CN1121224C - 含有抗－Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有抗-Xa活性化合物、血小板聚集拮抗化合物和可药用载体的药物组合物。本发明也涉及一种治疗或预防患者与血栓形成性局部缺血疾病有关的凝血酶原性症状的方法，该方法包括给该患者施用药物有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物。此外，本发明涉及一种将有效量抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物在制备用于治疗或预防与血栓形成性局部缺血疾病有关的生理症状的药物中的用途。而且，本发明涉及一种用于治疗或预防与血栓形成性局部缺血疾病有关的生理症状的试剂盒，该试剂盒包括多个独立容器，其中所述容器中的至少一个含有抗-Xa活性化合物，并且至少另一个容器内装有血小板聚集拮抗化合物，并且所述容器内可任选性含有药物载体。

Description

含有抗-Xa活性化合物和 血小板聚集拮抗化合物的药物组合物
发明领域
本发明涉及一种含有抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的药物组合物，该组合物在治疗和预防患者的与血栓形成性局部缺血病有关的生理症状中表现出意料外的有效活性。本发明还涉及一种治疗和预防患者的与血栓形成性局部缺血病有关的血栓酶原性症状的方法，该方法包括施用药物有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物。
血小板纤维蛋白原受体拮抗剂在冠状动脉血栓形成的动物模型中被视作为抑制血小板依赖型血栓形成的有效试剂。同样，临床研究表明，在对接受经皮照射冠状动脉血管成形术的高危患者给药后，血小板纤维蛋白原受体拮抗剂可以降低复合性发生多数局部缺血性后果。但是，此类化合物的治疗域很窄，部分原因是在于抗栓功效所需要的高度血小板体外聚集抑制作用经常伴随模板流血时间的明显增加，这是意外出血并发症的标志。
低分子量肝素(LMWH)和类肝素化合物(HC)已在以往的数年内被有效地应用于预防和治疗静脉血栓形成以及有关血栓栓塞。而且，在治疗动脉血栓形成适应症的所有组成部分中LMHW类和HC类正被逐渐普及。在动脉血栓形成适应症中，使用LMWH或HC优于使用未分离肝素的初步结果已经得到这两类化合物药效学、药代动力学和作用机理间区别的验证。例如，LMWH或HC的皮下无监测给药时可以获得安全可靠的抗凝血作用。与肝素相比，LMWH和HC具有较高的生物利用度、较长的半衰期以及更安全的分布曲线。此外，在动脉血栓形成的大概位置，LMWH比肝素更能够耐受血小板凝血因子4的中和作用，而血小板凝血因子4释放自激活的血小板。
淤血，生物化学性血凝固是一种非常复杂的现象，正常的全血和机体组织通过淤血使被损伤血管处自发止血。有效的淤血需要将血管、血小板和血浆凝血因子的活性以及控制机制相互结合，以防止过度凝固。任何上述组成的缺损、缺乏或过量均会导致出血或血栓形成的后果。
血小板在胞外基质上的粘着、扩散和聚集是血栓形成的核心反应。这些反应由一类粘着糖蛋白，即纤维蛋白原、纤连蛋白和vonWillebrand(冯·维勒布兰德)因子来介导。纤维蛋白原是血小板聚集的协同因子，而纤连蛋白支持血小板的粘着作用和扩散反应，von Willebrand因子对血小板在内皮下基质上的粘着和扩散极其重要。纤维蛋白原、纤连蛋白和von Willebrand因子的结合位点位于称作糖蛋白IIb/IIIa的血小板膜蛋白复合物上。
粘着糖蛋白，如纤维蛋白原，不与静止(期)的正常血小板相结合。但是，当血小板被激活剂，例如凝血酶或二磷酸腺苷激活时，血小板的形状发生改变，可能是使其GPIIb/IIIa结合位点能接近纤维蛋白原。阻断纤维蛋白原受体可抑制血小板聚集及随后的血栓形成，这对预防和治疗病理性血栓酶原疾病，例如休克、外周动脉闭塞症、散播性血管内血凝固、急性冠状动脉综合征(例如不稳定心绞痛和心肌梗塞)十分有效。
发明概述
本发明还涉及含有具有抗-Xa活性的化合物、血小板聚集拮抗化合物以及可药用载体的药物组合物。本发明也涉及一种治疗和预防患者的与血栓形成性局部缺血病有关的血栓酶原性症状的方法，该方法包括向患者施用药物有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物。
附图简述
图1.代表抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸(BSPBPA)及其组合物在以不同浓度给药期间各种血液样品/血液动力学量度随时间变化的情况。
图2.代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，循环性血流复位(CFR)数随时间变化的图示。
图3代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物激活部分凝血致活酶所需时间(APTT)随时间变化的图示。
图4代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，凝血酶原(PT)随时间变化的图示。
图5代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，抗-Xa活性随时间变化的图示。
图6代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，抗-IIa活性随时间变化的图示。
图7代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，模板出血时间随时间变化的图示。
图8代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，血小板计数随时间变化的图示。
图9代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，胶原诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图10代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，ADP诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图11代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，花生四烯酸诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图12代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、BSPBPA及其组合物，凝血酶诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图13代表在抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、N-[N-[N-(4-(哌啶-4基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺(PBGACA)及其组合物以不同浓度给药期间，各种血液样品/血液动力学量度随时间变化的情况。
图14代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，循环性血流复位(CFR)数随时间变化的图示。
图15代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物激活部分凝血致活酶所需时间(APTT)随时间变化的图示。
图16代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，凝血酶原(PT)随时间变化的图示。
图17代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，抗-Xa活性随时间变化的图示。
图18代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，抗-IIa活性随时间变化的图示。
图19代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，模板出血时间随时间变化的图示。
图20代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物下，血小板计数随时间变化的图示。
图21代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，胶原诱发型体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图22代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，ADP诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图23代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，花生四烯酸诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
图24代表不同浓度抗-Xa活性化合物、依诺肝素、血小板聚集拮抗化合物、PBGACA及其组合物，凝血酶诱发的体外血小板聚集作用随时间变化的图示。
发明详述
除非另有说明，上文所有的以及贯穿本发明说明书的下列术语经具有下列含义。定义：
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“有效量”是指本发明所述组合物在有效产生预期治疗作用时的用量。
“血小板聚集拮抗化合物”(PAAC)是指可以与血小板GPIIb/IIIa受体相结合(GPIIb/IIIa受体拮抗剂)并竞争性抑制纤维蛋白原、纤连蛋白和von Willebrand因子的结合作用以及抑制活化血小板聚集的化合物。
“抗-Xa活性化合物”是指类肝素化合物或低分子量肝素(LMWH)或它们的合成衍生物。优选实施方案
在本发明的一个优选实施方案中，下列文献将引入作为参考，用于描述PAAC类物质的是：Lynch等人，药理学与实验治疗学杂志272(1)20(1995)；Kereiake等人，JACC 27(3)，536(1996)；Peerlinck等人，循环学(Circulation)88(4)，1512(1993)；Barrett等人，临床药理学和治疗学56(4)377(1994)；Cook等人，Thromb.Haemostas.70(5)，838(1993)；Plow等人，美国国家科学院院报82，8057-61(1985)；Ruggeri等人，美国国家科学院院报5708-12(1986)；Ginsberg等人，生物化学杂志，260，3931-36(1985)；和Gartner等人，生物化学杂志260，11，891-94(1987)；Plow，E.F.等人，美国国家科学院院报79，3711-3715(1982)；Tjoeng等人，美国专利5,037,808、4,879,313和4,992,463；Adams等人，美国专利4,857,508；Haverstick，D.M.等人，血液学66(4)，946-952(1985)；Topol等人，柳叶刀，343,881(1994)，法国专利申请86/17507；Zimmerman等人，美国专利4,683,291；欧洲专利申请0 319 506；美国专利5,023,233；美国专利4,952,562；国际专利申请公开WO91/04746；美国专利申请系列号5,086,069；国际专利申请公开WO92/13117；美国专利5,053,392；美国专利5,064,814；美国专利5,051,405；欧洲专利申请0479,481；欧洲专利申请0478,362；美国专利5,292,756；国际专利申请公开WO95/10295；和国际专利申请公开WO89/11538。较优选的PAAC类物质是那些公开在国际专利申请公开WO89/11538、国际专利申请公开WO95/10295或美国专利5,292,756中；更优选Reopro_(阿昔单抗(abciximab))、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺(PBGACA)或N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸(BSPBPA)。
在本发明的一个优选实施方案中，下列文献将引入作为参考，用于描述本发明所述LMWH类物质以及LMWH的制备方法的是：欧洲专利0014484；医学研究评论12(4)，373(1992)；未来药物(Drugsof the Future)12(1)，45(1987)；国际专利申请公开WO92/19249；美国专利4,692,435；Barrowcliffe，血栓学研究(Thromb.Res.)12，27-36(1977)；欧洲专利申请37319；欧洲专利申请76279；美国专利4,804,652；WO81/3276；欧洲专利申请244235、欧洲专利申请244236；美国专利4,486,420；美国专利4,692,435；美国专利4,826,827；美国专利3,766,167；欧洲专利申请40144；欧洲专利申请347588；欧洲专利申请380943；美国专利4533549；美国专利4,629,699；欧洲专利申请269981。例如，抗-Xa活性化合物可以按照下列方法制备：将标准肝素中所含的LMWH用乙醇和/或分子筛进行分离富集，例如凝胶过滤或薄膜过滤，进行可控性化学(采用亚硝酸、β-消除或高碘酸氧化)或酶促(用肝素酶)解聚作用。小心地控制解聚条件，以生成预定分子量的产物。一般用亚硝酸解聚。也可以通过β-消除将肝素苄酯解聚，由此产生与肝素酶酶促解聚相同类型的片段。抗凝活性低并且保留基本化学结构的LMWH是通过高碘酸氧化解聚或通过去除LMWH上结合抗凝血酶的部分来制得，或通过其它方法制备，并用固定化抗凝血酶吸收。
更优选是平均分子量在约3000至约6500的LMWH。适合本发明的市售LMWH包括下列：平均分子量为4500±1000道尔顿(Da)的Clexane_/Klexane_/Lovenox_(依诺肝素(ENOX))，其分子量分布包括＜2000Da(16.0±4.0％)和2000至8000Da(78.0±10.0％)的组成，90至125的抗Xa活性(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例是3.3至5.3；平均分子量为4300±700道尔顿(Da)的Fraxiparin_(那屈肝素(Nardroparin))，其分子量分布包括＜2000Da(15％)、2000至4000Da(45±10％)和2000至8000Da(85±10％)的组成，95至130的抗Xa活性(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例是2.5至4.0；平均分子量为6000±400道尔顿(Da)的Fragmin_(达肝素(Dalteparin))，其分子量分布包括＜3000Da(5.0至13.0％)和＞8000Da(15.0±25.0％)的组成，110至210的抗Xa活性(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例是1.9至3.2；平均分子量为5200±1000道尔顿(Da)的Embolex_/Monoembolex_(舍托肝素(Certroparin))，其分子量分布包括＜2000Da(10至25％)和＜8000Da(75±90％)的组成，80至120的抗Xa活性(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例是1.5至2.5；平均分子量为5000±1000道尔顿(Da)的Fluxum_/Minidalton_/Lowhepa_(帕肝素(Parnaparin))，其分子量分布包括＜3000Da(20至30％)和3000至8000Da(50±60％)的组成，75至110的抗Xa活性(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例是2.0至3.0；平均分子量为3400至5600道尔顿(Da)的Logiparin_(亭扎肝素(Tinzaparin))，其分子量分布包括＜2000Da(2.0至16.0％)、2000至4000Da(66.0±6.0％)和＞8000Da(12.0±38.0％)的组成，抗Xa活性＞70(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例是1.5至2.5；Clivarine_(瑞肝素(Reviparin))和Normiflo_(阿地肝素(ardeparin)/RD肝素/RDH)。本发明优选的LMWH是按照美国专利4,486420或美国专利4,692,435所公开的方法制备；更优选依诺肝素。
在本发明另一个优选实施方案中，抗-Xa活性化合物为类肝素化合物。下列在此引入作为参考的文献中公开了本发明适用的类肝素以及制备这些类肝素化合物的方法：美国专利4,438,108、欧洲专利66908，Zammit等人Thromb.Haemostas.71(6)，759(1994)和Gent等人，Circulation 93，80(1996)。一种本发明优选的市售类肝素化合物是Orgaran_(达那帕罗(Danaparoid))，该化合物的平均分子量约为6500Da，抗Xa活性约为10(IU/mg，基于干重)，抗Xa/抗IIa活性比例约为28。
本发明优选治疗或预防的凝血酶原性疾病包括：休克、动脉硬化、血管生成、血栓形成、血栓栓塞性疾病(例如深静脉栓塞)、肺栓塞或血栓静脉炎、散播性血管内凝血或与癌症、脓毒症或产科并发症有关的血栓栓塞综合症、外周动脉闭塞疾病、急性冠状动脉综合征(例如不稳定心绞痛)和心肌梗塞、血液透析、与手术过程有关的体外血循环需要或由磷脂酶A2(PLA2)引起的组织损伤；更优选是不稳定心绞痛和心肌梗塞。
本发明的另一个优选实施方案适用于有可能发生病理性凝血酶原疾病的医疗过程，例如应用于冠状动脉旁路手术或或经皮透照冠状血管成形术并且手术中可以采用冠内斯滕特氏印模；更优选采用或未采用冠内斯滕特氏印模的经皮透照冠状血管成形术。
本发明的另一优选实施方案是药物有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物在制备用于治疗或预防和血栓形成性局部缺血疾病有关的病理学症状的药物中的用途。
根据本发明的治疗或预防方法，抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物可以以不同途径给药，例如以任选采用医疗技术的联合治疗方式。诸如，患者可同时或不同时地接受抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的给药，但条件是上述给药应使患者体内的两种化合物在一段时间内达到药物有效量，从而达到本发明所述治疗功效。
因此，本发明的另一目的是提供一种用于治疗或预防与血栓形成性局部缺血症有关的生理症状的试剂盒，该试剂盒包括多个独立容器，其中，所述容器中至少一个含有抗-Xa活性化合物，并且至少另一个容器内装有血小板聚集拮抗化合物，所述容器中还可任选地含有药物载体，该试剂盒在本发明所述联合治疗中十分有用。试剂盒的进一步实施方案是，所述容器中至少一个应含有抗-Xa活性化合物但不同时含有血小板聚集拮抗化合物，并且至少另一容器中含有不存在抗Xa活性化合物的血小板聚集拮抗化合物。
实际上，抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物可以非肠道、局部、直肠、经皮、肺内或口服给药，但优选非肠道和/或口服给药。
可通过常规方式制备含有本发明所用化合物的适当组合物。例如，将适用于本发明的化合物溶解或悬浮在适当载体内。
适用于本发明的化合物应以使给药成为最适途径的形式存在；并且本发明还涉及含有本发明所用化合物的药物组合物，该药物组合物既可用于人类也可用于兽类。通过常规方法利用一种或数种药用载体，其中包括辅料或赋形剂可制得上述药物组合物。所述辅料包括，例如，稀释剂、灭菌的含水介质和多种无毒有机溶剂。所述组合物的形式可以是片剂、丸剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖、颗粒剂、粉剂、水溶液或悬浮液、注射溶液、酏剂或糖浆剂、经肺给药的溶液或悬浮液，该组合物还可以含有一种或多种选自由甜味剂、矫味剂、着色剂、稳定剂组成的物质，目的在于制得可药用制剂。
对赋形剂和本发明所用化合物在赋形剂中的含量的选择通常应根据化合物的溶解性和化学性质，尤其是给药方式和实际给药中所观察到的情况而定。制备片剂时可采用：赋形剂，例如灭菌水、林格氏溶液、乳糖、柠檬酸钠、等渗盐水(磷酸一钠或二钠盐、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁、或这些盐的混合物)、碳酸钙；和崩解剂，例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐；还可合用润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。为了制备胶囊，适宜采用乳糖和高分子量的聚乙二醇。在所用水悬浮液中可含有乳化剂或促进悬浮的试剂。也可以采用稀释剂，例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿以及它们的混合物。
对于非肠道给药，本发明化合物的乳液、悬浮液或溶液适宜采用：植物油，例如芝麻油、花生油或橄榄油；或含水的有机溶液，例如水和丙二醇；注射用有机酯，例如油酸乙酯；以及可药用盐的灭菌水溶液。本发明化合物的盐的溶液尤其适合通过肌肉内、静脉内、动脉内或皮下注射或输液技术给药。静脉内给药时可采用水溶液，还包括盐的纯蒸馏水溶液，但条件是其pH应作适当调节，就是将溶液精确缓冲，并且用足够量的葡萄糖或氯化钠将溶液调至等渗，通过加热、照射或微孔过滤可将溶液灭菌。
也可以将本发明所述抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物配制成可对抗快速清除作用的形式，而这种快速清除是从血管(动脉或静脉)壁经对流和/或扩散作用所造成，由此增加组合物在作用靶位的滞留时间。适于本发明的药物储库可处于共聚物基质内，例如外包有硅橡胶壳体的乙烯乙酸乙烯酯或聚乙烯醇凝胶。另外，也可以从植入外膜内的硅酮聚合物中局部释放出抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物。
另一种途径也可减小经皮给药期间抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的损失。经血管给药包括非扩散性、可洗脱出药物的微粒。所述微粒可含有各种合成型聚合物(例如聚丙交酯)或天然物质(包括蛋白质或多糖)。这种微粒能够有策略地控制多种变量，其中包括药物的总剂量及其释放动力学。用多孔的球形导管或球端斯滕特氏印模可将微粒有效地注射到动脉或静脉壁内，并且在血管壁或外膜周围组织内至少滞留约2周。治疗剂在局部、血管内特定位点给药的制剂和方法均由Reissen等人(J.Am.Coll.Cardiol.1994；23：1234-1244)作了探讨，该文献的全部内容在此引入作为参考。
适用于抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的介质可以是从生物相容性或无细胞毒性(均或杂)聚合物制得的水凝胶，水凝胶可如同海绵般吸收药物，所述聚合物例如是亲水性聚丙烯酸聚合物。此类聚合物已在国际专利申请WO93/08845中公开，该文献在此全文引入作为参考。其中的一些，尤其是例如从环氧乙烯和/或环氧丙烯制备的聚合物均有市售。
此外，抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物可被直接给药至血管壁，这种给药是通过具有亲水性薄膜(例如水凝胶)涂层的血管成形术球管的方式或其他带有化合物扩散室的导管方式进行，由此将化合物以精确方式释放到待治疗靶位上。
本发明所用抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的百分比可以有所变化。这些化合物所构成的比例应达到适当的剂量。显然，可以以若干单位剂型给药。主治医师将根据预期疗效、给药途径、治疗期以及患者的病症来决定所用剂量。在各个特别病案中，剂量将取决于治疗对象所具有的不同因素，例如年龄、体重、身体健康状况以及其他影响药品效能的特性。
对于成年人，PAAC的剂量在吸入给药时为约0.0001至约50，优选约0.0001至约5mg/kg体重/天，口服给药时是约0.001至约100，优选0.01至70，更优选0.05至10mg/kg体重/天，静脉内给药时为0.0001至约10，优选0.001至1mg/kg体重/天。
对于成年人，本发明抗-Xa活性化合物的剂量特别适合以抗-Xa活性在约10至25,000国际单位范围内的剂量给药。
本发明所述抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物可根据需要频繁给药以便获得预期疗效。实现本发明的剂量方案应确保治疗反应能够达到最高直至疾病改善，并且此后降低最小有效量。一些患者可对略高或略低的剂量产生快速反应，而且发现很弱的维持剂量就已足够。短期-和长期-治疗方案均适合本发明。根据各患者的特定生理条件可以考虑采用每天给药约1至约4个剂量的治疗方案，但须记住，在特定病案中，对适当剂量的选择必须考虑体重、身体状况、年龄以及其他影响药物反应的因素。对于其他患者，每天应不超过1或2个剂量。
本发明的化合物也可以与其他治疗剂(例如药剂)共同配制或与所施用的治疗技术相结合，由此使所得药理学效果可以通过式I化合物(例如下列化合物)的给药来加以改善。
在采用了球管、部分切除术或激光技术的再狭窄后血管成形术的治疗中可施用本发明化合物。也可以将本发明化合物应用于斯滕特氏印模在脉管系统内放置后的再狭窄治疗，例如1)血管阻塞的初级治疗，或2)使用任何装置的血管成形术未能提供开放动脉的情况下。本发明化合物既可口服也可非肠道给药，或利用特定装置局部涂敷，或者将其配制成斯滕特氏印模上的适当涂层。
本发明化合物可以与抗凝血、抗血小板、抗血栓形成或血纤溶酶原的试剂合用于再狭窄的治疗。通常，患者在干预性治疗实施前、实施期间或实施后均可使用上述类型的化合物，这样既可使干预性治疗安全进行，也可预防血栓形成造成的有害作用。此类被称作抗凝血、抗血小板、抗血栓形成或血纤溶酶原试剂的某些实例包括所有凝血酶抑制剂或凝血因子VIIa抑制剂的制剂。此类试剂中的一些可例如是阿斯匹林、直接凝血酶抑制剂、直接凝血因子Xa抑制剂或凝血因子VIIa抑制剂的制剂。
在既需治疗再狭窄或动脉粥样硬化，也需并行治疗高血压或动脉粥样硬化时，可将本发明化合物与抗高血压药或胆固醇或类脂调节剂合用。适宜治疗高血压的实例包括下列化合物：β-阻断剂、ACE抑制剂、钙通道拮抗剂和α-受体拮抗剂。适合治疗高胆固醇水平或失调的类脂水平的试剂例包括被称作HMGCoA还原酶抑制剂的化合物和纤维(fibrate)类化合物。
按照文献描述的试验方法，本发明所用抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物表现出显著的药理学活性，这些试验的结果与人体和其他动物体内的药理学活性密切相关。下列药理学试验的结果是本发明抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的典型特征。
下列药理学试验用于评估本发明所用抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物的活性。这些试验包括：当抗-Xa活性化合物、血小板聚集拮抗化合物及其组合物以不同浓度给药时随时间而变的血液动力学试验(图1和13)。对循环性血流复位(cyclic flowreduction)(附图2和14)、激活部分凝血致活酶(partialthromboplastin)的时间(附图3和15)、凝血酶原时间(附图4和16)、抗-Xa活性(图5和17)、抗-IIa活性(附图6和18)、模板出血时间(附图7和21)、血小板计数(图8和20)、胶原诱发的体外血小板聚集(图9和21)、ADP-诱发的体外血小板聚集作用(附图10和22)、花生四烯酸诱发的体外血小板聚集作用(附图11和23)以及凝血酶诱发的体外血小板聚集作用(附图12和24)作了更具体的测定。
本发明组合物在上述试验中表现出显著的活性，并且在预防和治疗某些与血栓形成有关的疾病症状中十分有效。根据犬科体外血小板聚集试验中所表现出的抗血栓形成活性可以预测出此类物质在人体内的作用(参见，例如，Catalfamo，J.L.，&Dodds，W.Jean，“实验动物血小板的分离”，酶学方法(Methods Enzymol.)169，A部，27(1989))。材料和方法
本实验的所有过程均按照《动物权益实施条例》(AnimalWelfare Act Regulations)和《实验动物保护和使用指南》(Guidefor the Care and Use of Laboratory Animals)(DHEW公开号NIH85-23，1985)进行。
下列实验方案以不稳定性绞痛为实验模型。
用戊巴比妥钠(30mg/kg，静脉内，若需要可给予补加)将雌雄两性皆可的Mongrel狗(15-21kg)麻醉、插管并利用Harvard呼吸器(Harvard仪器，S.Natick，MA)换气。将三腔导管(SAFEDWELL plus，Becton Dickinson，Sandy.UT)放置在右股骨静脉内，目的在于待测试剂的给药和补充麻醉。在右股骨动脉插导管以测得动脉血压并获得血样。
在左部第5肋间进行胸廓切开术并将心脏悬垂在心包支架内。分离出左卷曲冠状动脉(LCX)并剖开2厘米长，需要时可将侧枝结扎。将电磁流探针(Carolina Medical Electronics，501D)置于腔体内用于监测冠状血流，将勒除器的结扎线置于管腔远端以制造临时机械性闭塞，这有助于调节狭窄的程度，也有助于验证零血流的实验。
将Lexan_咬合器定位在血流探针的远侧用于制造危象狭窄，这可通过血管对10秒机械性闭塞所致充血反应的消除作用来加以证实。管夹损伤了被压血管处的内皮和血管平滑肌细胞。这些状况将导致血小板的附着作用以及损伤区域内的血小板聚集，由此使冠状血流逐渐减少。当血流达到零时，将咬合器在损伤区域前后移动，以机械性地改变高血小板含量栓塞的位置，从而恢复血流。这种用机械力瓦解血小板栓塞以使减小的血流恢复的反复方式称作循环性血流复位(CFRs)。测定在20分钟对照阶段期间内的CFRs数，再于给药后的连续三个各为20分钟的阶段中测出每20分钟内的CFRs数，将前者与后者进行比较，从而定量测出待测试剂的抗血栓形成活性。CFRs数目的明显减少代表抗血栓形成作用。实验方案a. BSPBPA的使用方案
取30只狗作为六个附属试验组中的一组。将化合物仅作为静脉内快速浓注药物给药(对于N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸(BSPBPA)或盐水载体而言)，或者将化合物以静脉内药物和恒定静脉内输液方式给药(对于肝素、依诺肝素(ENOX)或盐水载体而言)。处理组是：I)BSPBPA(30μg/kg)，II)BSPBPA(300μg/kg)，III)ENOX(0.5mg/kg+5μg/kg/min)，IV)ENOX(0.5mg/kg+5μg/kg/min)加BSPBPA(30μg/kg)，V)肝素(60U/kg+0.7U/kg/min)，和VI)肝素(60U/kg+0.7U/kg/min)加BSPBPA(30μg/kg)。所有化合物均在盐水中稀释，快速浓注注射剂用体积5ml的盐水制成，恒定输液剂用体积22ml的盐水制成。a. PBGACA的使用方案
取30只狗作为六个附属处理组中的一组。在涉及下列试剂给药的试验中，将化合物作为快速浓注和恒定输液方式给药(对于N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺(PBGACA)或盐水载体而言)，或者将化合物以静脉内快速浓注加恒定静脉内输液方式给药(对于肝素、依诺肝素(ENOX)或盐水载体而言)。处理组为：I)PBGACA(10μg/kg+0.15μg/kg/min)，II)PBGACA(30μg/kg+0.15μg/kg/min)，III)ENOX(0.5mg/kg+5μg/kg/min)，IV)ENOX(0.5mg/kg+5μg/kg/min)加PBGACA(10μg/kg+0.15μg/kg/min)，V)肝素(60U/kg+0.7U/kg/min)，和VI)肝素(60U/kg)+PBGACA(10μg/kg+0.15μg/kg/min)。所有化合物均在盐水中稀释，快速浓注注射剂用体积5ml的盐水制成，恒定输液剂用体积22ml的盐水制成。
当恒定CERs至少建立20分钟后，将化合物按照上述方式给药，并且在一个小时的输液期间监测血流。在待测试剂(对照样品)给药前和给药后5、10、30和60分钟时取动脉血样。将血样加到具有1/10个体积的3.8％柠檬酸三钠中，将其用于体外血小板聚集、血小板计数、抗-Xa水平、抗-IIa水平及凝血时间的分析试验(激活部分凝血致活酶时间、APTT和凝血酶原时间、PT)。用于分析抗-Xa和抗-IIa水平的血样(4.5ml)被收集在装有0.5ml柠檬酸三钠的冷却注射器内并立刻放置在冰中。记录试验期间的平均动脉血压、心率和EKG(Grass多种波动描记器，7D型，Grassy Instruments，MA)。
用微量样品凝固分析仪(MCA210，Bio Data Corp，Horsham，PA)和Dade_试剂(凝血致活酶-C Plus和肌动蛋白Actin_FS激活的PTT试剂，Baxter Diagnostics，Inc.，Deerfield，IL)测定凝血时间和模板出血时间、激活部分凝血致活酶的时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)。
APTT是应用最广泛的静脉内肝素抗凝血治疗监测方式。它也适用于缺损或异常的内源性凝血因子以及内源兼外源止血途径所共有的凝血因子的基础筛选试验，所述内源性凝血因子为：VIII、IX、XI、XII。所述内源兼外源止血途径所共有的凝血因子为：I(血纤蛋白原)、II、V、X。当和缺乏底物的血浆合用时，APTT为特异性凝血因子的定量分析提供了基础。
血液形成纤维蛋白凝块的内源性能需要凝血因子XII、XI、IX、VIII、X、V、II(凝血酶原)、纤维蛋白原、血小板类脂和钙。
加入一种物质激活凝血因子XII和XI、接触因子，部分凝血致活酶时间变成为“活化的”部分凝血致活酶时间(APTT)。由于APTT的凝固终点比PTT的既短又突然，因而证明APTT是内源性凝血机制的简捷且极其可靠的测量量度。
试验过程：
1.将0.025M氯化钙在37℃下预保温。
2.将0.1ml的重建APTT试剂移液至试验比色池中。
3.加入0.1ml试验或对照血浆。
4.在37℃下准确保温5分钟。
5.加入0.1ml预保温的氯化钙，同时开始计时。
6.记录凝固时间。
凝血致活酶时间是口服抗凝血治疗的监测方法。它也适用于缺损或异常外源性凝血因子VII以及内源兼外源止血途径所共有的凝血因子的基础筛选试验，所述内源兼外源止血途径所共有的凝血因子有：血纤蛋白原II、V和X。当和缺乏底物的血浆合用时，PT为特异性凝血因子的定量分析提供了基础。
血液通过外源性止血途径形成纤维蛋白凝块的作用需要组织凝血致活酶、钙、凝血因子VII、凝血因子V、凝血因子X、凝血因子II(凝血酶原)和凝血因子I(纤维蛋白原)。在将组织凝血致活酶和钙加入含柠檬酸盐的血浆样品中时，内源性因子的作用被忽略，而反应对参与外源途径以及内源兼外源途径的凝血因子却产生了特异性。
试验过程：
1.将重建PT试剂预保温至37℃。
3.将0.1ml试验或对照血浆移液至试验比色池内。
4.在37℃下至少保温2分钟，但不超过10分钟。
5.注射0.2ml预保温的氯化钙，同时开始计时。
6.记录凝固时间。
如上所述，从上述血样的相同时间点可以获取模板出血时间。模板出血时间是在粘膜内上皮进行均匀切口之后测定的，切口采用Surgicutt_自动切割仪(ITC，Edison，NJ)。每30秒用Surgicutt_出血时间吸收纸将血液吸干，但要小心，以避免影响切开位置。模板出血时间是从切割开始直至吸收纸上不再有血污的时间。10分钟的出血时间最长。抗-Xa和抗-IIa活性将上述样品在4℃下以1500xg离心10分钟。去除血浆并在-70℃下储存直至进行分析试验。用显色法分析抗-Xa和抗-IIa活性，分析所用试剂盒由American Diagnostica提供(actichrome_肝素和actichrome_肝素抗IIa，Greenwich，CT)但作了略微改进。保温和反应在37℃下进行。用SPECTRAmax微量滴定(microtiter)平板分光光度计和Softmax Pro软件(Molecular Devices Corp.，Sunnycale，CA)测定酰胺分解活性。用第一国际LMWH标准物(National Institute for Biological Standards and Control，伦敦；抗-Xa活性168IU/mg和抗IIa活性66.5IU/mg)作出标准曲线图以用于测定肝素和ENOX的抗-Xa和抗-IIa活性。绘制该曲线时利用了四个参数曲线拟合模型(Soft Pro，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。肝素和ENOX的抗-Xa和抗-IIa活性值表示为国际单位。血小板聚集
抑制体外血小板聚集的分析试验是基于Zucker在“用光电法测定血小板聚集作用”，酶学方法169，117-133(1989)中所述的方法。
将血样以150xg离心10分钟以制得高血小板含量的血浆(PRP)。去除含有PRP的上清液，将残余样品在1000xg下离心10分钟，从而制得低血小板含量的血浆(PPP)。用Coulter Zmhuo或Coulter ZBI颗粒计数器(Coulter Instruments，Hialeah，FL)测出血小板计数。若需要，用自体固有的PPP将血小板计数调节至3×108血小板/ml。在1200rpm的搅拌条件下，将PRP(250μL)在37℃下保温。在用肾上腺素(1μM，Chrono-par 393，Chrono-log Corp.，Havertown，PA)预保温1分钟后，用二磷酸腺苷(ADP，10μM，Chrono-par 384，Chrono-log Corp.，Havertown，PA)、胶原(马的跟腱，10μg/ml，Chrono-par 385，Chrono-log Corp.，Havertown，PA)、花生四烯酸(1mM，Biodata Corp.Horsham，PA)或凝血酶(4单位/ml，酶学研究院，South Bend，IN；加Gly-Pro-Arg-Pro，血纤蛋白聚合抑制剂，2mM，Sigma ChemicalCo.，St.louis，MO)诱发血小板聚集作用。用以分光光度为原理的PAP-4C血小板聚集仪(Bio Data Corp，Horsham，PA)监测血小板聚集作用。结果是以和前药聚集作用相比较的聚集抑制百分率表示。统计学
利用变量的双向重复指标分析法(two-way repeated measuresanalysis)来分析试验中由多个样品获得的数据。此后，利用显著性差异试验进行处理组与对照值间的多重比较以及ENOX数据与其它处理组间的比较。低于0.05的p-值表明具有显著性。结果
本发明所述抗-Xa活性化合物与血小板聚集拮抗化合物的结合使用提供了在单独使用仅为亚疗效的剂量下的这些化合物的应用，此时其对反复性血小板血栓形成的抑制作用可以达到和高剂量血小板聚集拮抗化合物相同的程度，而且未使模板出血时间明显增加(作为比较：高剂量血小板聚集拮抗化合物，BSPBPA引起模板出血时间增加5倍以上；和，高剂量血小板聚集拮抗化合物，PBGACA引起模板出血时间增加约3倍)。
低剂量血小板聚集拮抗化合物与肝素以使APTT增加至基线2.0至2.5倍的剂量进行联合用药也无法抑制反复血小板血栓的形成。
本发明还可以是不背离本发明宗旨和本质属性的其它具体形式。

Claims (30)

1.一种药物组合物，该组合物含有可药用载体和药物有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物，其中血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺或N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗-Xa活性化合物为低分子量肝素。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中低分子量肝素选自依诺肝素、那屈肝素、达肝素、舍托肝素、帕肝素、瑞肝素、阿地肝素/RD肝素/RDH或亭扎肝素。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述低分子量肝素为依诺肝素。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗-Xa活性化合物是类肝素化合物。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中类肝素化合物为达那帕罗。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中血小板聚集拮抗化合物为N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中血小板聚集拮抗化合物为N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述血小板聚集拮抗化合物为N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸。
11.有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物在制备用于治疗或预防与血栓形成性局部缺血疾病有关的生理症状的药物中的应用，其中血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺或N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述生理症状选自休克、动脉硬化、血管生成、血栓形成、血栓栓塞性疾病、散播性血管内凝血、外周动脉闭塞疾病、血液透析、与手术过程有关的体外血循环条件、由磷脂酶A2引起的组织损伤、急性冠状综合征或与癌症、脓毒症或产科并发症有关的血栓栓塞综合征。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述生理症状是急性冠状综合征。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述急性冠状综合症是不稳定心绞痛或心肌梗塞。
15.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗或预防是在冠状动脉搭桥术或经皮透照冠状血管成形术的过程中进行。
16.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗或预防是在经皮透照冠状血管成形术的过程中进行。
17.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗-Xa活性化合物为低分子量肝素。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述低分子量肝素为依诺肝素。
19.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗-Xa活性化合物是类肝素化合物。
20.根据权利要求19所述的用途，其中类肝素化合物为达那帕罗。
21.根据权利要求11所述的用途，其中血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺或N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸。
22.根据权利要求11所述的用途，其中所述血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗。
23.根据权利要求11所述的用途，其中所述血小板聚集拮抗化合物为N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸。
24.有效量的抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物在制备抑制反复性血小板血栓形成的药物中的应用，其中血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺或N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸，其中所述药物能够使模板出血时间不显著增加。
25.根据权利要求24的用途，其中所述模板出血时间的增加小于3倍。
26.根据权利要求24的用途，该药物对所述反复性血小板血栓形成的抑制高于给予相同剂量的血小板聚集拮抗化合物而不给予抗-Xa活性化合物所获得的抑制作用。
27.根据权利要求24的用途，其中所述抗-Xa活性化合物是低分子量肝素。
28.一种用于治疗或预防与血栓形成性局部缺血疾病有关的生理症状的试剂盒，该试剂盒包括多个独立容器，其中所述容器中的至少一个含有抗-Xa活性化合物，并且至少另一个容器内装有血小板聚集拮抗化合物，并且所述容器内可任选性含有药物载体，其中血小板聚集拮抗化合物为阿昔单抗、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酸、N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]门冬氨酰基]-L-β-环己基丙氨酰胺或N-(正丁基磺酰基)-4-(哌啶-4-基丁氧基)-L-苯基丙氨酸。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述容器中的至少一个应含有抗-Xa活性化合物但不同时含有血小板聚集拮抗化合物，并且至少另一容器中含有不存在抗Xa活性化合物的血小板聚集拮抗化合物。
30.根据权利要求28或29的试剂盒，其中抗-Xa活性化合物和血小板聚集拮抗化合物作为一种同时、分别或顺序施用的合用制剂可以用于治疗或预防与血栓形成性局部缺血疾病有关的生理症状。
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