ES2287343T3 - Uso de una dosis especifica de fondaparinux sodico para el tratammiento de sca. - Google Patents
Uso de una dosis especifica de fondaparinux sodico para el tratammiento de sca. Download PDFInfo
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Abstract
Un uso de una dosis de 2, 5 mg del pentasacárido metil O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-alfa--D-glucopiranosil)-(1-4)-O-(ácido beta-D-glucopiranosil urónico)-(1-4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosil)-(1-4)-O-(ácido 2-O-sulfo-alfa-L-idopiranosil urónico)-(1-4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-alfa-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de Síndromes Coronarios Agudos (SCA).
Description
Uso de una dosis específica de fondaparinux
sódico para el tratamiento de SCA.
La invención se refiere a un nuevo uso de una
dosis específica de fondaparinux sódico para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de Síndromes Coronarios Agudos.
Los Síndromes Coronarios Agudos (SCA)
representan un problema de salud muy importante que conduce a un
gran número de hospitalizaciones (1 millón en EE.UU./2 a 2,5
millones en todo el mundo) (Braunwald E., et al. Department
of Health and Human Services 1994; 10: 154/Cannon C.P., Journal of
Thrombosis and Thrombolysis 1995; 2: 205-218) y una
proporción de mortalidad/reinfarto alta de 10% en 3 meses a 17% en
24 meses (varios estudios realizados en los años 1960s y 1970s)
(Bertrand M.E., et al. European Heart Journal 2000; 21:
1406-1432).
Hay evidencia patológica y angiográfica de que
el SCA resulta de una placa aterosclerótica rota o erosionada con
trombosis coronaria sobrepuesta de diversos grados. En pacientes con
SCA sin elevación del segmento
ST (\approx Angina Inestable/Infarto Agudo de Miocardio (IAM) sin onda Q) la estrategia de tratamiento está dirigida a aliviar la isquemia y los síntomas asociados. Los fármacos antitrombóticos son un componente importante de la estrategia terapéutica como se recomienda por la conferencia de consenso del ACCP (Cairns J.A., et al. Chest 2001; 119: 228S-252S).
ST (\approx Angina Inestable/Infarto Agudo de Miocardio (IAM) sin onda Q) la estrategia de tratamiento está dirigida a aliviar la isquemia y los síntomas asociados. Los fármacos antitrombóticos son un componente importante de la estrategia terapéutica como se recomienda por la conferencia de consenso del ACCP (Cairns J.A., et al. Chest 2001; 119: 228S-252S).
Se ha demostrado que la combinación de heparina
(UFH) y Ácido Acetilsalicílico (ASA, por sus siglas en inglés) ha
mejorado la evolución clínica de pacientes con SCA sin elevación del
segmento ST (El grupo RISC. Lancet 1990; 336:
827-830/Théroux P., et al. Circulation 1993;
88 (part 1): 2045-2048/Cohen M., et al. Am J
Cardiol 1994; 89: 81-88/Oler A., et al. JAMA
1996; 276: 811-815). Un
meta-análisis realizado por Eikelboom J.W., et
al. (Lancet 2000; 355: 1936-1942) sugiere que la
adición de UFH o LMWH (siglas en inglés de Heparinas de Bajo Peso
Molecular) a ASA hasta 7 días reduce la incidencia de IM no mortal o
muerte en aproximadamente 50% en pacientes con SCA sin elevación
del segmento ST. Un meta-análisis de dos ensayos
individuales usando enoxaparina sugiere la superioridad de la
enoxaparina sobre la UFH (Antman E.M., et al. Circulation
1999; 100: 1602-1608). Actualmente la enoxaparina
es la LWMH más ampliamente utilizada en el tratamiento de la fase
aguda del SCA sin elevación del segmento ST.
Tanto la UFH como la LMWH tienen efecto sobre
varias etapas de la cascada de coagulación de la sangre, inhibiendo
ambas el factor Xa y la trombina (factor IIa). El factor Xa cataliza
la generación de trombina y posteriormente la trombina regula la
última etapa en al cascada de coagulación. La principal función de
la trombina es la escisión de fibrinógeno para generar monómeros de
fibrina, que forman un gel insoluble por entrecruzamiento, iniciando
así la formación del trombo.
Como un nuevo producto antitrombótico, el
fondaparinux sódico (descrito en Chemical Synthesis to
Glycosaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350,
30-33), que es un inhibidor puro del factor Xa,
guarda las ventajas de las LMWHs, como la administración subcutánea
y la no supervisión biológica, y tiene ventajas adicionales, como
una síntesis química total controlada. Se ha demostrado en los
primeros entornos clínicos, que el fondaparinux sódico es eficaz en
SCA. (Pentalyse study, Eur Heart J, 2001; 22:
1716-1724).
Para tratar pacientes con SCA la dosis de
elección de UFH o LMWHs es siempre una dosis tres a cuatro veces
más alta que la dosis requerida para la profilaxis de trombosis de
venas profundas (DVT, por sus siglas en inglés) (véase por ejemplo
Turpie A.G.G., et al., Arch Intern Med/Vol. 161, Junio 25,
2001 y referencias citadas). Ya que la dosis de fondaparinux sódico
para profilaxis de DVT es 2,5 mg (Turpie A.G.G., et al. N
Engl J Med 2001; 344: 619-25/Eriksson B.I., et
al. N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304/Bauer
K.A., et al. N Engl J Med 2001; 345:
1305-10), la dosis para el tratamiento de SCA sería,
en línea con la práctica común, aproximadamente
7,5-10 mg al día. De hecho, se ensayaron 4, 6, 8, 10
o 12 mg de fondaparinux sódico para el tratamiento del infarto
agudo de miocardio con elevación del segmento ST (Coussement, P.K.
et al., European Heart Journal 2001, Vol. 22 (18), páginas
1716-1724).
Sorprendentemente y al contrario de la práctica
común en la técnica, ahora se ha encontrado que una dosis tan baja
como 2,5 mg del pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
\beta-D-glucopiranosil
urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido
2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil
urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en particular su
sal decasódica fondaparinux sódico) es eficaz y segura para tratar
pacientes con SCA.
En la presente memoria una sal farmacéuticamente
aceptable es: una sal con contra-iones como iones de
metales alcalinos o alcalinotérreos, como sodio, calcio, o
magnesio.
Puesto que los tratamientos terapéuticos para el
SCA consisten en una combinación de terapias antitrombóticas y (una
colección cada vez mayor) de terapias antiplaquetarias, que, junto
con procedimientos invasivos, podrían conducir a un aumento del
riesgo de hemorragia, la dosis más baja de un anticoagulante que es
eficaz y segura es la dosis más preferida.
\newpage
La dosis de esta invención se prefiere en
particular para el tratamiento de SCA sin elevación del segmento ST
(que comprende angina inestable e infarto de miocardio sin onda
Q).
La dosis del pentasacárido de esta invención se
administra como una inyección subcutánea al paciente que recibe el
tratamiento. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
El pentasacárido se puede utilizar como una
composición farmacéutica que comprende dicho pentasacárido junto
con productos auxiliares farmacéuticamente aceptables y
opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa que es compatible con los otros
ingredientes de la composición y no nocivo para los destinatarios
del mismo. La composición farmacéutica para administración
parenteral de la dosis del pentasacárido de esta invención se puede
presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples, por
ejemplo líquidos en cantidades predeterminadas, por ejemplo en
viales sellados y ampollas, y también se pueden almacenar en un
estado liofilizado que, antes de su uso, requiere solamente la
adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo
agua.
agua.
Mezclado con tales productos auxiliares y
líquidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo como se describe
en la referencia estándar, Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990,
véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture), el pentasacárido se puede aplicar como una
composición fluida, una preparación para inyección, en forma de una
disolución, suspensión o emulsión. Se pueden utilizar suspensiones
acuosas, disoluciones salinas isotónicas y disoluciones inyectables
estériles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol
o butilenglicol. La composición farmacéutica preferida es una
disolución salina isotónica del pentasa-
cárido.
cárido.
La composición farmacéutica según la invención
se puede presentar también en forma de una composición veterinaria,
tales composiciones se pueden preparar por métodos convencionales en
la técnica.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
el siguiente Ejemplo.
Se llevó a cabo un estudio de búsqueda de dosis
controlado, aleatorizado, doble ciego, ensayando en paralelo cuatro
niveles de dosis diarias de fondaparinux sódico (2,5, 4,0, 8,0 y
12,0 mg) y una pauta posológica de dosis de enoxaparina (1 mg/Kg
bid = dos veces al día). Se valoraron la eficacia (parámetro
compuesto de muerte, IAM, isquemia recurrente) y seguridad de las
respectivas dosis de fondaparinux sódico en paciente son angina
inestable/IM sin onda Q. Además, se compararon la seguridad y
eficacia de los cuatro diferentes niveles de dosis de fondaparinux
sódico y la enoxaparina 1 mg/kg bid.
El criterio de valoración principal de la
eficacia consistió en el compuesto de los episodios isquémicos
siguientes comenzando a partir de la primera administración del
fármaco activo hasta el Día 9 incluido (siendo el Día 1 el día de
la primera administración del fármaco activo):
- \bullet
- Muerte por cualquier causa excepto por muerte relacionada con hemorragia
- \bullet
- Infarto agudo de miocardio (IAM), según la definición en el protocolo
- \bullet
- Isquemia recurrente sintomática (excluyendo los episodios de isquemia durante o en cualquier momento después de CABG (siglas en inglés de Injerto de Derivación de la Arteria Coronaria) o PTCA (siglas en inglés de Angioplastia Coronaria Transluminal Percutánea)) o cualquier isquemia en el registro continuo de 48 h del ECG con 12 derivaciones (Mortara).
En el caso de que un paciente experimentase uno
de estos acontecimientos, el resultado compuesto binario se vio como
un fallo de tratamiento. En cambio, si no se aplicase ninguno de
los acontecimientos anteriormente mencionados, el resultado
isquémico compuesto se consideró como un éxito de tratamiento.
Se llevó a cabo el análisis principal para los
parámetros de eficacia sobre la población conforme al protocolo (PP
(per protocol) por sus siglas en inglés). La elección de los
pacientes que se iban a excluir de la población PP para los análisis
de la eficacia se definió antes de dar por finalizado el ciego del
ensayo.
\newpage
Los resultados del análisis principal de la
eficacia se proporcionan en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
No se observó ninguna
dosis-respuesta para el criterio de valoración
principal para los cuatro grupos de fondaparinux sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los análisis de los criterios de valoración
secundarios se resumen en la Tabla 2.
El criterio de valoración principal de la
seguridad fue la incidencia de hemorragia mayor a partir de la
primera administración del fármaco activo hasta el Día 9 incluido
como se arbitra por un Comité Central de Arbitraje (CAC, por sus
siglas en inglés) ciego. Se consideró la incidencia de cualquier
hemorragia mayor o menor como un criterio de valoración secundario
de la seguridad.
Otros criterios de valoración incluyen muertes y
todos los episodios adversos (estos no comunicados en la presente
memoria).
El análisis de la seguridad se llevó a cabo en
la población de "todos los pacientes tratados" (ATP, por sus
siglas en inglés).
Las incidencias de hemorragias mayores, menores
y de cualquier hemorragia se proporcionan en la Tabla 3.
No se observaron diferencias relevantes entre
los grupos de tratamiento para hemorragias mayores, menores o
"cualquier hemorragia" (es decir mayor y/o menor).
No se observaron hemorragias mayores en los
grupos de fondaparinux sódico de 2,5 mg y de enoxaparina.
El riesgo de hemorragia en la población de
tratamiento de SCA es heterogéneo y relacionado con la incidencia
de revascularización (PTCA y/o CABG). En el presente estudio la
incidencia de hemorragia mayor fue baja y la mayoría de los
episodios estuvieron relacionados con intervención coronaria. De las
8 hemorragias mayores de este estudio, 3 episodios estuvieron
relacionados con CABG y 3 episodios estuvieron relacionados con
angiografía coronaria. Una hemorragia mayor (grupo de Fondaparinux
sódico de 4 mg) tuvo lugar después de terapia trombolítica. Por lo
tanto, la única hemorragia mayor sin factores mitigantes es la
observada en el grupo de Fondaparinux sódico de 12 mg. Este tipo de
hemorragia mayor (hematoma abdominal) se ha comunicado en otros
ensayos que valoraban la eficacia y la seguridad de heparina de
bajo peso molecular, en el tratamiento de pacientes con DVT (Levine
M., et al. N Engl J Med 1996; 334:
677-81).
Las incidencias de muertes se resumen en la
Tabla 4.
No se observaron diferencias relevantes en el
porcentaje de muertes entre los grupos de tratamiento. La mayoría de
las muertes hasta el día 30 estuvieron causadas por episodios
cardiacos como se juzga por el Comité Central de Arbitraje.
- \bullet
- Todas las dosis de fondaparinux sódico parecen ser eficaces y por lo menos tan eficaces como la enoxaparina a 1 mg/Kg bid con una incidencia del criterio de valoración compuesto del 37,0% en todos los grupos reunidos de fondaparinux sódico comparada con el 40,2% en el grupo de enoxaparina.
- \bullet
- No se muestran diferencias significativas entre los grupos de fondaparinux sódico y el grupo de la enoxaparina para los parámetros de seguridad.
- \bullet
- Basado en los datos de eficacia y seguridad, 2,5 mg de fondaparinux sódico es la dosis óptima para el tratamiento de SCA. La dosis más baja eficaz y segura. (Como se muestra en la Tabla 2, menos pacientes tienden a experimentar muerte o IAM en el grupo de fondaparinux sódico de 2,5 mg comparado con los otros grupos de fondaparinux sódico).
Claims (3)
1. Un uso de una dosis de 2,5 mg del
pentasacárido metil
O-(2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopira-
nosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido \beta-D-glucopiranosil urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopira-
nosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de Síndromes Coronarios Agudos (SCA).
nosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido \beta-D-glucopiranosil urónico)-(1\rightarrow4)-O-(2-desoxi-2-sulfoamino-3,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopira-
nosil)-(1\rightarrow4)-O-(ácido 2-O-sulfo-\alpha-L-idopiranosil urónico)-(1\rightarrow4)-2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de Síndromes Coronarios Agudos (SCA).
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
pentasacárido está en la forma de su sal decasódica.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, para el
tratamiento de SCA sin elevación del segmento ST.
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