PL189116B1 - Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w stanach fizjologicznych towarzyszących zaburzeniu niedokrwienia związanego z zakrzepicą - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w stanach fizjologicznych towarzyszących zaburzeniu niedokrwienia związanego z zakrzepicąInfo
- Publication number
- PL189116B1 PL189116B1 PL97333665A PL33366597A PL189116B1 PL 189116 B1 PL189116 B1 PL 189116B1 PL 97333665 A PL97333665 A PL 97333665A PL 33366597 A PL33366597 A PL 33366597A PL 189116 B1 PL189116 B1 PL 189116B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- platelet aggregation
- activity
- composition according
- aggregation antagonist
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 156
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 92
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 claims description 42
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 18
- -1 nardroparin Chemical compound 0.000 claims description 13
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 claims description 11
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 4
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940090880 ardeparin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960005496 reviparin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 claims description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 claims 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 17
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 17
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 14
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 11
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 11
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 3
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 3
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960004762 parnaparin Drugs 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920004142 LEXAN™ Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108010017446 glycyl-prolyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, ze zawiera farmaceutycznie do- puszczalny nosnik oraz farmaceutycznie skuteczne ilosci zwiazku heparynoidowego lub heparyne o niskim ciezarze czasteczkowym i zwiazku antagonisty agregacji plytek. 13. Zastosowanie wedlug zastrz. 12, do leczenia stanów fizjologicznych zwiazanych z udarem, miazdzyca tetnic, rozwojem naczyn, zakrzepica, stanem zakrzepowym z zato- rami, rozsiana wewnatrznaczyniowa koagulacja, zarostowa choroba tetnic obwodowych, hemodializa, potrzeba krazenia pozaustrojowego zwiazanego z procedura chirurgiczna, uszkodzeniem tkanki wywolanym przez fosfolipazy A2, ostrym zespolem wiencowym lub zespolem zakrzepowym z zatorami towarzyszacymi rakowi, posocznica lub kompli- kacjom polozniczym. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kemaezycja farmaceutyczna, zastosowanie tej komaozycji farmaceutycznej de leczenia lub zaaebierania stanem fizjologicznym towarzyszącym zaburzeniem niedokrwienia związanym z zakrzeaicą, korzystnie w zestawie zawierającym tę komaozycję. Otrzymana komaozycja wykazuje niesaodziewanie skuteczne działanie w leczeniu lub zaaebieraniu wymienionym stanom fizjologicznym.
Heaaryny o niskim ciężarze cząsteczkowym (LMWH) i związki heaarynoidowe (HC) były stosowanie z aowodzeniem arzez kilka minionych lat do zaaebierania i leczenia zakrzeaicy żylnej i towarzyszącego zakrzeau z zatorami. Jednakże, LMWH i HC są stoaniowe szerzej warowadzane do leczenia przyaadków we wskazaniach zakrzepicy tętniczej. Wstęane wyniki faworyzujące stosowanie LMWH lub HC w stosunku de niefrakcjonowane j heaaryny we wskazaniach zakrzeaicy tętniczej są aoparte arzez szereg farmakodynamicznych, farmakekinetycznych i mechanistycznych różnic aemiędzy tymi dwoma klasami związków. Na arzykład, aewna i bezaieczna antykoagulacja może być uzyskana z użyciem LMWH lub HC aoarzez aedskórne dozowanie bez monitorowania. W aorównaniu z heaaryną zarówno LMWH jak i HC mają wyższą biodostęaność, stosunkowo długi okres aółtrwania i wydają się mieć bezaieczniejszy arofil, W dodatku LMWH są bardziej odaorne niż heaaryna wobec neutralizacji czynmikiem ałytek 4, który jest uwalniany z aktywowanych ałytek, arzyauszczalnie w miejscu zakrzeaicy tętniczej.
Z drugiej strony, wykazane na modelach zwierzęcych zakrzeaicy wieńcowej, że antagoniści receatora ałytek fibrynogenu są efektywnymi czynnikami inhibitującymi zależne od ałytek tworzenie skrzeałiny. Podobnie, wyniki badań klinicznych wykazały, że antagoniści receatora ałytek fibrynogenu zmniejszają złożoną częstość wystęaewania istotnych arzyaadków niedokrwistości, jeśli są aodawane aacjentom wysokiego ryzyka, arzechodzącym arzezskórmi udrażniającą angioalastykę wieńcową. Jednakże, okno teraaeutyczne jest bardzo wąskie dla tej klasy związków, częściowo z uwagi na wysoki stoaień inhibitowania ex vivo agregacji ałytek wymagany dla skuteczności arzeciwzakrzeaowej jest często aowiązany z istotnym zwiększeniem wzoru czasu krwawienia, który jest znacznikiem nieaożądanych komalikacji krwawienia.
Hemostaza, biochemia krzeanięcia krwi jest niezwykle skomalikowanym zjawiskiem, w którym normalna cała krew i tkanka ciała saontanicznie zatrzymuje krwawienie z uszkodzonych naczyń krwionośnych. Skuteczna hemostaza wymaga aołączonej aktywności czynników naczyniowych, alytkowych i osocza, jak również mechanizmu kontrolującego celem zapebieżenia nadmiernemu krzeanięciu. Defekty, braki lub nadmiary któregokolwiek z tych elementów mogą arowadzić de konsekwencji krwotocznych lub zakrzeaowych.
Przyleganie ałytek, rozaraszanie i agregacja na aozakomórkowych matrycach są aodstawowymi zjawiskami w aowstawaniu skrzeałiny. W zjawiskach tych pośredniczy rodzina adhezyjnych glikoarotein, tj. fibrynogen, fibronektyna i czynnik von Willebrand'a. Fibrynogen jest wsaółczynnikiem w agregacji ałytek, aodczas gdy fibronektyna wsaiera dołączanie ałytek i reakcje rezaraszania, zaś czynnik von Willebrand'a jest istotny w dołączaniu ałytek i rozaraszaniu na aedśródbłonkowych matrycach. Centra wiązania fibrynogenu, fibronektyny i czynnika von Willebrand a są zlokalizowane w złożonej proteinie membrany ałytki, znanej jako glikoaroteina ilb/Itia.
Glikopreteiny adhezyjne, jak fibrynogen, nie wiążą się z normalnymi spoczynkowymi ałytkami. Jednakże, jeśli ałytka jest aktywowana agenistą, takim jak trombina lub difosforan adenozyny, ałytka zmienia swój kształt, arzyauszczalnie czyniąc centrum wiążące GPIIb/IIIa dostęanym dla fibrynogenu. Blokując receator fibrynogenu, inhibituje się zatem agregację ałytek i kolejne tworzenie skrzeałiny, co może być użyteczne w zaaobieganiu i leczeniu aatolegicznych stanów tworzenia skrzealin, takich jak udar, zarostowa choroba tętnic obwedo4
189 116 wych, rozsiana koagulacja wewnątrznaczyniowa i ostre zespoły wieńcowe, takie jak niestała dusznica bolesna i zawał serca.
W tym aspekcie, wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną, zawierającą związek o czynności leczenia lub zapobiegania stanowi tworzenia skrzeplin, towarzyszącemu zaburzeniu niedokrwienia związanemu z zakrzepicą u pacjenta.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i farmaceutycznie skuteczne ilości związku heparynoidowego lub heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym oraz związku antagonisty agregacji płytek.
W kompozycji według wynalazku, heparyna o niskim ciężarze cząsteczkowym stanowi związek o czynności przeciw-Xa i jest wybrana z grupy złożonej z enoksaparyny, nardroparyny, dalteparyny, certroparyny, parnaparyny, rewiparyny, ardeparyny/RD heparyny/RDH lub tinzaparyny. Korzystną heparyną o niskim ciężarze cząsteczkowym jest enoksaparyna.
Również związek heparynoidowy stanowi związek o czynności przeciw-Xa. Kompozycja jako związek heparynoidowy zawiera danaparoid.
W kompozycji według wynalazku, związek antagonistę agregacji płytek stanowi abciximab, N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]-aspartylo]-L-P-cykloheksyloalanina, amid N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]aspartylo]-L-P-cykloheksyloalaniny lub N-(n-butylosulfonylo)-4-(piperydyn-4-ylobutyloksy)-L-fenyloalanina.
Korzystnym związkiem antagonistą agregacji płytek jest abciximab a także wymienione powyżej pochodne.
Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku obejmuje sporządzanie leku do leczenia lub zapobiegania stanom fizjologicznym towarzyszącym zaburzeniom niedokrwiennym związanym z zakrzepicą, podawanego w ilości farmaceutycznie skutecznej. W szczególności, do leczenia stanów fizjologicznych związanych z udarem, miażdżycą tętnic, rozwojem naczyń, zakrzepicą, stanem zakrzepowym z zatorami, rozsianą wewnątrznaczyniową koagulacją, zarostową chorobą tętnic obwodowych, hemodializą, potrzebą krążenia pozaustroj owego związanego z procedurą chirurgiczną, uszkodzeniem tkanki wywołanym przez fosfolipazy A2, ostrym zespołem wieńcowym lub zespołem zakrzepowym z zatorami towarzyszącymi rakowi, posocznicą lub komplikacjom położniczym.
Korzystnym zastosowaniem kompozycji jest leczenie stanu fizjologicznego jakim jest ostry zespół wieńcowy, zwłaszcza dusznica bolesna lub zawał serca, a także leczenie lub profilaktyka w trakcie chirurgii omijającej tętnicy wieńcowej (bypass) lub przezskórnej udrażniającej plastyki naczyniowej i w trakcie przezskórnej udrażniającej plastyki wieńcowej.
Kompozycja według wynalazku może być dostarczana w zestawie do leczenia lub zapobiegania stanom fizjologicznym towarzyszącym zaburzeniu niedokrwienia związanego z zakrzepicą, który składa się z oddzielnych pojemników, z których co najmniej jeden zawiera związek o działaniu przeciw-Xa i co najmniej jeden inny z tych pojemników zawiera związek antagonistę agregacji płytek, przy czym wymienione pojemniki ewentualnie zawierają nośnik farmaceutyczny. W zestawie wymienionych pojemników co najmniej jeden zawiera związek mający działanie anty-Xa przy nieobecności związku antagonisty agregacji płytek i co najmniej jeden inny z tych pojemników zawiera związek antagonistę agregacji płytek przy nieobecności związku o działaniu anty-Xa.
Wyniki badań kompozycji farmaceutycznej według wynalazku przedstawiono na załączonych rysunkach, na których: fig. 1 przedstawia informacje dotyczące pobierania dobranych próbek krwi/pomiarów hemodynamicznych podczas podawania rozmaitych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz N-(n-butylosulfonylo)-4-(piperydyn-4-ylcbutoksy)-L-fenyloalaniny (BSPBPA) jako związku antagcnistycznegc agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 2 przedstawia wykres liczby cyklicznych ograniczeń przepływu (CFR) dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 3 przedstawia wykres cząstkowego czasu aktywowanej tromboplastyny (APTT) dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSpBpa jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 4 przedstawia wykres czasu protrombiny (PT) dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 5 przedstawia wykres czynności przeciw-Xa dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 6 przedstawia wykres czynności przeciw-IIa dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 7 przedstawia wykres wzoru czasu krwawienia dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 8 przedstawia wykres liczby płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 9 przedstawia wykres indukowanej kolagenem ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 10 przedstawia wykres indukowanej ADP ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
, Figura 11 przedstawia wykres indukowanej kwasem arachidonowym ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 12 przedstawia wykres indukowanej trombiną ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz BSPBPA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 13 przedstawia informacje dotyczące pobierania dobranych próbek krwi/pomiarów hemodynamicznych podczas podawania rozmaitych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz amidu N-[N-[N-(4-(piperydyn-4-ylo)-butanoilo)-N-etyloglicylo]-aspartylo]-L-P-cykloheksyloalaniny (PbGaCA) jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 14 przedstawia wykres liczby cyklicznych ograniczeń przepływu (CFR) dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 15 przedstawia wykres cząstkowego czasu aktywowanej tromboplastyny (APTT) dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 16 przedstawia wykres czasu protrombiny (PT) dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 17 przedstawia wykres czynności przeciw-Xa dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Fiura. 18 przedstawia wykres czynności przeciw-IIa dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 19 przedstawia wykres wzoru czasu krwawienia dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 20 przedstawia wykres liczby płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
189 116
Figura 21 przedstawia wykres indukowanej kolagenem ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 22 przedstawia wykres indukowanej ADP ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 23 przedstawia wykres indukowanej kwasem arachidonowym ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji, w czasie.
Figura 24 przedstawia wykres indukowanej trombiną ex-vivo agregacji płytek dla różnych stężeń enoksaparyny jako związku o czynności przeciw-Xa oraz PBGACA jako związku antagonistycznego agregacji płytek i ich kompozycji w czasie.
W dalszej części opisu wynalazku poszczególne określenia mają następujące znaczenia:
„Pacjent” obejmuje zarówno człowieka jak i inne ssaki.
„Ilość skuteczna” oznacza określenie ilości kompozycji według wynalazku, która jest skuteczna dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.
„Związek antagonistyczny agregacji płytek” (PAAC) oznacza związek, który wiąże się z receptorem GPIIb/IIIa płytek (antagonista receptora GPIIb/IIIa) i konkurencyjnie inhibituje wiązanie fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Wiłlebrand'a jak również inhibituje agregację aktywowanych płytek.
„Związek o czynności przeciw-Xa” oznacza związek heparynoidowy lub heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym (LMWH), lub jej syntetyczną pochodną.
Związki antagonistyczne agregacji płytek (PaaC) są szeroko opisane w literaturze. Następujące odnośniki literaturowe, ujawniają użyteczne PAAC: Lynch i wsp., J. Pharm. Expt. Thera., 272(1), 20(1995); Kereiakes i wsp., JACC, 27(3), 536(1996); Peerlinck i wsp., Circulation, 88(4), 1512(1993); Barret i wsp., Clin. Pharmacol. Ther. 56(4), 377(1994); Cook i wsp., Thromb. Haemostas., 70(5), 838(1993); Plow i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 8057-61 (1985); Rugieri i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 5708-12(1986); Ginsberg i wsp., J. Biol. Chem., 260, 3931-36(1985); i Gartner i wsp., J. Biol. Chem., 260, 11, 891-94(1987); E.F. Plow i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 3711-3715(1982); Tjoeng i wsp., opisy patentowe US 5.037.808, 4.879.313 i 4.992.463; Adams i wsp., opis patentowy uS 4.857.508; D.M. Haverstick i wsp., Blood, 66(4), 946-952(1985); Topol i wsp., The Lancet, 343, 881(1994), zgłoszenie patentowe francuskie nr 86/17507; Zimmerman i wsp., opis patentowy US 4.683.291; zgłoszenie europejskie EP 0 319 506; opisy patentowe US 5.023.233; 4.952.562; publikacja międzynarodowa WO 91/04746; opis patentowy US 5.086.069; publikacja międzynarodowa WO 92/13117; opisy patentowe US 5.053.392; 5.064.814; 5.051.405; zgłoszenia patentowe EP 0 479 481; EP 0 478 362; opis patentowy US 5.292.756; publikacje międzynarodowe WO 95/10295; i WO 89/11538. Korzystne związki antagononistyczne agregacji płytek (PAAC) są ujawnione w publikacjach międzynarodowych WO 89/11538; WO 95/10295 lub opisie patentowym US 5.292.756; dalszymi korzystnymi PAAC są: Reopro® (abciximab), N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etylo-glicylo]aspartylo]-L-e-cykloheksyloalanina, amid N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]aspartylo]-L-3-cykloheksyloalaniny (PBGaCa) lub N-(n-butylosulfonylo)-4-(piperydyn-4-ylobutyloksy)-L-fenyloalanina (BSPBPA).
Przydatne dla praktycznej realizacji wynalazku heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym (LMWH) i sposoby otrzymywania LMWH opisane są w następujących publikacjach: opisie patentowym EP 0014184; Medicinal Research Revievs 12(4). 373(1992); Drugs of the Future 12(1), 45(1987); publikacji międzynarodowej WO 92/19249; opisie patentowym US 4.692.435; Barrowcliffe, Thromb. Res., 12, 27-36(1977); zgłoszeniach patentowych EP 37319 i EP 76279; opisie patentowym US 4.804.652; WO 81/3276; zgłoszeniach patentowych 244235 i EP 244236; opisach patentowych US 4.486.420; US 4.692.435; US 4.826.827; US 3.766.167; zgłoszeniach patentowych EP 40144; EP 347588; EP 380943; opisach patentowych US 4.533.549; US 4.629.699; i zgłoszeniu patentowym nr 269981. Na przykład, związek o czynności przeciw-Xa może być wytworzony następująco: wzbogacenie poprzez frakcjonowanie etanolowe i/lub frakcjonowanie molekularne, np. filtracja przez żel lub filtracja
Ί przez błonę LMWH obecnej w standardowej heparynie i kontrolowaną depolimeryzację chemiczną (kwasem azotowym, β-eliminację lub utlenianie nadjodanem) lub enzymatyczną (heparynazami). Warunki depolimeryzacji winny być starannie kontrolowane aby otrzymać produkt o pożądanych ciężarach cząsteczkowych. Zwykle jest stosowana depolimeryzacja kwasem azotowym. Również wykorzystywana jest depolimeryzacja estru benzylowego heparyny poprzez β-eliminację, która dostarcza takie same rodzaje fragmentów jak depolimeryzacja enzymatyczna z użyciem heparynaz. LMWH o niskiej czynności przeciwskrzepowej i zachowujące podstawową strukturę chemiczną są otrzymywane poprzez depolimeryzację z użyciem utleniania nadjodanem lub poprzez usunięcie frakcji wiążącej antytrombinę z LMWH, lub otrzymywane innymi sposobami, z użyciem immobilizowanej antytrombiny do adsorpcji.
Dalszymi korzystnymi LMWH są mające przeciętny ciężar cząsteczkowy około 3000 do około 6500. Handlowo dostępne LMWH, użyteczne według wynalazku, obejmują następujące: Clexane®/Klexane®/Lovenox® (Enoksaparyna (ENOX)) mająca przeciętną masę cząsteczkową 4500 ± 1000 Daltonów (Da), dystrybucję masy cząsteczkowej obejmującą składniki <2000 Da (16,0 ± 4,0%) i 2000 do 8000 Da (78,0 ± 10,0%), czynność przeciw-Xa (IU/mg względem suchej masy) 90 do 125 i proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa 3,3 do 5,3; Fraxiparin® (Nardroparyna) mająca przeciętną masę cząsteczkową 4300 ± 700 Da, dystrybucję masy cząsteczkowej obejmującą składniki <2000 Da (<15%), 2000 do 4000 Da (45 ± 10%) i 2000 do 8000 Da (85 ± 10%), czynność przeciw-Xa (IU/mg względem suchej masy) 95 do 130 i proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa 2,5 do 4,0; Fragmin® (Dalteparyna) mająca przeciętną masę cząsteczkową 6000 ± 400 Da, dystrybucję masy cząsteczkowej obejmującą składniki <3000 Da (5,0 do 13,0%) i >8000 Da (15,0 do 25,0%), czynność przeciw-Xa (iU/mg względem suchej masy) 110 do 210 i proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa 1,9 do 3,2; Embolex®/Monoembolex® (Certroparyna) mająca przeciętną masę cząsteczkową 5200 ± 1000 Da, dystrybucję masy cząsteczkowej obejmującą składniki <2000 Da (10 do 25%) i >8000 Da (75 do 90%), czynność przeciw-Xa (IU/mg względem suchej masy) 80 do 120 i proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa 1,5 do 2,5; Fluxum®/Minidalton®/Lowhepa® (Parnaparyna) mająca przeciętną masę cząsteczkową 5000 ± 1000 Da, dystrybucję masy cząsteczkowej obejmującą składniki <3000 Da (20 do 30%) i 3000 do 8000 Da (50 do 60%), czynność przeciw-Xa (IU/mg względem suchej masy) 75 do 110 i proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa 2,0 do 3,0; Logiparin® (Tinzaparyna) mająca przeciętną masę cząsteczkową 3400 do 5600 Da, dystrybucję masy cząsteczkowej obejmującą składniki <2000 Da (2,0 do 16,0%), 2000 do 4000 Da (66,0 ± 6,0%) i >8000 Da (12,0 do 38,0%), czynność przeciw-Xa (IU/mg względem suchej masy) >70 i proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa 1,5 do 2,5; Clivarine® (Rewiparyna) i Normiflo® (ardeparyna/RD heparyna/RDH). Korzystna LMWH według wynalazku jest otrzymywana według procedur ujawnionych w opisach patentowych US 4.486.420 lub USr 4.692.435; bardzo korzystna jest enoksaparyną.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem wynalazku, związek o czynności przeciw-Xa jest związkiem heparynoidowym. Następujące publikacje ujawniają użyteczny związek heparynoidowy dla wynalazku i sposoby otrzymywania związku heparynoidowego: opis patentowy Us 4 438 108, opis patentowy EP 66908, Zammit i wsp., Thromb. Haemostas., 71(6), 759 (1994) oraz Gent i wsp., Circulation, 93, 80 (1996). Korzystnym, handlowo dostępnym związkiem heparynoidowym jest Orgaran® (Danaparoid), mający przeciętni) masę cząsteczkową około 6500 Da, czynność przeciw-Xa (IU/mg względem suchej masy) około 10 oraz proporcję przeciw-Xa/przeciw-IIa około 28.
Stany tworzące skrzeplinę, podatne na leczenie lub profilaktykę za pomocą kompozycji według wynalazku, obejmują udar, miażdżycę tętnic, rozwój naczyń, zakrzepicę, stany zakrzepowe z zatorami takie jak głęboki stan żylny stan zakrzepowy, zator płucny lub zakrzepowe zapalenie żył, rozsiana wewnątrznaczyniowa koagulacja lub zespoły zakrzepowe z zatorami towarzyszące rakowi, posocznicy lub komplikacjom położniczym, zarostowa choroba tętnic obwodowych i ostre zespoły wieńcowe, takie jak dusznica bolesna i zawał serca, hemodializa lub wymaganie krążenia poza układowego związane z procedurą chirurgiczną lub uszkodzeniem tkanki wywołanym przez fosfolipazy a2 (PLA2); w szczególności niestała dusznica bolesna i zawał serca.
Inne korzystne zastosowanie wynalazku ma miejsce w trakcie procedury medycznej, w której potencjalnie może wystąpić patologiczny stan tworzenia skrzepliny, taki jak podczas tętniczej wieńcowej chirurgii omijającej (bypass) lub udrażniającej przeskórnej plastyki naczyniowej z lub bez umieszczenia wieńcowej rurki udrażniającej; korzystniej podczas udrażniającej przeskórnej plastyki naczyniowej z lub bez umieszczenia wieńcowej rurki udrażniającej.
Inną korzystną praktyczną realizacją wynalazku jest użycie farmaceutycznie skutecznej ilości związku o czynności przeciw-Xa oraz związku antagonistycznego agregacji płytek do przygotowania lekarstwa do leczenia, lub profilaktyki, stanu fizjologicznego towarzyszącego zaburzeniom niedokrwienia związanymi z zakrzepicą.
W zastosowaniu do leczenia lub profilaktyki kompozycji według wynalazku związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek mogą być podawane różnymi drogami, tak jak w terapiach kombinowanych, ewentualnie wykorzystując procedury medyczne. Na przykład, związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek mogą być podawane razem pacjentowi lub w różnych momentach, pod warunkiem, że są one podawane tak, aby w pewnym okresie czasu były obecne u pacjenta farmaceutycznie skuteczne ilości obu związków doprowadzając do oczekiwanego efektu terapeutycznego.
W kolejnym aspekcie, wynalazek obejmuje zestaw do leczenia lub profilaktyki stanu fizjologicznego towarzyszącego zaburzeniom niedokrwienia związanym z zakrzepicą. Zestaw według wynalazku zawiera wiele rozdzielnych pojemników, w których co najmniej jeden z wymienionych pojemników zawiera związek o czynności przeciw-Xa i co najmniej jeden inny z wymienionych pojemników zawiera związek antagonistyczny agregacji płytek, i wymienione pojemniki ewentualnie zawierają farmaceutyczny nośnik. Zestaw według wynalazku może być efektywnie wykorzystany do przeprowadzania terapii kombinowanych. Dalszą praktyczną realizacją wynalazku będzie zestaw, w którym spośród wymienionych pojemników co najmniej jeden z pojemników powinien zawierać związek o czynności przeciw-Xa bez związku antagonistycznego agregacji płytek, i co najmniej jeden z wymienionych pojemników powinien zawierać związek antagonistyczny agregacji płytek bez związku o czynności przeciw-Xa.
W praktyce związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek mogą być podawane pozajelitowe, miejscowo, doodbytniczo, przezskómie, dopłucnie lub doustnie, ale korzystnie są one podawane pozajelitowe i/lub doustnie.
Odpowiednie kompozycje, zawierające związki stosowane według wynalazku, mogą być otrzymane typowymi drogami na przykład, związki stosowane według wynalazku mogą być rozpuszczane lub zawieszane w odpowiednim nośniku. Związki stosowane w kompozycji według wynalazku powinny być przygotowane w postaci umożliwiającej podawanie najbardziej właściwą drogą, która jest odpowiednia do stosowania dla ludzi lub w medycynie weterynaryjnej. Kompozycje te mogą być otrzymane sposobami tradycyjnymi, z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika(ów), który zawiera środki wspomagające lub zarobki. Środki wspomagające obejmują, między innymi, rozcieńczalniki, sterylne środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne.
Kompozycje mogą być sporządzone w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, tabletek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, granulek, proszku, roztworów wodnych lub zawiesin, roztworów iniekcyjnych, eliksirów lub syropów, proszków, roztworów lub zawiesin do podawania płucnego oraz mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy zawierającej słodziki, środki zapachowe, barwiące lub stabilizujące celem otrzymania preparatów dopuszczalnych farmaceutycznie.
Wybór zarobki i poziom zawartości związków, użytych według wynalazku, w zaróbce są na ogół określane odpowiednio do rozpuszczalności i właściwości chemicznych związków, szczególnej drogi podawania oraz warunków przestrzeganych w praktyce farmaceutycznej. Na przykład, zarobki takie jak sterylna woda, roztwór Ringer'a, laktoza, cytrynian sodowy, izotoniczne roztwory soli (fosforan monosodowy lub disodowy, chlorek sodowy, potasowy, wapniowy lub magnezowy, lub mieszaniny tych soli), węglan wapniowy oraz środki dezintegrujące, takie jak skrobia, kwas alginowy i pewne zespolone krzemiany w połączeniu ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk mogą być użyte do przygotowania tabletek. W celu przygotowania kapsułek dogodne jest użycie glikoli
189 116 polietylenowych o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Jeśli są stosowane zawiesiny wodne, to mogą one zawierać środki emulgujące lub środki ułatwiające zawieszanie. Mogą również być użyte rozcieńczalniki, takie jak sacharoza, etanol, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, gliceryna i chloroform lub ich mieszaniny.
Do podawania pozajelitowego użyteczne są zawiesiny lub roztwory związków stosowanych według wynalazku w oleju roślinnym, na przykład oleju sezamowym, oleju arachidowym lub oleju oliwkowym, lub wodno-organiczne roztwory, takie jak wody i glikolu propylenowego, estry organiczne nadające się do iniekcji, takie jak oleinian etylu, jak również sterylne wodne roztwory farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Roztwory soli związków stosowanych według wynalazku są szczególnie użyteczne do podawania poprzez iniekcję domięśniową, dożylny dotętniczą łub podskórną, lub technikami infuzyjnymi. Roztwory wodne, również obejmujące roztwory soli w czystej destylowanej wodzie, mogą być stosowane do podawania dożylnego, z zastrzeżeniem, że ich pH jest odpowiednio skorygowane, że są właściwie zbuforowane i izotoniczne z dostateczną ilością glukozy lub chlorku sodowego, i że są sterylizowane poprzez ogrzewanie, naświetlanie lub mikrofiltrację.
Kompozycje zawierające związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek według wynalazku mogą być również formułowane w sposób, który powstrzymuje szybkie oczyszczanie w ściankach naczyń (tętniczych lub żylnych) poprzez konwekcję i/lub dyfuzję, zwiększając zatem czas przebywania kompozycji w miejscu żądanego działania. Użyteczną bazą dla kompozycji według wynalazku jest osnowa kopolimerowa, taka jak octan etyleno-winylu lub żel alkoholu poliwinylowego otoczone warstwą z Silasticu. Alternatywnie, związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek mogą być dostarczane lokalnie z polimeru silikonowego implantowanego w przydance naczynia.
Alternatywne podejście dla zminimalizowania wymywania związku o czynności przeciw-Xa i związku antagonistycznego agregacji płytek podczas dostarczania przezskórnego, przeznaczyniowego, obejmuje użycie nierozpraszalnych, eluujących lek mikrocząstek. Te mikrocząstki mogą być złożone z rozmaitych syntetycznych polimerów, takich jak na przykład polilaktydy, lub z substancji naturalnych, łącznie z proteinami lub polisacharydami. Takie mikrocząstki umożliwiają strategiczne manipulowanie zmiennymi, łącznie z całkowitą dawką leku i kinetyką jego uwalniania. Mikrocząstki mogą być efektywnie zastrzykiwane do ścianek tętniczych lub żylnych poprzez porowaty cewnik z balonikiem lub rurkę z balonikiem, i są zatrzymywane w ściankach naczyniowych i tkance około-przydankowej przez co najmniej około dwa tygodnie. Formulacje i metodologie odnośne miejscowych, donaczyniowych, lokalnie-specyficznych podań środków terapeutycznych są omówione w pracy ReisseiTa i wsp. (J. Am. Coli. Cardiol., 1994; 23: 1234-1244).
Ośrodkiem dla związku o czynności przeciw-Xa i związku antagonistycznego agregacji płytek może także być hydrożel, otrzymany z biokompatybilnego lub niecytotoksycznego (homo lub hetero)polimeru, takiego jak hydrofitowy polimer poliakrylowy, który może działać jak gąbka absorbująca lek. Polimery takie zostały ujawnione, na przykład w publikacji WO 93/08845. Niektóre z nich, takie jak otrzymywane z tlenku etylenu i/lub propylenu, są dostępne w handlu.
W dodatku, związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek mogą być podawane bezpośrednio do naczyń krwionośnych poprzez angioplastykę balonikową, z powleczeniem filmem hydrofitowym (na przykład hydrożelem) lub za pomocą jakiegokolwiek innego cewnika zawierającego komorę infuzyynądla związków, które tym sposobem mogą być podawane w precyzyjny sposób do leczonego miejsca.
Procentowa zawartość związku o czynności przeciw-Xa i związku antagonistycznego agregacji płytek, stosowanych według wynalazku, może być zróżnicowana. Związki powinny być w takiej proporcji, aby otrzymać właściwą dawkę. Stosowane dawki winny być określone przez lekarza i zależą od pożądanego efektu terapeutycznego, drogi podania i trwania leczenia oraz stanu pacjenta. W każdym szczególnym przypadku dawki winny być określane według czynników wyróżniających leczony podmiot, takich jak wiek, waga, ogólny stan zdrowia i inne cechy charakterystyczne, które mogą wpłynąć na skuteczność produktu medycznego.
U dorosłego dawki PAAC wynoszą na ogół od około 0,0001 do około 50, korzystnie około 0,0001 do około 5 mg/kg wagi ciała na dzień drogą inhalacji, od około 0,001 do około
100, korzystnie 0,01 do 70, bardziej korzystnie 0,05 do 10 mg/kg wagi ciała na dzień przy podaniu doustnym i od około 0,0001 do około 10, korzystnie 0,001 do 1 mg/kg wagi ciała na dzień przy podaniu dożylnym.
U dorosłego dawkowanie związku o czynności przeciw-Xa, według wynalazku, jest szczególnie użyteczne w dawkach od około 10 do około 25000 międzynarodowych jednostek czynności przeciw-Xa.
Związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek, stosowane według wynalazku, mogą być podawane tak często jak jest to potrzebne dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Tryb dawkowania jest taki, żeby zapewnić maksymalną reakcję terapeutyczną do uzyskania poprawy, a następnie efektywny poziom minimalny, który daje ulgę. Niektórzy pacjenci mogą reagować gwałtownie na wyższą lub niższą dawkę i mogą uważać za właściwe znacznie słabsze dawki podtrzymujące. Uwzględniane są zarówno tryby krótko-jak i długo-okresowe. Leczenie 1 do około 4 dawek dziennie jest również rozważane, zgodnie z fizjologicznymi wymaganiami każdego szczególnego pacjenta, pamiętając oczywiście, że dobierając odpowiednie dawki w każdym specyficznym przypadku trzeba uwzględnić wagę pacjenta, zdrowie ogólne, wiek i inne czynniki, które mogą wpłynąć na reakcję lękową. Zatem, dla niektórych pacjentów może być konieczne przepisanie nie więcej niż jednej lub dwóch dawek dziennie.
Kompozycje według wynalazku mogą również być formułowane do użycia w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, lub łącznie ze stosowaniem technik terapeutycznych dla danych sytuacji farmakologicznych, które mogą być poprawione poprzez zastosowanie środków terapeutycznych.
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu nawrotu zwężenia po angioplastyce z użyciem dowolnego urządzenia, takiego jak balonik, techniki oddzielające lub laserowe. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu nawrotu zwężenia, w następstwie umieszczenia rurki w układzie naczyniowym, zarówno jako 1) pierwotne leczenie blokady naczyniowej lub 2) w przypadku, gdy angioplastyka z użyciem jakiegokolwiek urządzenia zawodzi w udrożnieniu tętnicy. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane zarówno doustnie, poprzez podanie pozajelitowe lub związek może być podany miejscowo za pomocą specjalnego urządzenia lub jako właściwie formułowane powleczenie urządzenia udrażniającego.
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu nawrotu zwężenia w połączeniu z dowolnym środkiem przeciwkrzepliwym, przeciwagregacyjnym, przeciwzakrzepowym lub profibrynolitycznym. Często pacjenci są równocześnie leczeni przed, podczas i po procedurach interwencyjnych środkami z tych klas, zarówno w celu bezpiecznego przeprowadzenia procedury interwencyjnej lub w celu zapobieżenia szkodliwym skutkom tworzenia się skrzepu. Niektóre przykłady klas środków znanych jako przeciwkrzepliwe, przeciwagregacyjne, przeciwzakrzepowe lub profibrynolityczne obejmują formulacje inhibitorów trombiny lub inhibitorów Czynnika Vila. Niektóre przykłady klas środków znanych jako przeciwkrzepliwe, przeciwagregacyjne, przecizakrzepowe lub profibrynolityczne obejmują formulacje aspiryny, bezpośrednich inhibitorów trombiny, bezpośrednich inhibitorów Czynnika Xa lub inhibitorów Czynnika VIla.
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w połączeniu ze środkiem przeciw nadciśnieniowym lub środkiem regulującym cholesterol lub lipidy, w leczeniu nawrotu zwężenia lub miażdżycy tętnic równocześnie z leczeniem nadciśnienia krwi lub miażdżycy tętnic. Niektóre przykłady środków w leczeniu nadciśnienia krwi obejmują związki z następujących klas: beta-blokery, inhibitory ACE, antagoniści kanałów wapniowych i antagoniści alfa-receptorów. Niektóre przykłady środków w leczeniu podwyższonych poziomów cholesterolu lub rozregulowanych poziomów lipidów obejmują związki znane jako inhibitory reduktazy HMGCoA, związki z klasy fibratów.
Związek o czynności przeciw-Xa i związek antagonistyczny agregacji płytek stosowane według wynalazku wykazują znaczące aktywności farmakologiczne zgodne z testami opisanymi w literaturze, których to wyniki testów są uznane za skorelowane z aktywnością farmakologiczną u ludzi i innych ssaków. Wyniki następujących testów farmakologicznych stano189 116
U wią typową charakterystykę związku o czynności przeciw-Xa i związku antagonistycznego agregacji płytek, stosowanych według wynalazku.
Przeprowadzono następujące testy farmakologiczne oceniające aktywność związku o czynności przeciw-Xa i związku antagonistycznego agregacji płytek, stosowanych według wynalazku. Testy te obejmują hemodynamiczne pomiary w trakcie podawania różnych stężeń związku o czynności przeciw-Xa, związku antagonistycznego agregacji płytek oraz ich kompozycji w funkcji czasu (fig. 1 i 13). Bardziej specyficzne pomiary zostały wykonane dla cyklicznych ograniczeń przepływu (fig. 2 i 14), cząstkowego czasu aktywowanej tromboplastyny (fig. 3 i 15), czasu protrombiny (fig. 4 i 16), czynności przeciw-Xa (fig. 5 i 17), czynności przeciw-IIa (fig. 6 i 18), wzoru czasu krwawienia (fig. 7 i 19), liczby płytek (fig. 8 i 20), indukowanej kolagenem ex-vivo agregacji płytek (fig. 9 i 21), indukowanej ADP ex-vivo agregacji płytek (fig. 10 i 22), indukowanej kwasem arachidonowym ex-vivo agregacji płytek (fig. 11 i 23) oraz indukowanej trombiną ex-vivo agregacji płytek (fig. 12 i 24).
Kompozycje według wynalazku wykazują wyraźną aktywność w powyższych testach i są uznane za użyteczne w profilaktyce i leczeniu zakr/.epicy powiązanej z pewnymi stanami chorobowymi. Czynność przeciwzakrzepowa w oznaczeniu ex vivo agregacji płytek u psa jest prognostykiem takiej czynności u ludzi (patrz na przykład, Catalfamo, J. L., Dodds, W. Jean, „Isolation of Platelets from Laboratory Animals”, Methods Enzymol., 169, Part A, 27 (1987)).
Stosowano następujące materiały i sposoby: Wszystkie procedury w tych badaniach zostały przeprowadzone stosownie do Animal Welfare Act Regulations oraz Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (publikacja DHEW nr NIH 85-23, 1985).
Następujący test jest eksperymentalnym modelem dusznicy bolesnej.
Psy mieszańce obojga płci (15-21 kg) znieczulono pentobarbitalem sodowym. (30 mg/kg,
i.v., z uzupełnieniem, jeśli konieczne), intubowano i wentylowano z użyciem respiratora Harvard (Harvard Apparatus, S. Natick, MA). Trójdrożny cewnik (SAFEDWELLplus, Becton Dickinson, Sandy, UT) umieszczono w prawej żyle udowej w celu podawania środków testowanych i uzupełniającej anestezji. Prawą tętnicę udową kaniulowano w celu zmierzenia tętniczego ciśnienia krwi i w celu pobrania próbek krwi.
Przeprowadzono torakotomię z lewej strony na 5-tym międzyżebrzu i serce zawieszono na kołysce okołosercowej. Lewą okalającą tętnicę wieńcową (LCX) wyizolowano i rozcięto na odcinku 2 cm, podwiązując boczne rozgałęzienia, jeśli konieczne. W naczyniu umieszczono elektromagnetyczną sondę przepływu (Carolina Medical Electronics, 501 D) w celu monitorowania wieńcowego przepływu krwi i pętlicową podwiązkę umieszczono na oddalonym fragmencie naczynia, aby wytworzyć tymczasowy zator mechaniczny, który jest wykorzystywany jako pomocniczy w korekcji stopnia zwężenia i celem oszacowania pomiarów zerowego przepływu.
W punkcie odległym od sondy przepływu umieszczono zwierak Lexan® celem wytworzenia krytycznego zwężenia, co jest potwierdzone poprzez zanik reakcji przekrwienia do 10 sek. mechanicznego zatkania naczynia. Śródbłonek i naczyniowe komórki mięśni gładkich zostały zniszczone przez zaciśnięcie naczynia zaciskiem naczyniowym. Warunki takie powodują adhezję płytek i agregację w uszkodzonym obszarze, przyczyniając się tym samym do stopniowego zmniejszenia wieńcowego przepływu krwi. Gdy przepływ osiąga zero zwierak jest poruszany tam i z powrotem w uszkodzonym obszarze celem mechanicznego usunięcia bogatopłytkowego skrzepu, odnawiając zatem przepływ krwi. Ten powtarzalny schemat obniżania przepływu krwi, który jest odnawiany przez mechaniczne usunięcie płytkowego skrzepu jest cytowany jako cykliczne ograniczenie przepływu (CFR). Przeciwzakrzepowy efekt środków testowanych jest oznaczany ilościowo poprzez porównanie liczby CFR, która zachodzi w ciągu 20 minut okresu kontrolnego z liczbą CFR w ciągu 20 minut dla trzech kolejnych 20 minut okresów po podaniu leku. Istotne zmniejszenie liczby CFR jest przyjmowane jako stanowiące efekt przeciwzakrzepowy.
Protokół eksperymentu a. Protokół z użyciem BSPBPA.
Trzydzieści psów przypisano do sześciu traktowanych grup pomocniczych. Związki podawano jako zastrzyk dożylny (w odniesieniu do N-(n-butylosulfonylo)-4-(piperydyn-4-ylo12
189 116 butyloksy)-L-fenylo-alaniny (BSPBPA) lub zarobki solankowej) lub jako zastrzyk dożylny alus ciągła infuzja dożylna (w odniesieniu do heaaryny, enoksaaaryny (ENOX) lub zarobki solankowej). Gruay są traktowane: I) BSPBPA (30 gg/kg), II) bSpbPa (300 gg/kg), III) ENOX (0,5 gg/kg + 5 gg/kg/min.), IV) ENOX (0,5 gg/kg + 5 gg/kg/min.) alus BSPBPA (30 gg/kg), V) heaaryna (60 U/kg +0,7 U/kg/min.) i VI) heaaryna (60 U/kg + 0,7 U/kg/min.) alus BSPBPA (30 gg/kg). Wszystkie związki rozcieńczono solanką, zastrzyki robiono aobierając objętość 5 ml, a ciągłe infuzje robiono aobierając objętość 22 ml.
а. Protokół z użyciem PBGACA
Trzydzieści asów arzyaisano de sześciu traktowanych grua aomocniczych. Związki de tych eksaerymentów wymagały aedawania w aostaci zastrzyku i ciągłej infuzji (dla amidu N-[N-[N-(4-aiaerydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyleglicylo]-asaartylo]-L-3-cykloheksyloalaniny (PbGaCa) lub zaóobki solankowej) lub w aostaci zastrzyku dożylnego alus ciągła infuzja dożylna (dla heaaryny, ENOX lub zarobki solankowej). Gruay traktowano: I) PBGACA (10 (gg/kg + 0,15 gg/kg/min.), II) PBGACA (30 gg/kg - 0,15 gg/kg/min. ), III) ENOX (0,5 gg/kg + 5 gg/kg/min.), IV) ENOX (0,5 gg/kg + 5 gg/kg/min.) alus PBGaCa (10 gg/kg + 0,15 gg/kg/min.), V) heaaryna (60 U/kg + 0,7 U/kg/min.) i VI) heaaryna (60 U/kg + PBGACA (10 gg/kg + 0,15 gg/kg/min. )). Wszystkie związki rozcieńczono solanką, zastrzyki robiono aobierając objętość 5 ml, a ciągłe infuzje robiono aobierając objętość 22 ml.
Po ustaleniu zbieżnych CFR arzez co najmniej 20 minut, związki aodawano jak oaisano aowyżej i monitorowano arzeaływ krwi arzez jednogodzinny okres infuzji. Pobrano aróbki krwi tętniczej arzed aodaniem środków testowanych (próbka kontrolna) i w 5, 10, 30 i 60 min. ao aodaniu związków. Próbki krwi aełączeno z 1/10 objętości 3,8% cytrynianu trójsodowego i użyte de ex vivo agregacji ałytek, liczby ałytek, aoziomów arzeciw-Xa, aoziomów arzeciwIIa i oznaczeń czasu koagulacji (cząstkowy czas aktywowanej tromboalastyny, APTT, i czas arotrembiny, PT). Próbki krwi (4,5 ml) uzyskiwane do analizy na aoziomy arzeciw-Xa i arzeciw-IIa zebrane w schłodzonych strzykawkach zawierających 0,5 ml cytrynianu trójsodowego i natychmiast umieszczono w lodzie. Średnie tętnicze ciśnienie krwi, szybkość aracy serca i EKG rejestrowano w trakcie aestęaowania (Grass aelygraah, Model 7D, Grass Instruments, MA).
Czasy koagulacji i wzór czasu krwawienia. Cząstkowy czas aktywowanej tromboalastyny (APTT) i czas arotrombiny (PT) zmierzono z użyciem Microsamale Coagulation Analyzer (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) i reagentów Dade® (reagent Thromboalastin-C Plus i Actin® FS Activated PTT, Baxter Diagnestics, Inc., Deerfield, IL).
APTT jest najaowszechniej stosowaną metodą monitorowania dożylnej heaarynowej teraaii arzeciwzakrzepowej. Jest również aodstawowym testem skriningowym niedoboru lub niearawidłowości wewnętrznych czynników keagułacyjnych: VIII, IX, XI, XII i czynników wsaólnych zarówno dla ścieżek wewnętrznych jak i zewnętrznych: I (fibrynogen), II, V, X. Po zastosowaniu w aołączeniu z osoczem substratu z niedoborem, APTT dostarcza aodstaw do ilościowego określenia konkretnych czynników koagulacji.
Wewnętrzna zdolność krwi de tworzenia fibrynewego skrzeau wymaga czynników koagulacji XII, XI, IX, VIII, X, V, II (aretrombina), fibrynogenu, liaidu ałytkowego i waania.
Po dodaniu substancji do aktywowanych czynników XII i XI, czynników Hagemana, cząstkowy czas tromboalastyny staje się cząstkowym czasem „aktywowanej” tromboalastyny (APTT). Ponieważ koagulacyjne aunkty końcowe są krótsze i ostrzejsze niż dla PTT, APTT została uznana za arosty i wysoce rzetelny aemiar wewnętrznego mechanizmu koagulacji.
Procedura testowa
1. Preinkubacja 0,025 M chlorku waania w temaeraturze 37°C.
2. Odaiaetowanie 0,1 ml odtworzonego reagenta APTT do kuwety testowej.
3. Dodanie 0,1 ml osocza testowanego lub kontrolnego.
4. Inkubacja w temaeraturze 37°C dokładnie arzez 5 minut.
5. Dodanie 0,1 ml areinkubewanero chlorku waaniowege z jednoczesnym włączeniem stoaera.
б. Rejestracja czasu krzeanięcia.
189 116
Czas protrombiny jest metodą monitorowania terapii przeciwzakrzepowej. Stanowi również podstawowy test skriningowy niedoboru lub nieprawidłowości zewnętrznego czynnika koagulacji VII i czynników wspólnych zarówno dla wewnętrznych jak i zewnętrznych ścieżek hemostatycznych: fibrynogenu, II, V i X. Po zastosowaniu w połączeniu z osoczem substratu z niedoborem, PT dostarcza podstaw do ilościowego określenia konkretnych czynników koagulacji.
Zdolność krwi do tworzenia fibrynowego skrzepu poprzez zewnętrzną ścieżkę hemostatyczną wymaga tkankowej tromboplastyny, wapnia, czynnika VII, czynnika V, czynnika X, czynnika II (protrombiny) i czynnika I (fibrynogenu). Jeśli tkankowa tromboplastyna i wapń zostaną dodane do próbki z osoczem zadanym cytrynianem, działanie wewnętrznych czynników jest pomijane i reakcja staje się specyficzna dla czynników koagulacji angażowanych w zewnętrzne i wspólne ścieżki.
Procedura testowa
1. Preinkubacja odtworzonego reagenta PT w temperaturze 37°C.
2. Odpipetowanie 0,1 ml osocza testowanego lub kontrolnego do kuwety testowej.
3. Inkubacja w temperaturze 37°C przez co najmniej 2 minuty, ale nie dłużej niż 10 minut.
4. Zastrzyknięcie 0,2 ml preinkubowanego reagenta z jednoczesnym włączeniem stopera.
5. Rejestracja czasu krzepnięcia.
Pomiary wzoru czasu krwawienia są uzyskiwane w tych samych momentach czasu co próbki krwi, o czym uprzednio nadmieniono. Wzór czasu krwawienia jest mierzony po wykonaniu jednolitego nacięcia na błonie śluzowej górnej wargi wewnętrznej automatycznym urządzeniem nacinającym Surgicutt® (ITC, Edison, NJ) . Krew jest badana co 30 sekund papierkiem Surgicutt® do testu czasu krwawienia, z zachowaniem ostrożności aby nie zaburzać miejsca nacięcia. Wzór czasu krwawienia jest mierzony od momentu nacięcia do chwili aż krew nie zabarwia papierka. 10 minutowe czasy krwawienia są przyjmowane jako maksymalne.
Czynność przeciw-Xa i przeciw IIa
Próbki odwirowano przy 1500 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osocze oddzielono i przechowywano w temperaturze -70°C do oznaczenia. Czynność przeciw-Xa i przeciwna analizowano metodami wybarwieniowymi z użyciem zestawów dostarczanych przez American Diagnostica (actichrcme® Heparin i actichrome® Heparin anti-IIa, Greenwich, CT) z niewielkimi zmianami. Inkubacje i reakcje przeprowadzano w temperaturze 37°C. Czynność amidolityczną (jednostki mili-optyczne, mOD) określano za pomocą spektrofotometru SPEC-TRAmax do płytek mikromiareczkowych i oprogramowania Softmax Pro (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA). Pierwszy Międzynarodowy Standard LMWH (National Institute for Biological Standards and Control, London; czynność przeciw-Xa 168 IU/mg i czynność przeciw-IIa 66,5 IU/mg) został użyty do wyznaczenia standardowych krzywych do pomiaru czynności przeciw-Xa i przeciw-IIa heparyny i ENOX. Krzywe wyznaczono z użyciem czteroparametrowego modelu przybliżania krzywej (Softmax Pro, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Wartości czynności przeciw-Xa i przeciw-IIa heparyny i ENOX przedstawiono w jednostkach międzynarodowych. Agregacja płytek
Oznaczenie inhibitowania ex-vivo agregacji płytek jest oparte na oznaczeniu Zuckera, „Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Metod”, Methods in Enzymology, 169, 117-133 (1989).
Osocze bogate w płytki krwi (PRP) jest otrzymywane poprzez wirowanie próbek krwi przy 150 x g przez 10 minut. Po usunięciu sklarowanej cieczy zawierającej PRP, osocze ubogie w płytki (PPP) otrzymywano poprzez wirowanie pozostałej próbki przy 1000 x g przez 10 minut. Liczba płytek jest określana licznikiem cząstek Coulter ZM lub Coulter ZBI (Coulter Instruments, Hialeah, FL). Jeśli konieczne, liczba płytek jest korygowana do 3 x 108 płytek/ml z użyciem autologicznego PPP. PRP (250 μ!) inkubowano w temperaturze 37°C, mieszając przy 1200 obr./min. Po preinkubacji z epinefryną przez 1 minut (1 μM, Chrono-par 393, Chrono-log Corp., Havertown, PA) agregacja płytek jest indukowana difosforanem adenozyny (ADP, 10 μM. Chrono-par 384, Chrono-log Corp., Havertown, PA), kolagenem (ścięgna końskiego, 10 μg/ml, Chrono-par 385, Chrono-log Corp., Havertown, PA), kwasem arachidonowym (1 mM, Biodata Corp., Horsham, PA) lub trombiną (4 jednostki/ml, Enzyme Research
Institute, South Bend, IN; plus Gly-Pro-Arg-Pro, inhibitor polimeryzacji fibryny, 2 mM, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Agregacja płytek jest monitorowana spektrofotometrycznie agregatorem płytek PAP-4C (Bio Data Corp, Horsham, PA). Wyniki są wyrażone jako procent inhibitowania szybkości agregacji w porównaniu z przed-lekową reakcją agregacji.
Statystyka
Dane otrzymane poprzez wielokrotne próbkowanie w trakcie eksperymentu analizowano dwudrożną analizą wariancji powtórzonych pomiarów. Wielokrotne porównania średnich z wartościami kontrolnymi w obrębie traktowanych grup oraz porównanie danych ENOX z innymi traktowanymi grupami zostało przeprowadzone z użyciem testu najmniejszych różnic znaczących. Wartość p mniejsza od 0,05 jest uważana za znaczącą.
Wyniki
Połączone użycie związku o czynności przeciw-Xa i związku antagonistycznego agregacji płytek stosowanych według wynalazku dostarcza do stosowania te związki w dawkach, które byłyby nieskuteczne przy indywidualnym użyciu, skutecznie inhibitujących powtarzalne tworzenie płytkowego skrzepu w tym samym stopniu co wysokie dawki związku antagonistycznego agregacji płytek nie zwiększając istotnie wzoru czasu krwawienia (w porównaniu z: >5-krotnym wzrostem wzoru czasu krwawienia wywołanym przez wysoka dawkę związku antagonistycznego agregacji płytek, BSPBPA; i ~3-krotnym wzrostem wzoru czasu krwawienia wywołanym przez wysoką dawkę związku antagonistycznego agregacji płytek, PBGACA).
Połączenie niskiej dawki związku antagonistycznego agregacji płytek z heparyną, w dawce, która zwiększa APTT 2,0- do 2,5-krotnie ponad linię podstawową nie inhibituje powtarzalnego tworzenia płytkowego skrzepu.
189 116
CFRs w trakcie 20 min
CO
O o
^omoioomo 32 H ci cm t“ o o
APTT (krotność wzrostu)
PT (krotność wzrostu)
189 116
FIG. 5
T +
W
Przeciw-Xa (lU/ml)
189 116
Przeciw-Π (IU/ml) r*·
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z
Wzór czasu krwawienia (krotność zmiany) : p<0,05
189 116 ο
LL
Liczba płytek (% zmiany)
O)
B
O
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z BSPBPA na indukowaną kolagenem ex vivo agregację płytek t-M §
<C ta) 2 <
« 2> cl, a. w ° ca r>
+ .5 < M CC Pi t? SdJ CB ® g p, a.
w o § « C > co ·=
O S < Z §> «S* <
pga
Pi co pa
M
a.
<
<x gp Pi
CO pa
o
CM
: p<0,05 względem enoksaparyny + BSPBPA
Indukowana kolagenem agregacja płytek (% zmiany)
189 116
O
X— o
o
LU
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z BSPBPA na indukowaną ADP ex vivo agregację płytek
Indukowana ADP agregacja płytek (% zmiany) : p<0,05 względem enoksaparyny + BSPBPA
189 116
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z BSPBPA
Indukowana kwasem arachidowym agregacja płytek (% zmiany)
Indukowana trombiną agregacja płytek (% zmiany)
CO ó
LL·
189 U6
LL
pistu V3VO0d + VNAdVd3H (uiw/SynfO + 83|/n 09)
VNAHVd3H
£ <£ ω
CFRS w trakcie 20 min <
U <
o sp cl +
>»
CU ca
O c
ω ω
Ό
W *5b
N £
Ki
O
O
V
CU
FIG. 1 5
pjsiu V3V99d + VNAHVdHH (uiui/aą/nfo + &Ι/Ω09)
VNA3Vd3H
ląsru VDVOad + VNAHVdVSXON3
(ιιμπ/9η/3τ) g + SąySui g*o) VNAHVdVSX0N3 £
<Λ
Λί
Ο fi ο
•2 ’δ fi
I
Τ3
Ο
Λ
Ο <υ &
pjsiu VDVO0d
P(osXm vovoad uąąęuez
Ο <+-ί
W
APTT (krotność wzrostu) <
U <
O gp
Cu
C3 &
ŁO
O §
S
O *00
N £
c?
V
CU
CO & fo □ □ □ £
CÓ
4-S
O
CS o
•2 ’S c3
I
Ό
O
CL
O
U
-+ o
pjsiu V3VOSd + VNA3Vd3H (uiui/3^/n/.‘o + 3Χ/Ω09)
VNAWd3H pjsiu V3V98d + VNAdVdVSH0N3 (uiui/gij/Srl ς + gą/Sui ę‘o) VNAHVdVSX0N3 ejosAm V9V03d pjsiu V3VO3d ηςρηΖ &
i-M £
£ w
o <4 to
Πιο d
PT (krotność wzrostu)
189 116
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z PBGACA na czynność przeciw-Xa
Przeciw-Xa (IU/.ml) : p<0,05 względem enoksaparyny + PBGACA
189 116
D
O
LL
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z PBGACA na czynność przeciw-Ila
: p<0,05 względem enoksaparyny + PBGACA
189 116 σ>
α ο
IX,
: p<0,05 względem enoksaparyny + PBGACA $ Wzór czasu krwaniwienia (krotność zmiany)
W
O
CN pisiu vovoaa + VNAWd3H
S» & fe w to □ ® Ώ
Efekt łącznego podawania enoksaparyny lub heparyny z PBGACA £
Λ «y •8
O (unu/3x/nz,‘o + §vn 09)
VNAHVJ3H
r^siu vovoaa + VNAHVdVSXONa (uiiij/Sdj/S-ri ς + 831/Sui ę‘o) VNAHVdVSHONa
13(osXav V3V9Sd tfsiu V0V09d
BW9JBZ
-I-Ιο o cm o
-I-1 ? S
Liczba płytek (% zmiany)
189 116
UL
I^siu V0V9Sd + VNAHVd3H
U <
o
CQ az
0H U >> Om & 8 & g>
(ureu/3j{/nz.‘o + 3χ/Ω 09)
VNA3Vd3H
Pism v3VOHd + VNAHVdVSXON3 rt O > ’S ω s
<u
C o 00 σ3 r—(
O
A4 ctf
I o 5 o, o 3 oo-o o o β etf & « >>
C &
CO §
oj i
,o <4-( (unu/35i/8rf ę + Sj(/3uj ¢0) VNAHVdVSX0N3
HOSAM vovoad
PiSiu vovoad
BW-rez
Indukowana kolagenem agregacja płytek (% zmiany)
189 116
CN
CN
LL pisiu V3VO9d + VNAHVd3H <
u «
CU
N 44 ω li (uiui/3^/fi/.‘o + 8TO09)
VNAHVJ3H pjsiu vovoad + VNAHVJVSX0N3 &
Oh
-O J3 >»
C £
£ w
O
C «
P.
4^ ’ΪΤ» te <so o
μao o
>
(uiui/S3(/3ri ς + Sij/Sui s‘o) VNAHVdVSX0N3 qosXM V0V03d
X u CU G < af G aj £ O _ *3
CUO
O .S
0Λ ca
3 c
* ce
Τ»
O pisiu V3VDa<J
BW-reZ
O
CH
Indukowana ADP agregacja płytek (% zmiany)
189 116
CNI
O
LL
Pism V3V0Sd + VNA3Vd3H <
u <
o
Cu >.
SB b
a cx o
X >.
C θ' <y rt tuo c3
>
X <u
s. β s-r*
J2 s o & a g « & I e
S <u g 8
Ό 2^ O Tu
CX W « O 6© £ g O b
W Ό *· Cl ,O
Cu
G (uiiu/3)t/nz.*o + ©Ω 09)
VNA3Vd3H pjsju V3V09d + VNA9VdVSSON3 (uiui/S^/Srl ς + 8h/3uj s‘o) VNA9VdVS5tON3 ejosam V3VO8d
Ptsiu vovoad
WeZ o
CM
Indukowana kwasem arachidowym agregacja płytek (% zmiany)
189 116
CN
P(SIU VDV90d + VNAWd3H (unu/3j(/n£‘O + 3m 09)
VNA0Vd3H
Pisiu v3V90d + VNAdVdVSH0N3
CL <1>
υ
X!
X ,3
K**» c
>>
a &
w
O
C ω
'1
I
T3
O
CL w
S>
« o
>
>
X ω
pf tS
I £
(uiui/3^/3rl ς + 3^/3uig‘o) VNAHVdVSX0N3
P[osAa\ vOVO0d
Hsni VDV90d
<
U <
o gp £+ $
I
O Ό wi c O **3
I § &
B5jqę>.rez
O
CM
C3 &
CA
O c
o s
a>
Ό &
Έο
N £
Ki o
θ'
V
CU ,4>
L-i
Indukowana trombiną agregacja płytek (% zmiany)
189 116
o σΊ <
CL, £
Om
CO
-c o
Λ
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz farmaceutycznie skuteczne ilości związku heparynoidowego lub heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym i związku antagonisty agregacji płytek.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym jako związek o czynności przeciw-Xa.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że heparyna o niskim ciężarze cząsteczkowym jest wybrana z grupy złożonej z enoksaparyny, nardroparyny, dalteparyny, certroparyny, pamaparyny, rewiparyny, ardeparyny/RD heparyny/RDH lub tinzaparyny.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako heparynę o niskim ciężarze cząsteczkowym zawiera enoksaparynę.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek heparynoidowy jako związek o czynności przeciw-Xa.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek heparynoidowy zawiera danaparoid.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek antagonistę agregacji płytek zawiera abciximab, N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]-aspartylo]-L-3-cykloheksyloalaninę, amid N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]aspartylo]-L-3-cyklo-heksyloalaniny lub N-(n-butylosulfonylo)-4-(piperydyn-4-ylo-butyloksy)-L-fenyloalaninę.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako związek antagonistę agregacji płytek zawiera abciximab.
- 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako związek antagonistę agregacji płytek zawiera N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]aspartylo]-L-e-cykloheksyloalaninę.
- 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako związek antagonistę agregacji płytek zawiera amid N-[N-[N-(4-piperydyn-4-ylo)butanoilo)-N-etyloglicylo]aspartylo]-L-β-cykloheksyloalaniny.
- 11. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako związek antagonistę agregacji płytek zawiera N-(n-butylosulfonylo)-4-(piperydyn-4-ylobutyloksy)-L-fenyloalaninę.
- 12. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, w ilości farmaceutycznie skutecznej, do sporządzania leku do leczenia łub zapobiegania stanom fizjologicznym związanym z zaburzeniem niedokrwiennym związanym z zakrzepicą.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, do leczenia stanów fizjologicznych związanych z udarem, miażdżycą tętnic, rozwojem naczyń, zakrzepicą, stanem zakrzepowym z zatorami, rozsianą wewnątrznaczyniową koagulacją, zarostową chorobą tętnic obwodowych, hemodializą, potrzebą krążenia pozaustrojowego związanego z procedurą chirurgiczną, uszkodzeniem tkanki wywołanym przez fosfolipazy A2, ostrym zespołem wieńcowym lub zespołem zakrzepowym z zatorami towarzyszącymi rakowi, posocznicą lub komplikacjom położniczym.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, do leczenia stanu fizjologicznego jakim jest ostry zespół wieńcowy.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, do leczenia dusznicy bolesnej i zawału serca.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 12, do leczenia lub profilaktyki w trakcie chirurgii omijającej tętnicy wieńcowej lub przezskórnej udrażniającej plastyki naczyniowej.189 116
- 17. Zastosowanie według zastrz. 12, do leczenia lub profilaktyki w trakcie: przezskórnej sdrażbiającuj alastyki wiuńcewuj.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3187896P | 1996-11-27 | 1996-11-27 | |
| PCT/US1997/021440 WO1998023279A1 (en) | 1996-11-27 | 1997-11-24 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL189116B1 true PL189116B1 (pl) | 2005-06-30 |
Family
ID=21861879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97333665A PL189116B1 (pl) | 1996-11-27 | 1997-11-24 | Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w stanach fizjologicznych towarzyszących zaburzeniu niedokrwienia związanego z zakrzepicą |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6103705A (pl) |
| EP (1) | EP0946185B2 (pl) |
| JP (1) | JP4498471B2 (pl) |
| KR (1) | KR100512671B1 (pl) |
| CN (1) | CN1121224C (pl) |
| AP (1) | AP1390A (pl) |
| AT (1) | ATE283062T1 (pl) |
| AU (1) | AU754936B2 (pl) |
| BG (1) | BG64542B1 (pl) |
| BR (1) | BR9713141A (pl) |
| CA (1) | CA2272317C (pl) |
| CZ (1) | CZ298552B6 (pl) |
| DE (1) | DE69731763T3 (pl) |
| DK (1) | DK0946185T4 (pl) |
| EA (1) | EA002475B1 (pl) |
| ES (1) | ES2230624T5 (pl) |
| HK (1) | HK1023504A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9903496A3 (pl) |
| IL (1) | IL129877A (pl) |
| NO (1) | NO327740B1 (pl) |
| OA (1) | OA11049A (pl) |
| PL (1) | PL189116B1 (pl) |
| PT (1) | PT946185E (pl) |
| SI (1) | SI0946185T2 (pl) |
| SK (1) | SK286024B6 (pl) |
| UA (1) | UA63929C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998023279A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9710691B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
| FR2764511B1 (fr) | 1997-06-13 | 2000-09-08 | Sanofi Sa | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire |
| US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
| AU1712700A (en) * | 1998-11-18 | 2000-06-05 | G.D. Searle & Co. | Restoration of platelet aggregation by antibody administration after gpiib/iiia antagonist treatment |
| KR20020032444A (ko) * | 1999-06-30 | 2002-05-03 | 잭 허쉬 | 응괴 연관된 응고 인자를 억제하는 헤파린 조성물 |
| ES2161615B1 (es) * | 1999-07-23 | 2003-03-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular. |
| US6969705B2 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MXPA03001986A (es) * | 2000-09-08 | 2004-03-19 | Hamilton Civic Hospitals Res | Composiciones antitromboticas. |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE10141106A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-13 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Heparinoid-Derivaten zur Behandlung und Diagnose von mit Heparinoiden behandelbaren Erkrankungen |
| US20040171819A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1537871A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-08 | Aventis Pharma S.A. | Enoxaparin for the treatment of cancer |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| KR100601429B1 (ko) * | 2004-07-09 | 2006-07-14 | 주식회사 대우일렉트로닉스 | 기계식 전자렌지의 댐퍼 구동회로 |
| AR067345A1 (es) * | 2007-07-10 | 2009-10-07 | Paion Deutschland Gmbh | Uso de trombomodulina para la preparacion de un medicamento trombolitico |
| EP2014296A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | PAION Deutschland GmbH | Novel strategies for increasing the reperfusion in obstructed blood vessel |
| CN101783857B (zh) * | 2009-05-12 | 2011-11-30 | 上海海事大学 | 一种基于fpga在高分辨率成像系统中的图像矩阵化预处理方法 |
| IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
| WO2011149110A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism |
| EP2508892A1 (de) * | 2011-04-04 | 2012-10-10 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Kontrollen und Kit für Thrombozytenaktivitätsteste |
| RU2554803C1 (ru) * | 2014-06-26 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
| US4692435A (en) * | 1978-11-06 | 1987-09-08 | Choay, S.A. | Mucopolysaccharide composition having a regulatory action on coagulation, medicament containing same and process of preparation |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
| FR2482611B1 (fr) * | 1980-05-14 | 1986-03-07 | Pharmindustrie | Nouveaux polysaccharides sulfates, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4351938A (en) * | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
| FR2503714B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
| DE3265781D1 (en) * | 1981-05-21 | 1985-10-03 | Akzo Nv | New anti-thromboticum based on polysacharides, method for its preparation and pharmaceutical compositions |
| US4533549A (en) * | 1983-01-04 | 1985-08-06 | Lasker Sigmund E | Antithrombotic agent |
| IT1195497B (it) * | 1983-03-08 | 1988-10-19 | Opocrin Spa | Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina |
| US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
| DK196886D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| DK196986D0 (da) * | 1986-04-30 | 1986-04-30 | Novo Industri As | Fremstilling af polysaccharider |
| US4833155A (en) * | 1986-11-25 | 1989-05-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(ω-(3,5,-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-alkanoyl)pyrroles, and anti-inflammatory uses thereof |
| DE3781263T2 (de) * | 1986-12-15 | 1993-04-08 | Inst Nat Sante Rech Med | Peptid-derivate und deren verwendung in der therapie. |
| US4857508A (en) * | 1987-12-03 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives |
| KR940009084B1 (ko) * | 1988-05-18 | 1994-09-29 | 체크 포인트 시스템스, 인코오퍼레이티드 | 자기 및 공명회로 검출용 안테나 시스템 |
| IT1234508B (it) * | 1988-06-10 | 1992-05-19 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US4992463A (en) * | 1988-07-20 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| IT1234826B (it) * | 1989-01-30 | 1992-05-29 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| US5023233A (en) * | 1989-07-28 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US4952562A (en) * | 1989-09-29 | 1990-08-28 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| WO1991004746A1 (en) * | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5051405A (en) * | 1989-10-10 | 1991-09-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5053392A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors |
| US5086069A (en) * | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| IL99539A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
| EP0522140A4 (en) * | 1991-01-24 | 1993-03-03 | Aerojet-General Corporation | Electrochemical desensitization process |
| WO1992019249A1 (en) * | 1991-05-02 | 1992-11-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions for the prevention and/or treatment of pathological processes |
| AU3129993A (en) * | 1991-11-08 | 1993-06-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
| EP0691987A1 (en) * | 1993-03-29 | 1996-01-17 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa |
| SG64919A1 (en) * | 1993-10-15 | 1999-05-25 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides |
| US5639469A (en) * | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
| US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| AU2202397A (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-17 | G.D. Searle & Co. | Iib/iiia antagonists co-administered with aspirin and/or heparin |
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
-
1997
- 1997-11-24 AP APAP/P/1999/001517A patent/AP1390A/en active
- 1997-11-24 ES ES97948482T patent/ES2230624T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 WO PCT/US1997/021440 patent/WO1998023279A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-24 BR BR9713141-5A patent/BR9713141A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-24 PT PT97948482T patent/PT946185E/pt unknown
- 1997-11-24 CA CA002272317A patent/CA2272317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 HU HU9903496A patent/HUP9903496A3/hu unknown
- 1997-11-24 CZ CZ0174299A patent/CZ298552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 KR KR10-1999-7004656A patent/KR100512671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 EP EP97948482A patent/EP0946185B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-24 EA EA199900499A patent/EA002475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 SI SI9730691T patent/SI0946185T2/sl unknown
- 1997-11-24 PL PL97333665A patent/PL189116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 UA UA99063586A patent/UA63929C2/uk unknown
- 1997-11-24 SK SK673-99A patent/SK286024B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 AT AT97948482T patent/ATE283062T1/de active
- 1997-11-24 IL IL12987797A patent/IL129877A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-24 DK DK97948482.1T patent/DK0946185T4/da active
- 1997-11-24 JP JP52478398A patent/JP4498471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 CN CN97180019A patent/CN1121224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-24 AU AU54546/98A patent/AU754936B2/en not_active Ceased
- 1997-11-24 DE DE69731763T patent/DE69731763T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-27 ZA ZA9710691A patent/ZA9710691B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 US US09/192,710 patent/US6103705A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-29 BG BG103372A patent/BG64542B1/bg unknown
- 1999-05-19 OA OA9900105A patent/OA11049A/en unknown
- 1999-05-27 NO NO19992555A patent/NO327740B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,981 patent/US20020032214A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-28 HK HK00102572A patent/HK1023504A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189116B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w stanach fizjologicznych towarzyszących zaburzeniu niedokrwienia związanego z zakrzepicą | |
| US9241958B2 (en) | Anticoagulant antagonist and hemophilia procoagulant | |
| WO2006126290A1 (ja) | 抗血栓薬薬効試験法 | |
| Buchanan et al. | Prevention of thrombus formation and growth by antithrombin III and heparin cofactor II-dependent thrombin inhibitors: importance of heparin cofactor II | |
| Huyzen et al. | Alternative perioperative anticoagulation monitoring during cardiopulmonary bypass in aprotinin-treated patients | |
| Rogers et al. | Effects of a factor Xa inhibitor, DX-9065a, in a novel rabbit model of venous thrombosis | |
| Undas et al. | Original article Thrombin formation and platelet activation at the site of vascular injury in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel combined with aspirin | |
| Perry | Anticoagulation: a surgical perspective | |
| Funatsu et al. | Plasma factor Xa inhibition can predict antithrombotic effects of oral direct factor Xa inhibitors in rabbit atherothrombosis models | |
| MXPA99005008A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND | |
| Callas et al. | Studies on the thrombogenic effects of recombinant tissue factor | |
| Terrell et al. | Efficacy of aprotinin with various anticoagulant agents in cardiopulmonary bypass | |
| Buchanan et al. | Selective and sustained inhibition of surface-bound thrombin activity by intimatan/heparin cofactor II and its relevance to assessing systemic anticoagulation in vivo, ex vivo and in vitro | |
| Schroeder et al. | Bedside coagulometry during intravenous heparin therapy after coronary angioplasty | |
| Kvasnička et al. | Reduced thrombin generation and soluble P-selectin after intravenous enoxaparin during PCI | |
| CN114681597A (zh) | 蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用 | |
| Kawana et al. | Efficient dosage regimen for introduction of warfarin treatment after coronary artery bypass grafting in Japanese patients | |
| Cortellaro et al. | Hemostatic Parameters and Ischemic Heart Disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121124 |