CN109939110A - 药根碱在制备抗血栓药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,公开了药根碱在制备抗血栓药物中的应用。其作用于内源性凝血途径的接触激活阶段,在发挥抗血栓作用的同时,不延长出血时间,出血副作用轻。本发明还公开了一种以药根碱为活性成分的药物,可制成片剂、胶囊剂或者针剂等多种剂型,可用于防止血栓的形成。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及药根碱在制备抗血栓药物中的应用。
背景技术
用于血栓性疾病防治的药物主要分为三类:抗血小板药物、抗凝血药物和溶血栓药物。抗血小板药物具有抗血小板黏附和聚集的作用,阿司匹林是一种经典的抗血小板聚集药物,在血栓性疾病的预防及治疗中起着重要的作用,但阿司匹林存在胃肠道反应、消化道出血等不良反应。抗凝血药是通过影响凝血系统的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。临床常用的抗凝血药的代表是肝素。肝素通过增加抗凝血酶Ⅲ活性而对凝血过程的多个环节均有抑制作用,在体内外均有很强的抗凝作用。其作用迅速,可通过皮下注射方便地给药,常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药。但肝素的常见副作用是有引起出血的危险。目前出现了一些新型口服抗凝血药,如抗凝药物阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班,其直接抑制Ⅹa因子;抗凝药物达比加群则抑制凝血酶,这两类药物都是针对有活性的凝血因子,抗凝作用不依赖于抗凝血酶,口服起效快,但由于抑制凝血过程的共同途径,易引起出血。溶栓药物属于纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原)激活剂,通过激活血栓中纤溶酶原,使其转变为纤溶酶,然后再降解纤维蛋白成为纤维蛋白裂解产物(FDP),从而溶解血栓。但该类药物同时激活全身血液内的纤溶系统,容易引起出血倾向,严重的患者可出现颅内出血而危及生命。由此可见,目前常用的抗血栓药物均干扰生理性止血,存在较严重的出血副作用。因此,寻找无或少有出血副作用的抗栓药物成为当前研究的重点。
现代研究表明,内在凝血途径接触激活参与血栓形成,该环节涉及4个接触因子,分别是凝血因子XII(FXII)、凝血因子XI(FXI)、前激肽释放酶(PK)和高分子激肽原(Hkg)。这些因子参与的表面激活过程在体内生理性止血中不起主要作用,而对病理性血栓形成起促进作用。因此,抑制这些接触因子既可抗栓,又无严重出血后果。但以接触激活为靶点的抗血栓药物的研究还刚刚起步,目前确有疗效且安全的该类抗栓药物还不多。
药根碱(jatrorrhizine)是毛茛科黄连、小檗科植物功劳木及防己科植物青牛胆等植物中提取出来的天然产物。目前主要作为抗细菌、抗真菌和抗病毒药物使用。对药根碱的研究也主要集中在机体炎症、细菌病毒感染、降血糖血脂等方面的作用。未见有抗血栓作用的研究成果的报导。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的抗血栓药物多有出血倾向等缺点,提供一种既可抗栓,又无严重出血后果的抗血栓药物。发明人以接触激活为靶点,对抑制FXII、FXIIa(活化的FXII)对FXI的激活、抑制FXIa(活化的FXI)活性等进行了重点研究,利用计算机模拟药物筛选、分子对接等技术,从我国丰富的天然药物资源、天然产物中寻找以接触激活为靶点的抗血栓药物,发现了天然活性产物药根碱分子与FXIIa活性中心具有良好的靶向对接效果,具有明显抗血栓作用且不会产生明显的出血倾向。
为了实现上述目的,本发明提供了药根碱在制备抗血栓药物中的应用。
本发明还提供了一种抗血栓药物,所述抗血栓药物以药根碱为主要活性成分。
优选地,本发明的抗血栓药物还含有药学上可接受的盐、酯、糖或赋形剂。
优选地,本发明的抗血栓药物为片剂、胶囊或针剂。
与现有技术相比,药根碱能够作用于内源性凝血系统,具有明显的抗血栓作用,而不会产生明显的出血倾向,对防治血栓性疾病效果较佳,且使用安全。可以在抗血栓药物中使用,并可以制成多种剂型。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下通过实施例对本发明进行详细说明,应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,本发明的保护范围并不局限于下述的具体实施方式。
在本发明的具体实施方式中:
所使用的实验动物:新西兰雄兔的体重在1.6-2.0kg之间,购自湖南太平生物科技有限公司,动物许可证号为:SCXK(湘)2015-0004。SD雄鼠体重在250-300g之间,BALB/C雄小鼠,体重在20-25g之间,均由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供,动物许可证号为:SCXK(湘)2016-0002。实验场地许可证号:SYXK(湘)2013-0005。
所使用的药物和试剂:药根碱(jatrorrhizine,CAS 3621-38-3)购自成都普法瑞科技开发有限公司。低分子肝素钠(达肝素,dalteparin sodium)购自大连美仑生物公司,每克抗因子Xa活性效价为132000U,使用时用生理盐水配成5000抗Xa U/mL母液。FeCl3购自国药集团化学试剂有限公司。活化部分凝血活酶时间(APTT)试剂、血浆凝血酶原时间(PT)试剂、血浆纤维蛋白原(FIB)试剂、血浆凝血酶时间(TT)试剂、质控品、定标品均购自法国斯塔高公司。抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,AT-Ⅲ)发色底物法测定试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司。血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)、前列环素(prostacyclin,PGI2)、组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activate,t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAl-1)、蛋白C(protein C,PC)酶联免疫吸附测定试剂盒均购自上海酶联生物有限公司。其他药物和试剂均为常见的市售产品。
所使用的器械和仪器,除特别说明的以外,均为常见的市售产品。
数据统计分析与处理方法:各组数据以表示,用SPSS 20统计软件分析,多组间均数的比较采用单因素方差分析,组间两两比较方差齐者用LSD检验,方差不齐者用Dunnett’s T3检验。P<0.05表示有统计学意义。
实施例1
药根碱对APTT、PT、TT的影响体外实验:
1、取新西兰雄兔6只,术前12h禁食禁水。以1%戊巴比妥钠0.03g/kg耳缘静脉注射麻醉后,用一次性采血针从腹主动脉取血。每次取血1.8mL,置于含有0.2mL 3.8%枸橼酸钠的塑料试管中,混匀后3000rpm 4℃离心10min,取上清液即家兔贫血小板血浆(PPP),-80℃保存备用。
2、取同一试管中的步骤1所制得的家兔贫血小板血浆,按每份200μL的量分为五份,分别加入200μL的注射用水、浓度为2.4mg/mL的药根碱、1.6mg/mL的药根碱、0.8mg/mL的药根碱和25IU/mL的低分子肝素,分别编入空白组,药根碱高剂量组(1.2mg/mL)、药根碱中剂量组(0.8mg/mL)、药根碱低剂量组(0.4mg/mL)和肝素组(12.5IU/mL,作为阳性药物对照组)。使用法国STA Compact Max全自动血凝仪按凝固法测定检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)和凝血酶时间(TT)。重复以上操作12次,使得每组包含12个样本。测定结果如表1所示:
表1各组血浆凝血四项比较(n=12)
注:与空白组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表1可见,与空白组比较,药根碱显著延长APTT(P<0.01),但不延长PT、TT;肝素组显著延长APTT、PT、TT(P<0.01)。各组间FIB含量差异无统计学意义(P>0.05)。由此可知,药根碱作用于内源性凝血途径的接触激活阶段。
实施例2
药根碱抗动脉血栓实验:
取60只SD雄鼠,随机分为6组,每组10只,标识为假手术组、模型组、药根碱高剂量组(高药组)、药根碱中剂量组(中药组)、药根碱低剂量组(低药组)和低分子肝素组(肝素组)。
所有SD雄鼠术前12h禁食,不限饮水。以10%水合氧醛0.3g/kg腹腔注射麻醉。然后参照Kurz法改良制作颈总动脉血栓模型(参见Friederike L,Eva G,Peter K,etal.Kininogen deficiency protects from ischemic neurodegeneration in mice byreducing thrombosis,blood-brain barrier damage,and inflammation.Blood,2012,120(19):4082-4092.),分离右侧颈外静脉和两侧颈总动脉,右侧颈总动脉分离1.5cm备采血用,左侧颈总动脉分离长度为2.5cm,其下置小片塑料薄膜(4cm*1.8cm),用于保护血管周围组织。从右颈外静脉注射药物,其中假手术组和模型组注射生理盐水(4mL/kg),高药组按4mg/kg的量注射药根碱,中药组按3mg/kg的量注射药根碱,低药组按2mg/kg的量注射药根碱,肝素组按400IU/kg的量注射低分子肝素。给药后20分钟将吸有15μL 20%FeCl3溶液的小片滤纸(0.8*0.8cm)敷于左侧颈总动脉上(假手术组除外,假手术组敷吸有等量生理盐水滤纸片)。在所敷滤纸片的远心端接上小动物血栓形成仪探头,检测左颈总动脉血栓形成情况,以血流阻塞率达95%为血栓形成阻塞时间(OT)。如果40分钟血管未阻塞者,就视为无血栓形成。
敷纸片后40分钟去除纸片,用一次性采血针从右侧颈总动脉采血三次。其中一次采血1.8mL,置于含有0.2mL 2%EDTA-K2(乙二胺四乙酸二钾)的塑料试管中,混匀后以3000rpm的转速,在4℃条件下离心10分钟,取血浆,用酶联免疫吸附法测定TXB2、PGI2、t-PA、PAI-1、PC含量。另外二次各采血1.8mL,分别置于含有0.2mL 3.8%枸橼酸钠的塑料试管中,混匀后以3000rpm的转速,在4℃条件下离心10分钟,取血浆,用斯塔高全自动凝血分析仪测定PT、APTT、FIB、TT、AT-Ⅲ。
取血后迅速剪下左侧颈总动脉血栓部位血管,放在滤纸上吸干残血,置于60℃烘箱中烘干24小时,用电子分析天平测定其干重。
测定结果如表2-表4所示。
表2各组血栓闭塞时间、血栓干重比较(n=10)
注:与假手术组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表3各组血浆凝血四项比较(n=10)
注:与假手术组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表4各组血浆TXB2、PGI2、PC、PAl-1、t-PA含量及AT-Ⅲ活性比较(n=8)
注:与假手术组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表2可见,除假手术组无血栓形成外,余各组均有血栓形成。与模型组比较,高药组、中药组、低药组和肝素组的血管闭塞时间显著延长(P<0.05-0.01);中药组、低药组和肝素组的血栓干重显著降低(P<0.01)。也就是说,高、中、低剂量(2-4mg/Kg)的药根碱以及低分子肝素(400IU/kg)可显著延长血管闭塞时间;中、低剂量(2-3mg/Kg)的药根碱以及低分子肝素(400IU/kg)可显著降低血栓干重。结果表明,药根碱可抑制颈动脉损伤后动脉血栓的形成,具有抗动脉血栓的作用。
由表3可见,与假手术组和模型组比较,含高剂量药根碱(4mg/Kg)的高药组血浆APTT显著延长(P<0.05-0.01),肝素组血浆PT、APTT、TT均显著延长(P<0.01),余各组差异均无统计学意义(P>0.05)。各组FIB比较差异无统计学意义(P>0.05)。表明在活体体内使用时,高剂量的药根碱方可影响APTT,而药根碱对凝血时间和纤维蛋白原含量的影响小。
由表4可见,与假手术组相比,模型组TXB2、PGI2、PC、PAl-1、t-PA、AT-Ⅲ的差异均无统计学意义(P>0.05)。与模型组比较,各给药组TXB2、PGI2、PAl-1、AT-Ⅲ的差异均无统计学意义(P>0.05)。药根碱低剂量组PC含量低于假手术组(P<0.01)。肝素组t-PA含量显著高于假手术组和模型组(P<0.05),与肝素可促进血管内皮细胞t-PA释放的研究结果相符。
由以上结果可知,药根碱具有显著的抗动脉血栓形成的作用,但对血小板、抗凝系统、纤溶系统主要因子无显著影响,提示药根碱的抗栓作用与血小板、抗凝系统、纤溶系统相关性不大。
实施例3
药根碱抗静脉血栓作用实验:
取SD雄鼠48只,随机分为6组,每组8只,标识为假手术组、模型组、药根碱高剂量组(高药组)、药根碱中剂量组(中药组)、药根碱低剂量组(低药组)和低分子肝素组(肝素组)。
所有SD雄鼠术前12h禁食,不限饮水。以10%水合氧醛0.3g/kg腹腔注射麻醉。然后腹中部皮肤去毛,常规消毒,沿腹正中线剪开进腹,将腹腔内肠管移出体外,用生理盐水湿纱布包裹后置于腹部右侧。打开后腹膜仔细游离左肾静脉与下腔静脉汇合处,从髂腰静脉注射药物,其中假手术组和模型组注射生理盐水(4mL/kg),高药组按4mg/kg的剂量注射药根碱,中药组按3mg/kg的剂量注射药根碱,低药组按2mg/kg的剂量注射药根碱,肝素组按400IU/kg的剂量注射低分子肝素。20分钟后用4-0外科非吸收性丝线于左肾静脉下结扎下腔静脉(假手术组不结扎),4-0外科非吸收性丝线结扎左肾静脉水平以远下腔静脉段的主要分支(假手术组不结扎),将外置肠管回纳腹腔,1-0丝线依次连续缝合腹壁和皮肤,大鼠下腔静脉血栓形成模型制作完成。
4小时后重新开腹,纵向剖开下腔静脉血栓形成段,如有血栓形成,则用镊子取出血栓,放于滤纸上吸干残血,用电子分析天平测定其湿重。然后置于60℃烘箱中烘干24小时,再用电子分析天平测定其干重。
用一次性采血针从腹主动脉采三次。第一次采血1.8mL,置于含有0.2mL2%EDTA-K2的塑料试管中,混匀后以3000rpm的转速在4℃条件下离心10分钟,取血浆,用酶联免疫吸附法测定TXB2、PGI2、t-PA、PAI-1、PC含量。另两次各采血1.8mL,分别置于含有0.2mL 3.8%枸橼酸钠的塑料试管中,混匀后以3000rpm的转速在4℃的条件下离心10分钟,取血浆,用斯塔高全自动凝血分析仪测定其PT、APTT、FIB、TT、AT-Ⅲ。
检测结果如表5-7所示。
表5各组血栓重量比较(n=8)
注:与假手术组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表6各组血浆凝血四项比较(n=8)
注:与假手术组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。表7各组血浆TXB2、PGI2、PC、PAl-1、t-PA含量及AT-Ⅲ活性比较(n=8)
注:与假手术组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表5可见,假手术组无血栓形成。模型组下腔静脉内有明显的血栓形成。与模型组比较,中药组、低药组和肝素组血栓湿重和干重显著降低(P<0.01)。表明药根碱可以抑制静脉血栓形成。
由表6可见,与假手术组比,各组PT略有延长(P<0.05)。与模型组比较,药根碱高剂量、中剂量、低剂量和肝素组PT无显著变化(P>0.05)。表明在体内静脉血栓模型,药根碱对PT无显著影响。
与假手术组比较,模型组APTT无显著变化(P>0.05)。药根碱高剂量组和肝素组APTT较假手术组和模型组显著延长(P<0.05-0.01);药根碱中剂量组APTT较假手术组显著延长(P<0.05)。表明药根碱和肝素可延长APTT。
TT比较中,肝素组TT比假手术组显著延长(P<0.05),余各组比较差异无统计学意义(P>0.05)。各组FIB比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
由表7可见,与假手术组、模型组比较,各组血浆TXB2、PGI2、PC、PAl-1、t-PA含量及AT-Ⅲ活性差异无统计学意义。表明在下腔静脉血栓模型中,药根碱和肝素均不影响血浆TXB2、PGI2、PC、PAl-1、t-PA含量及AT-Ⅲ活性。
以上结果表明,药根碱可抑制活体下腔静脉血栓形成,并且药根碱的抗血栓作用与血小板、抗凝系统和纤溶系统无明显相关。
实施例4
药根碱对小鼠尾出血的影响实验:
取BALB/C雄小鼠32只,分为4组,每组8只。分别标识为空白组、高药组、低药组、肝素组。
从空白组小鼠的尾静脉按4mL/Kg的剂量注射生理盐水;高药组小鼠按4mg/Kg的剂量注射药根碱;低药组小鼠按2mg/Kg的剂量注射药根碱;肝素组小鼠按400IU/kg的剂量注射低分子肝素。注射药物20分钟后,从距离尾尖4mm处用剪刀迅速剪断小鼠尾巴,立即用滤纸片吸取断尾处血液,并开始计时,至滤纸片上无肉眼可见血点(出血终止)计时终止。记录出血终止所用时间为尾出血时间。
实验结果如表8所示。
表8各组尾出血时间比较(n=8)
注:与空白组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
由表8可见,与空白组相比,肝素组尾出血时间显著延长(P<0.01)。药根碱高剂量和低剂量组出血时间和空白组相比的差异无统计学意义(P>0.05)。表明药根碱不延长小鼠的尾出血时间,无明显的出血副作用。
综上所述,药根碱静脉注射可延长大鼠颈总动脉血栓模型血管闭塞时间,减轻血栓重量;同时药根碱可减轻大鼠下腔静脉血栓模型的血栓重量。表明该药具有明确的抗血栓作用。但该药不延长小鼠尾出血时间,出血副作用轻。且该药不影响血浆TXB2、PGI2、PC、PAl-1、t-PA及AT-Ⅲ,提示药根碱的抗血栓作用与血小板、抗凝系统、纤溶系统无明显相关。体外和体内凝血实验表明,药根碱可延长APTT,而不延长PT、TT,提示其作用于肝素不同,其作用是作用于内源性凝血途径。因此,药根碱可用来制备抗血栓药物,其抗血栓作用明确而出血副作用很轻。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.药根碱在制备抗血栓药物中的应用。
2.一种抗血栓药物,其特征在于,以药根碱为主要活性成分。
3.根据权利要求2所述的抗血栓药物,其特征在于,还含有药学上可接受的盐、酯、糖或赋形剂。
4.根据权利要求2所述的抗血栓药物,其特征在于,所述的药物为片剂、胶囊或针剂。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190628 |