JP6234989B2 - 分娩を誘発するための療法 - Google Patents
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Description
本発明は、女性の分娩を誘発するための特定の硫酸化グリコサミノグリカンの使用について言及する。
長引く妊娠、たとえば41〜42週を越えた妊娠期間のために、または、子癇前症、糖尿病、本態性高血圧症および子宮内胎児発育遅延(IUGR)によって例示されるさまざまな医学的合併症のために分娩を誘発しなければならないことは、産科においてよくある臨床的状況である。
本発明を説明する前に、本発明の範囲は添付の請求項およびその均等物によってのみ限定されるため、本明細書中で使用される専門用語は特定の実施形態を説明するために用いられているに過ぎず、限定的であることを意図していないことを理解すべきである。
(i)抗凝固作用を媒介する化学的にインタクトな糖配列を本質的に含まない多糖鎖と、
(ii)(式I)に従う、支配的に生じる二糖を有する、1.2〜12kDaの分子量に対応する多糖鎖とを含み、(式I)は、
一局面において、本発明は、平均分子量(Mw)が約4.6〜6.9kDaの化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸の使用に向けられる。
本発明を以下の非限定的な例においてさらに開示する。
実施例
本発明に係る化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸の製造プロセスの詳細な説明
以下の実施例1〜9は、本発明に従って使用される化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸をどのように生成するかの実施例である。
非硫酸化グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、AT結合五糖および抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
母液をデカントして捨てた後、沈降物が完全に溶解するまで約7リットルの水中に撹拌し、溶液の濃度は15〜30%になった。温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOH溶液をゆっくりと添加した。反応を起こして15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、pHが10〜11に増加する間、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
実施例2
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を22〜26時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。反応期間の最後のpHを測定および記録した。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
母液をデカントして捨てた後、沈降物が完全に溶解したと視覚的に確認されるまで約7リットルの水中に撹拌した。温度を20〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOHをゆっくりと添加し、このように開始した反応を15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
母液をデカントして捨てた後、処理溶液の濃度15〜30%w/vが得られるまで、精製水を添加することによって沈降物を溶解した。温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解した。pHはpH10〜11に急激に増加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応期間の前後両方の溶液のpHを記録した。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
実施例3
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応器は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。
温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOH溶液をゆっくりと添加した。反応を起こして15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、pHが10〜11に増加する間、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
実施例4
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応器は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。次に、グリセロールを添加して反応をクエンチし、すなわち残留過ヨウ素酸をヨウ素酸に変換し、150〜200mlの85%グリセロール溶液を添加し、撹拌しながら30〜60分間反応させた。
慎重に撹拌しながら5〜25℃の温度で、エタノール(95〜99.5%)を0.5〜1時間かけて反応混合物に添加した。添加すべきエタノールの体積は、処理溶液の体積当たり1〜2体積分のエタノールの範囲内にある。次に酸化ヘパリンを15〜20時間沈殿および沈降させ、その後、母液をデカントして捨てた。
母液をデカントして捨てた後、沈降物が完全に溶解したと視覚的に確認されるまで約7リットルの水中に撹拌した。温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOHをゆっくりと添加し、このように開始した反応を60〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
母液をデカントして捨てた後、処理溶液の濃度15〜30%w/vが得られるまで、精製水を添加することによって沈降物を溶解した。温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、130〜150グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解した。pHはpH10〜11に急激に増加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応期間の前後両方の溶液のpHを記録した。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。
実施例5
生成物の精製
プロセス添加物および不純物の除去、対イオンの添加ならびに濾過
水素化ホウ素によって末端を還元する最終の化学修飾ステップによって得られる実施例1〜4に係る処理溶液を、以下に概説する手法に従って作製した。
約2リットルの体積のエタノールを反応器に充填した。体積は約2リットルであった。エタノールを撹拌しながら沈殿ペーストを添加した。機械撹拌によってペーストが凝固し、存在する水がエタノールに置換され、均質な粒子懸濁液が与えられた。撹拌を1〜2時間後に停止し、その後、粒子を沈降させた。過剰な液体を除去した後、粒子を篩または粉砕機に通し、より小さくて均一な粒径の粒子を得た。
生成物をトレイ上に均一に分布させ、真空キャビネットに入れた。真空を生成して35〜40℃で加熱した。この時、乾燥機内の低圧を維持しつつ、窒素の流れを乾燥機に通過させた。生成物の一定重量が得られると、すなわち、さらなる蒸発が見られない場合、乾燥が完了したと見なした。生成物を包装して湿気から保護した。
グルクロン酸およびイズロン酸(残基)の酸化、抗凝固活性の削除
約3000グラムの量のヘパリンを精製水に溶解して10〜20%w/v溶液を得た。この溶液のpHを4.5〜5.5に調整した。その後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を処理溶液に添加した。過ヨウ素酸の量はヘパリンの重量の15〜25%である。pHを4.5〜5.5に再び調整した。反応は遮光された。絶えず撹拌して温度を13〜17℃に維持しつつ処理溶液を18〜24時間反応させ、最後の2時間で温度を5℃まで下げた。
温度を5〜25℃に維持しつつ、pH10.5〜12が得られるまで4MのNaOHをゆっくりと添加し、このようにして起こした反応を15〜95分間進行させた。この時、溶液のpHを記録し、pH5.5〜7が得られるまで4MのHClをゆっくりと添加した。
母液をデカントして捨てた後、処理溶液の濃度15〜30%w/vが得られるまで、精製水を添加することによって沈降物を溶解した。温度を13〜17℃に維持しつつ、溶液のpHを5.5〜6.5に調整した。次に、130〜200グラムの量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解した。pHはpH10〜11に急激に増加し、反応を14〜20時間継続させた。この反応期間の前後両方の溶液のpHを記録した。この反応時間の後、pHの値を4に調整するために希酸をゆっくりと添加し、これによって残留水素化ホウ素ナトリウムを分解した。pH4を45〜60分間維持した後、希NaOH溶液を用いて溶液のpHを7に調整した。次に、反応溶液の伝導率15〜20mS/cmが得られるまで精製水を溶液に添加した。
直径500mmのカラムに、10〜15cmのベッド高さに対応する25〜30リットルの体積まで、媒体であるDEAEセファロースまたはQAEセファロースを充填した。クロマトグラフィを3〜4サイクル行ってすべての生成物を精製した。
・平衡化緩衝液、緩衝液A、15mMのリン酸、150mMのNaCl
・溶出緩衝液、緩衝液B、2MのNaCl溶液
・殺菌緩衝液、0.5MのNaOH
を調製した。クロマトグラフィステップは、15〜25℃で、≦200cm/時または約350リットル/時の流量で行った。
1体積分の先のステップからの組合わせた溶出液を、15〜25℃で絶えず撹拌しつつ、3体積分の95〜99.5%エタノールに添加した。これによって、生成物が溶液から沈殿した。生成物を>3時間沈降させた。次に、15〜25%の濃度まで沈降物を精製水に溶解した。そして、溶液を冷エタノール(<−5℃)95〜99.5%に添加し、典型的に、1体積分の生成物溶液当たり5体積分のエタノールが消費された。次に、>2000Gの連続モードで遠心分離を行い、その後、生成物ペーストを収集して乾燥用に調製した。
生成物をトレイ上に均一に分布させ、真空キャビネットに入れた。真空を生成して35〜40℃で加熱した。この時、乾燥機内の低圧を維持しつつ、窒素の流れを乾燥機に通過させた。生成物の一定重量が得られると、すなわち、さらなる蒸発が見られない場合、乾燥が完了したと見なした。生成物を粉砕して均質にしてから、包装して湿気から保護した。
実施例1および3に従って生成した低抗凝固ヘパリンに対して1H−NMR分析を行い、天然ヘパリンのスペクトルと比較した。
上記の実施例のいずれかに従って製造した生成物は、150mg/mLの活性生成物および15mM、pH6〜8のリン酸ナトリウムを含む溶液などの従来の無菌プロセスによって製剤として調製され得る。こうして得られた製剤は主に皮下投与用であるが、静脈内投与にも適している。
実施例10
実施例1〜3に従って生成し実施例9に従って処方した化学修飾ヘパリンのリン酸緩衝水溶液に溶解した原体(粉末)および製剤の安定性を、周囲温度で36ヶ月にわたって調べた。初期生成物は鮮やかな白色からやや黄色の溶液であり、400nm(10%w/v溶液)での吸光度は0.14、pHは7.0、容量オスモル濃度は658mOsm/kg、平均分子量は5.6kDa、含量は150mg/mlであった。
実施例11
皮下投与
実施例1で開示した方法によって生成されトリチウムで標識された化学修飾ヘパリンを、Sprauge−Dawleyラットおよびイヌに投与した。
2,8および24mgの化学修飾ヘパリン/kg/日をラットに、3,15および45mgの化学修飾ヘパリン/kg/日をイヌに皮下投与した後、吸収は迅速であり、ラットおよびイヌにおいてそれぞれ0.5および1.5時間内に最大プラズマレベルに一般に達した。皮下バイオアベイラビリティは、ラットおよびイヌの両方において約90%であった。対応するヘパリンのバイオアベイラビリティは約10%であった。
妊娠後期におけるDF01を用いた処置
研究デザイン
これは、分娩時間を短縮する際の、妊娠後期におけるDF01を用いた前処置の安全性および効果を評価するための、無作為化された、二重盲検式の、プラセボを対照とした多施設調査であった。スウェーデンの18カ所の研究施設がこの調査に参加した。
DF01は、その抗凝固活性が本質的に奪われた脱重合化ヘパリン(薬局方抗第Xa因子および抗第IIa因子アッセイによって<10IU/mg)である。平均重量Mwは5000〜7000である。
DF01の薬学的調製物は皮下注射用の溶液であり、ゴム栓で密封されたガラス瓶に8mLが分注され、はぎ取り式のアルミニウムキャップで覆われている。
□DF01、150mg
□リン酸緩衝液、0.015M
□ベンジルアルコール、14mg
を含む。
□塩化ナトリウム、9mg
□ベンジルアルコール、14mg
を含む。
1.分娩の誘発を伴う経腟分娩
異なる方法で分娩が誘発され、分娩の開始が規定された場合、全部で30件の非帝王切開出産があった(DF01群で14件およびプラセボ群で16件)。図1の生成物制限出生曲線、分娩の誘発を伴う経腟分娩を参照。
図1に示される30件の非帝王切開出産のうち、全部で12件の非帝王切開出産の分娩をプロスタグランジンE2を用いて誘発した(DF01群で7件およびプラセボ群で5件)。図2の生成物制限出生曲線を参照。ログランク検定は、p値が0.033の治療群同士の間の有意差を示した(中央値:DF01:5.7;中央値:プラセボ8.9)。この結果は、DF01はプロスタグランジンが頸部成熟を促進する能力をサポートすること、かつDF01およびプロスタグランジンE2の両方を受けた女性はプロスタグランジンE2のみを受けた女性よりも分娩時間が大幅に短いことを示している。
分娩誘発を行った30件の非帝王切開出産のうち、女性はオキシトシンを受けた(DF01群で7人およびプラセボ群で11人)。図3の生成物制限出生曲線を参照。ログランク検定は、p値が0.0336の治療群同士の間の有意差を示した(中央値:DF01:3.7;中央値:プラセボ6.4)。これは、DF01を用いた場合のオキシトシンの必要性の低下、およびしたがって、高用量のオキシトシンの投与の周知の副作用(たとえば子宮筋層の過剰収縮)による利点を示している。
ヒトの子宮平滑筋細胞を培養して確立した。カルシウム指示染料Fluo−4および共焦点顕微鏡法による生細胞撮像を用いた細胞内Ca2+の測定方法を細胞に対して確立した。細胞をオキシトシンで処置し、サイトゾルへのCa2+流入を実証した。
Claims (28)
- 10IU/mg未満の抗第IIa因子活性、10IU/mg未満の抗第Xa因子活性および4.6kDa±10%〜6.9kDa±10%の平均分子量(Mw)を有する化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸を含む、女性の分娩を誘発するための医薬組成物であって、
(i)抗凝固作用を媒介する化学的にインタクトな糖配列を本質的に含まない多糖鎖と、
(ii)(式I)に従う、支配的に生じる二糖を有する、1.2〜12kDaの分子量に対応する多糖鎖とを備え、(式I)は、
(iii)以下の表に従った多糖類の分布および重量の累積%として表わされるそれらの対応する分子質量を有し、前記表は、
(iv)化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は未変化の非硫酸化イズロン酸および/またはグルクロン酸を本質的に含まない、
頸部成熟の促進または子宮の子宮筋層収縮の促進が可能な処置と併用して使用される、医薬組成物。 - 頸部が未成熟の女性の頸部成熟を促進するための薬剤との併用処置における、請求項1に記載の医薬組成物。
- 頸部成熟を促進する前記処置はプロスタグランジンの投与を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記プロスタグランジンは、ジノプロストン(PGE2)およびミソプロストールからなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 子宮の子宮筋層収縮を促進可能な薬剤との併用処置における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 女性は、頸部は成熟しているが子宮筋層収縮が起こっていない、請求項5に記載の医薬組成物。
- 子宮筋層収縮を促進可能な前記薬剤はオキシトシンである、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 前記処置は、羊膜嚢の破裂(羊膜切開);頸部の拡張、頸部内バルーンの投与または頸部内フォーリーカテーテルの使用を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 支配的に生じる多糖鎖は6〜12個の二糖単位を有し、分子量は3.6〜7.2kDaである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、天然ヘパリンからの5.42ppmにおける信号に対して4%未満の強度(%比)を有する1H−NMRスペクトル中の5.0〜6.5ppmの区間内の信号として存在する非還元末端不飽和グルコサミンを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 当該修飾グルコサミン信号は、前記1H−NMRスペクトル中の5.95ppmおよび6.15ppmに存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記修飾グルコサミンがグルコサミンの全含量の1%未満である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸が持続注入によって投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、頸部成熟の促進または子宮の子宮筋層収縮の促進が可能な処置に対する追加療法として使用される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 10IU/mg未満の抗第IIa因子活性、10IU/mg未満の抗第Xa因子活性および4.6kDa±10%〜6.9kDa±10%の平均分子量(Mw)を有する化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸の使用であって、前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、
(i)抗凝固作用を媒介する化学的にインタクトな糖配列を本質的に含まない多糖鎖と、
(ii)(式I)に従う、支配的に生じる二糖を有する、1.2〜12kDaの分子量に対応する多糖鎖とを含み、(式I)は、
(iii)以下の表に従った多糖類の分布および重量の累積%として表わされるそれらの対応する分子質量を有し、前記表は、
(iv)化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は未変化の非硫酸化イズロン酸および/またはグルクロン酸を本質的に含まない、
女性の分娩を誘発するために頸部成熟の促進または子宮の子宮筋層収縮の促進が可能な処置と併用して使用される医薬品の製造のための、使用。 - 前記処置が、頸部が未成熟の女性の頸部成熟を促進するための薬剤の投与を含む、請求項15に記載の使用。
- 頸部成熟の促進が可能な前記処置はプロスタグラジンの投与を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記プロスタグラジンは、ジノプロストン(PGE2)およびミソプロストールからなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 前置処置は、子宮の子宮筋層収縮を促進が可能な薬剤の投与を含む、請求項15〜18のいずれか一項に記載の使用。
- 女性は、頸部は成熟しているが子宮筋層収縮が起こっていない、請求項19に記載の使用。
- 子宮筋層収縮の促進が可能な前記薬剤がオキシトシンである、請求項19または20に記載の使用。
- 前記処置は、羊膜嚢の破裂(羊膜切開);頸部の拡張、頸部内バルーンの投与または頸部内フォーリーカテーテルの使用を含む、請求項15〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 支配的に生じる多糖類は6〜12個の二糖単位を有し、分子量は3.6〜7.2kDaである、請求項15〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、天然ヘパリンからの5.42ppmにおける信号に対して4%未満の強度(%比)を有する1H−NMRスペクトル中の5.0〜6.5ppmの区間内の信号として存在する修飾グルコサミンを含む、請求項15〜23のいずれか一項に記載の使用。
- 前記修飾グルコサミンの信号は、1H−NMRスペクトル中の5.95および6.15ppmに存在する、請求項24に記載の使用。
- グルコサミンの全含量の1%未満が修飾されている、請求項24または25に記載の使用。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸が持続注入によって投与される、請求項15〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化学修飾ヘパリンまたはヘパラン硫酸は、頸部成熟の促進または子宮の子宮筋層収縮の促進が可能な処置に対する追加療法として使用される、請求項15〜27のいずれか一項に記載の使用。
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