反応時間の終わりのpHを測定して記録する。
エタノール(95〜99.5%)を、この反応混合物に0.5〜1時間にわたって、注意深く撹拌しながら、および5〜25℃の温度で添加する。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の1体積あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで、酸化されたヘパリンを、15〜20時間、沈殿および沈降させて、その後に母液を傾瀉して捨てる。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、約7リットルの水の中で、視覚的に完全に溶解されるように見えるまで撹拌する。20〜25℃の温度を維持しながら、4MのNaOHを、10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加して、それによって開始した反応を15〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまでゆっくり添加する。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、精製水の添加によって、15〜30(w/v)%の処理溶液の濃度が得られるまで溶解する。温度を13〜17℃に維持しながら、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加して溶解し、pHは直ちに10〜11のpHまで増大し、その反応を14〜20時間続ける。溶液のpHを、この反応時間の前後の両方で記録する。この反応時間後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値に調節して、これによって、残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後に、この溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを、4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の量の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度、4.5〜5.5に調節する。その反応器を光から保護する。処理溶液を、13〜17℃に温度を維持して一定に撹拌しながら18〜24時間反応させ、ただし温度は、最後の2時間の間に5℃までさげる。
温度を5〜25℃に維持したままで、4MのNaOH溶液を、10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加する。この反応を開始して、15〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまでゆっくり添加する。
温度を13〜17℃に維持したまま、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に加え、一方でpHを10〜11まで上げて、その反応を14〜20時間続ける。この反応時間の後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値まで調節し、これによって残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後、この溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。
エタノール(95〜99.5%)を、この反応混合物に、0.5〜1時間の期間にわたって、注意深く撹拌しながら、5〜25℃の温度で添加する。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の1体積あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで酸化されたヘパリンを、15〜20時間沈殿させて沈降させ、その後に母液を傾瀉して捨てる。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを、4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度4.5〜5.5に調節する。その反応器を光から保護する。この処理溶液を、13〜17℃の温度を維持して一定に撹拌しながら18〜24時間反応させ、ただし温度は最後の2時間の間に5℃まで下げる。次に、グリセロールを添加してこの反応をクエンチし、すなわち、残留の過ヨウ素酸塩をヨウ素酸塩に変換し、150〜200mlの85%グリセロール溶液を添加して、撹拌しながら30〜60分間反応させる。
エタノール(95〜99.5%)を、この反応混合物に、0.5〜1時間にわたって、注意深く撹拌しながら、5〜25℃の温度で添加する。添加すべきエタノールの容積は、1体積の処理溶液あたり1〜2体積の範囲のエタノールである。次いで、酸化されたヘパリンを、15〜20時間、沈殿および沈降させて、その後に、母液を傾瀉して捨てる。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、約7リットルの水の中で、視覚的に完全に溶解されるように見えるまで撹拌する。温度を5〜25℃に維持したままで、4MのNaOHを10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加し、それによって開始した反応を60〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを、記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまでゆっくり添加する。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、精製水の添加によって、15〜30(w/v)%の処理溶液の濃度が得られるまで溶解する。温度を13〜17℃に維持しながら、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加して、溶解し、pHは直ちに、10〜11のpHまで増大し、その反応を14〜20時間続ける。溶液のpHを、この反応時間の前および後の両方で、記録する。この反応時間の後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値に調節し、これによって残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pHを4で45〜60分間維持した後、この溶液のpHを、希NaOH溶液で7に調節する。
生成物の精製
処理添加物および不純物の除去、対イオンの添加、ならびに濾過
ホウ化水素によって末端を還元する最終の化学改変工程から生じる実施例1〜4による処理溶液を、下に概説する方法によって仕上げる。
反応器に、体積約2リットルのエタノールを満たす。このエタノールを撹拌しながら、沈殿物ペーストを添加する。機械的撹拌によって、ペーストを固化し、存在する水をエタノールで置換して、均一な粒子懸濁液を得る。撹拌は1〜2時間後に中断して、その後に粒子を沈殿させる。過剰な液体の除去後に、粒子を、ふるいかミルにかけて、より小さくかつ均一な大きさの粒子を得る。
生成物をトレイの上に均一に広げて、真空キャビネットに入れる。真空をかけて、加熱を35〜40℃で行う。この時、窒素流を、乾燥機を通過させ、乾燥機では低圧を維持しておく。生成物が一定重量になったとき、すなわち、さらなる蒸発が見られなくなったとき、乾燥は完了とみなす。この生成物をパッキングして、湿気から保護する。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の欠失
約3000グラムの量のヘパリンを、精製水に溶解して、10〜20(w/v)%の溶液を得る。この溶液のpHを4.5〜5.5に調節する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を引き続き、処理溶液に添加する(ヘパリンの重量の15〜25%の過ヨウ素酸塩)。このpHを再度、4.5〜5.5に調節する。この反応を光から保護する。この処理溶液を、13〜17℃の温度を維持しながら一定撹拌して18〜24時間反応させ、ただし、温度は、最後の2時間の間に5℃まで下げる。
温度を5〜25℃に維持しながら、4MのNaOHを、10.5〜12のpHが得られるまでゆっくり添加し、それによって開始した反応を、15〜95分間進行させる。この時点で、この溶液のpHを記録して、4MのHClを、5.5〜7のpHが得られるまで、ゆっくり添加する。
その母液を傾瀉して捨てた後、その沈降物を、精製水の添加によって、処理溶液の15〜30(w/v)%の濃度が得られるまで溶解する。温度を13〜17℃に維持しながら、この溶液のpHを5.5〜6.5に調節する。次いで、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを、この溶液に添加して、溶解し、pHは直ちに10〜11のpHまで上がり、その反応は、14〜20時間続ける。その溶液のpHを、この反応時間の前および後の両方で、記録する。この反応時間の後、希酸をゆっくり添加して、pHを4の値に調節し、これによって、残りの水素化ホウ素ナトリウムを分解する。pH4を45〜60分間維持した後、この溶液のpHを、希NaOH溶液を用いて7に調節する。精製水をここで、15〜20mS/cmの伝導率が反応溶液から得られるまで溶液に添加する。
直径500mmのカラムに媒体DEAEセファロースまたはQAEセファロースを、10〜15cmの床高さに相当する25〜30リットルの容積まで詰める。クロマトグラフィーは、3〜4サイクルで行って全生成物を消費する。
平衡緩衝液(緩衝液A):15mMのリン酸、150mMのNaCl。
溶出緩衝液(緩衝液B):2MのNaCl溶液。
消毒緩衝液:0.5MのNaOH。
クロマトグラフィー工程は、15〜25℃で、≦200cm/時間または約350リットル/時間の流速で行う。
以前の工程からのまとめた溶出液の1体積を3体積の95〜99.5%エタノール、15〜25℃に、一定に撹拌しながら追加する。これによって、生成物が溶液から沈殿する。この生成物は、3時間を超える間沈降させられる。次に、その沈降物を、15〜25%の濃度まで精製水に溶解する。この溶液をここで、冷エタノール(<−5℃)95〜99.5%に添加し、典型的には、生成物溶液の1体積あたり5体積のエタノールが消費される。次に、>2000Gを超える連続方式での遠心分離を行い、その後に生成物ペーストを回収して、乾燥のために調製する。
生成物をトレイ上に均一に広げ、真空キャビネットに入れる。真空をかけて、加熱を35〜40℃で行う。この時、窒素流を、乾燥機を通過させ、乾燥機では低圧を維持しておく。生成物が一定重量になったとき、すなわち、さらなる蒸発が見られなくなったとき、乾燥は完了とみなす。この生成物を、粉砕して均一にし、その後にパッキングして、湿気から保護する。
実施例1および3によって生じる低抗凝固性ヘパリンを、1H−NMR分析に供して、天然のヘパリンのスペクトルと比較した。
Biochem,2005年,第337巻,35〜47ページを参照のこと)、プロトンおよび炭素NMR分光法の組み合わせた使用(HSQC)を含むNMR二次元(2D)法によって分析した。
上記の実施例のうちの任意の1つによって製造された生成物は、150mg/mLの活性生成物とNaリン酸塩を15mMまで含んでいる溶液(pH6〜8)のような、従来の無菌的な過程による製剤として調製できる。そのようにして得られた製剤は、主に皮下投与を意図しているが、静脈内投与に適当である。
本発明によって生成される化学的に改変されたGAGの原体/(粉末)およびリン酸緩衝水溶液に溶解された製剤の安定性を研究した。結果を図2および図3に開示する。
皮下投与
実施例1に開示の方法によって生成された、トリチウム標識した化学的に改変されたヘパリンを、スプラーグドーリーラットおよびイヌに投与した。
ラットでは、1日あたり体重1kgあたり2、8および24mgのヘパリン、そしてイヌでは1日あたり体重1kgあたり3、15および45mgのヘパリンの皮下投与後に、吸収は迅速であり、通常は、それぞれ、ラットおよびイヌにおいて0.5時間および1.5時間内に最大の血漿値に達した。皮下のバイオアベイラビリティは、ラットおよびイヌの両方で約90%であった。興味深いことに、ヘパリンの各バイオアベイラビリティは約10%である。
Claims (17)
- ヘパリンおよびヘパラン硫酸からなる群より選択される、化学的に改変されたグリコサミノグリカンであって、10IU/mg未満という抗凝固因子IIa活性、10IU/mg未満という抗凝固因子Xa活性、および4.6kDa±10%〜6.9kDa±10%の重量平均分子量(Mw)を有し、
該化学的に改変されたグリコサミノグリカンにおいて、
−含まれる多糖鎖が、2〜20個の二糖単位(分子量:1.2kDa〜12kDa)を有し;
−該多糖鎖中、化学的にインタクトな非硫酸化型イズロン酸およびグルクロン酸が、13C−NMRスペクトルで検出不能であり、かつ
−該多糖鎖のうち、(式I)で示される多糖鎖が最も高頻度に存在し:
(式中、
であり、
nは、2〜20の整数である。);
−該多糖鎖の分子量の分布が以下の表の累積重量%として表される、
化学的に改変されたグリコサミノグリカン。 - 前記多糖鎖のうち、6〜12個の二糖単位(分子量:3.6〜7.2kDa)を有する多糖鎖が最も高頻度に存在する、請求項1に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 改変されたグルコサミンが、1H−NMRスペクトル中で5.95ppmおよび6.15ppmのシグナルを生じる、請求項1または2に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 化学的にインタクトな非硫酸化型イズロン酸およびグルクロン酸が、13C−NMRスペクトルで検出不能である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 前記化学的に改変されたグリコサミノグリカンが、ヘパリンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- ヘパリンおよびヘパラン硫酸からなる群より選択される、10IU/mg未満という抗凝固因子IIa活性、10IU/mg未満という抗凝固因子Xa活性、および4.6kDa±10%〜6.9kDa±10%の重量平均分子量(Mw)を有している化学的に改変されたグリコサミノグリカンを調製する方法であって、以下の順序の工程、
(a)該グリコサミノグリカンの多糖鎖に含まれるグルクロン酸およびイズロン酸を過ヨウ素酸塩を用いた処理により酸化する工程と、
(c)アルカリ条件下での該多糖鎖の脱重合と、
(d)還元剤との反応を通じた該多糖鎖の末端のアルデヒド基の還元および安定化と、を包含し、さらに、
(b)工程a)の終わりと、工程d)の開始との間を確実に6時間±10%以内で行うことによって、前記過ヨウ素酸塩の酸化効果を排除または最小化する工程を含む、方法。 - 前記過ヨウ素酸塩酸化が、10℃を超える温度で行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記過ヨウ素酸塩酸化が、(10±10%)(w/v)%〜(20±10%)(w/v)%という初期グリコサミノグリカン濃度を有する溶液で行われる、請求項6〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化過程が、少なくとも15時間行われる、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記過ヨウ素酸塩酸化が、13℃±10%〜17℃±10%の温度で、(15±10%)%のグリコサミノグリカン濃度で、およびpH5±10%で、18時間±10%〜24時間±10%行われる、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱重合化が、20℃±10%を超える温度で行われる、請求項6〜10のいずれか1項に記載の方法。
- グリコサミノグリカン誘導体において、1.2kDa±10%〜12kDa±10%の分子量を有する多糖鎖を豊富にする、請求項6〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヘパリンである、請求項6〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化学的に改変された硫酸化グリコサミノグリカンの治療上有効な量、ならびに治療上許容される担体を含んでいる、薬学的組成物。
- 難産の処置のための方法に使用され、該方法において患者に対して治療上有効な量で投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 敗血症の処置のための方法に使用され、該方法において患者に対して治療上有効な量で投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
- 非還元性末端不飽和グルコサミンが、ヘパリンの5.42ppmのシグナルに対して4%未満の強度(%比)を有する1H−NMRスペクトルの5.0〜6.5の間のシグナルとして存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化学的に改変されたグリコサミノグリカン。
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