KR100767270B1 - 글리신 베타인의 항혈전성 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생리병리학적 혈관 질환을 제거하기 위한 글리신 베타인의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 동맥 또는 정맥유래의 혈전색전성 및 혈액응고성 질환 병인에 대한 글리신 베타인의 치료적이고 예방적인 활성에 관한 것이다. 글리신 베타인은 트롬빈의 형성 억제에 의한 보호적인 활성 및 그들을 제거하여 트롬빈의 증식을 억제하는 치료적 활성을 갖는다. 본 발명은 종래에 사용된 분자 및 치료와 비교하여 글리신 베타인이 출혈 또는 알러지의 어떠한 위험도 제공하지 않는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 혈액 보존을 위한 항응고제로써 글리신 베타인의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생리병리학적 혈관 발병을 제거하기 위한 글리신 베타인(glycine betain)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 동맥 또는 정맥유래의 혈전색전성 및 혈액응고성 질환의 병인에 대한 글리신 베타인의 치료적이고 예방적인 활성에 관한 것이다.
글리신 베타인은 트롬빈의 형성을 억제하면서 예방적인 활성을 보이고 트롬빈들을 파괴하면서 트롬빈의 증식을 예방하는 치료적 활성을 보인다. 본 발명의 중요성은 글리신 베타인의 사용이 현재에 사용되는 분자 및 치료와 다르기 때문에 출혈 또는 알러지의 어떠한 위험도 제공하지 않는다는 것이다.
혈관 혈전증은 혈관 벽 및 혈관 벽 세포 및 혈장의 함유물에 발병을 일으키는 유기체의 반응이다. 혈전증은 혈전을 형성하는 국소적 응고 활성을 말한다.
최근에 당면한 병리학에 대한 관심은 하기와 같은 여러 요인들을 확인하게 하였다:
-혈관, 혈관 벽 및 내피 세포:
-혈액에 일어나는 요소의 역할,
-응고 및 섬유소 분해 시스템, 및 그것들의 억제 인자.
여러 유형의 혈전증들이 동맥, 정맥, 기관의 미세순환, 심장의 강(cavity) 및 혈액과 맞닿아 있는 인공 표면에서 일어날 수 있는 형태로 존재한다. 혈관 혈전증은 혈관 벽 및 세포 및 혈장의 함유물의 공격에 대한 반응이다. 혈전은 혈액 요소들(혈소판, 적혈구 및 백혈구), 섬유소 및 다른 혈장 단백질의 유기적인 덩어리이며, 표면에 침착되거나 혈관 시스템의 자유 이동을 방해한다.
혈전의 메카니즘은 출혈과 유사하지만, 그것들의 비정상적인 혈관내의 위치로 인한 병리상태이다.
혈전증 및 색전증은 심장혈관 질환 및 동맥경화증 (atherosclerosis)과 관련된 임상 합병증의 주요 원인이다.
피르호(Virchow)에 따르면, 적어도 세 가지 유형의 항혈전 요인들이 위치, 혈전의 범위 및 퇴화를 결정한다:
-혈역학(haemodynamic) 및 혈류학적 요인들;
-내피 병변;
-혈액, 특히 혈소판, 및 트롬빈의 형성을 야기하는 응고의 구성요소들의 활성
동맥 또는 정맥에서 일어나는 혈전색전성 질환은 선진국가에서 주요한 사망 원인 중 하나이다.
동맥 혈전은 동맥경화성 플라크(plaque)의 파열때문이며, 반면에 정맥 혈전은 응고 억제 인자(ATⅢ) 또는 섬유소분해 활성제(S 단백질 및/또는 C 단백질) 부족 또는 울혈(stasis)로부터 자주 생겨난다. 사실, 이들 모두는 혈액 및 혈관 벽 사이의 인력, 정맥 혈전의 형성 및/또는 지혈 이상에 기인한다. 동맥 혈전은 혈관 벽의 이상 보다는 주로 혈액 혈소판에 관련된다. 그것은 혈관형성 (vascularisation)의 방해에 관련된 동맥 층에 따른 폭넓은 임상 상황(picture)의 다양화에 기여한다. 혈전들은 주로 관상 동맥(심장 동맥), 하부 동맥, 대뇌 또는 소화기관에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 동맥 질환들은 대다수의 말단 혈관 폐색증의 원인이 되는 혈전 형성에 영향을 받는다. 게다가, 지혈 장애 및 다른 혈관 병변에서 형성된 혈전이 관여하는 것이 명백하다:혈관 벽의 병변의 악화, 미세순환에서의 국소 빈혈 및 장애들.
세가지 치료적 방법은 혈전증에 관련한 부증상(accident)의 예방을 위해 구별될 수 있다:
항응고. 이것들은 혈전색전성 질환을 보이는 환자의 치료에서의 주요 요소이다. 헤파린 및 그들의 유도체가 최근에 사용된다. 그러나, 헤파린의 사용은 두 개의 주요한 합병증, 즉 출혈 또는 혈소판감소증을 일으킨다.
K 항비타민(KAV). 장기간 치료을 위하여 처방된 이것들은 응급시에 사용될 수 없고, 다른 항-응집제가 그것의 출혈 효과에 영향을 미치기 때문에 동시에 처방될 수 없다.
혈소판 항응집제. 동맥경화증과 관련한 동맥 혈전을 예방하기 위해 처방된다. 최근에 처방되는 혈소판 작용의 주요 억제제들은 :아스피린, 티클로피딘, 디스피리다몰, 및 플루비프로펜 및 프로스타시클린과 같은 어떤 비-스테로이드 항염제이다. 이러한 치료제들은 매우 효과적이지만, 환자에게 알러지 또는 출혈의 바람직 하지 않은 영향을 준다.
이들의 효과에도 불구하고, 모든 이러한 치료제들은 사용시에 해독제의 투여, 과잉투여 문제 및 바람직하지 않은 부작용과 같은 특별한 주의들을 필요로 한다. 이러한 치료제들은 특히 약물치료 중 또는 후에 일어날 수 있는 출혈 관련 문제들뿐만 아니라, 다른 약물에 의한 반발 가능성 때문에, 환자를 모니터할 필요가 있다. 그러므로, 바람직하지 않은 효과 없이 높은 항혈전 잠재성을 갖는 분자를 확인하는 것은 중요하다. 가장 주목할 만하게, 글리신 베타인은 혈전증 치료에 있어 높은 치료적 잠재성을 지닌 것으로 확인되고 있다.
식 (CH3)3N----CH2----COOR의 글리신 베타인, 또는 베타인은 그것의 오스모-예방적(osmo-protective) 특성들 및 화장품 및 제약적 사용으로 알려진 분자이다. 베타인의 다양한 제약적 사용은, 특히 호모시스틴뇨증(homocystinuria)의 치료제로서의 베타인의 사용이 알려져 있으며, 이는 심장혈관 문제를 일으킨다(L.&B. Wilken, J. Inher. Metab. Dis. 1997). 따라서 유전적 이형인, 호모시스틴뇨증으로부터 고통받는 환자들은, 조숙한 동맥경화증 및 혈전색전성 질환(에스. 에이치. 머드(S.H. Mudd et al.), 유전 질환의 물질대사 및 분자 계), 및 심장혈관 질환(맥컬리(McCully), 동맥경화증 Rev. 11, 1983)을 보인다. 호모시스틴뇨증은 유전성 결핍, 드문 동형접합성(homozigotic) 형태이다. 이러한 동형접합성 형태의 분포는 일반적인 인구 200명당 1명 꼴로 측정된다.
호모시스틴뇨증은 병에 걸린 환자 혈장에서 호모시스테인의 상승된 레벨에 기인한다. 베타인의 투여는 혈액 속의 호모시스테인 농도를 감소시킨다.
공보 WO 951 157 50은 호모시스틴뇨증 환자의 혈관 질환을 예방하기 위해 베타인을 포함하는 성분 사용을 포함한다.
또한 공보 WO 98/19690은 그들의 혈액 내 상승된 호모시스테인 레벨로부터 고통받는 환자들에 관한 것이다. 다른 성분들 중에서 베타인의 사용은 혈액 내의 호모시스테인의 레벨을 감소시키는 경향이 있고, 그것은 호모시스테인이 심장혈관 질환 뿐만 아니라, 알츠하이머 질환의 발병의 위험에 긍정적인 요인이라는 것이 입증되어 오고 있다.
공보 EP 0 347 864는 설프하이드릴(sulfhydryl) 그룹의 증가를 막기 위해 다른 성분들과 함께 베타인의 사용을 기술하는데, 이는 인체 혈장 내의 시스테인 및 호모시스테인 때문이고, 따라서 동맥경화증 플라크의 형성을 억제하기 위함이다.
이러한 항-동맥경화증 효과는 공지되어 있고 널리 문서화 되어있다. 이러한 공보들은 지질 대사(자파드나우크(Zapadnyuk) Bio. Med. 1987) 및 콜레스테롤 대사(판텔레이모노바(Panteleimonova) 등, 파마콜(Famakol), 톡시콜(Toksikol), 모스코바(Moscow))에서의 베타인의 효과에 관한 것이다.
공보 WO 97 38685는 어떤 기관의 국소빈혈로부터 기인하는 합병증의 치료를 위해 베타인 및 타우린의 사용을 기술하고 있다. 국소빈혈은 혈류의 제한된 정지이고 단지 혈전으로 인한 병리현상 중 하나이다.
공보 EP 0 781 554는 적출된 심장에서, 즉 혈관 시스템으로부터 추출되어 높 은 분리된 심장에서의 실험을 기술하는 예들을 포함한다. 베타인의 알려진 오스모-예방적(osmo-protective)이고 항라디칼적(antiradical)인 특성을 위한 베타인의 사용은 발명자들이 심근상에 그것의 보호적 행동 요구를 가능하게 한다.
베타인의 다른 형태들이 제안되었지만(WO 97/06795), 지금까지 글리신 베타인의 잠재성 및 성능과 동일하지는 않다.
이러한 공보들 중 어느 것도 정맥 및/또는 동맥 혈전에 관해 글리신 베타인의 잠재성이나, 그것의 항-응집제 및 항응고 잠재성을 기술하지 않는다.
본 발명의 본문의 글리신 베타인은 하기와 같은 다양한 임상적 적용을 위해 사용될 수 있다:
-관상 동맥 혈전증 및 정맥 혈전증
-경색, 협심증, 동맥류, 폐색전증, 정맥염
-대뇌색전증
-수술에 의한 것인지 아닌지, 후-외상 쇼크,
-하기의 경우에 있어서 미세순환의 증상(accident)의 예방: 혈우병, 화학요법, 노화, 에스트로겐을 이용한 경구 피임, 비만, 담배 중독, 인공 보철.
-비교 이온 및 비이온 생성물의 투여와 관련한 위험의 예방
방법 및 장치
A/ 레이저로 유도된 혈전의 원리
(세이프지 디(Seiffge D). 1989; 웨이츠터 더블유(Weichter W), 1983)
이러한 모델에서, 혈관 벽의 병변은 레이저 빔에 의해 유도된다. 이러한 빔은 혈관 내피의 제한된 병변(단지 1~2 세포가 파괴된다)을 일으킨다. 트롬본 유전자 표면인, 하위-내에 위치한 베어(bare)는, 글리코프로테인 Ⅱ를 통해 혈소판의 점착을 야기한다. 혈소판의 이러한 점착 후에 그것의 활성이 일어나게 된다. 그것들은 위족(persudopod)을 형성하고 그들의 그래뉼(granule)의 함유물을 분비한다. 이러한 활성은 (그들 사이에서 혈소판 응집을 위해 필요한) 글리코프로테인(glycoprotein) Ⅱb-Ⅲa의 출현을 야기한다. 이러한 병변은 쥐의 장간막 미세순환에서 유도되고, 즉시 혈전의 형성이 뒤따른다(수 초내에). 이러한 혈전들은, 혈액 유동의 영향 하에 급속히 커지고, 형성되기 전에 다시 색전화한다.
이 방법으로, 글리신 베타인 효과의 평가는 참고로 사용된 두 활성 분자, 즉 아세틸살리실릭산(acetylsalicylic acid) 및 헤파린(저분자량의) 연구와 관련하여 약물학적으로 조절되었다. 또한 평가는 대조 물질에 의해 유도된 프로트롬보 효과(prothrombotic effect)와 관련하여 글리신 베타인의 활성에 관련한다.
B/ 울혈에 의해 유도된 혈전
개복술은 하부 대정맥을 열어서 수행되고, To에서 봉합하고, To +2시간에 글리신 베타인을 피하주사하고, To +6에서 응혈 중지가 뒤따른다.
C/ 실험 절차
수컷 위스타(Wistar) 쥐를 이러한 테스트를 위해 사용하였다. 그들은 200~250 그램 사이의 무게이다. 8일간의 안정 기간 후에, 쥐를 12시간 동안 금식시 켰다. 그들을 마취시킨 후, 글리신 베타인을 피하에 투여하였고, 장간막(레이저) 또는 대정맥(울혈)을 실험 종부에 열었다.
실시예:
실시예 1: 레이저 조사에 의한 혈관 변경 후의 앰볼리(embole)의 수 및 색전술 기간의 평가.
| 앰볼리의 수 | 색전술의 기간(분) | |
| 네가티브(Negative) 대조NaCl 0.9% | 5.33±0.58 | 2±0 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 2±0 | 1±0 |
| 아세틸살리실릭 산100mg/kg | 1±1 | 0/33±0.58 |
| 헤파린 2mg/kg | 2.67±0.52 | 1±0 |
글리신 베타인은 레이저 조사로 인한 혈관 변경 후에 앰볼리의 수 및 색전술 기간을 상당히 감소시켰다. 결과들은 그것의 강력한 항-혈전 활성을 보여준다.
실시예 2: 야기된 출혈 시간의 평가
(이. 데자나(E. Dejana). 쥐에서의 출혈 시간. 혈전. 레크(Rech). 1982)
| 출혈 시간(초) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 101.52±5.7 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 95±5 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 276.67±20.82 |
| 헤파린 2mg/kg | 313.33±20 |
이러한 결과들은 글리신 베타인이 네가티브 대조값 내에서 야기된 출혈 시간을 유지한다는 것을 나타낸다. 그것의 항-혈전 활성에 첨가하여, 글리신 베타인은 양성 대조와 비교하여 어떠한 출혈의 위험을 야기하지 않는다.
실시예 3: 레이저 조사에 의한 혈관 변경 후에 혈소판 응집의 평가
(카디날 & 플라워. 파마콜. 방법. 1980)
| 진폭 (ohms) | 속도(ohms/min) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 13±1 | 9±1 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 0.66±1.15 | 1.66±1.15 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 2.33±2.08 | 2±1 |
| 헤파린 2mg/kg | 4.33±0.57 | 2.66±0.50 |
이러한 결과들은 글리신 베타인의 항-응집 효과를 나타낸다.
실시예 4: 혈액 세포에 대한 효과 평가
a/ 혈소판 카운트
| 혈소판의 수(109) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 788±30.14 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 804.67±20.03 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 855.33±63.17 |
| 헤파린 2mg/kg | 777.33±6.43 |
b/ 백혈구 카운트
| 백혈구의 수(109) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 5.03±1 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 4.43±0.32 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 4.43±1.00 |
| 헤파린 2mg/kg | 5.80±0.10 |
c/ 적혈구 카운트
| 적혈구의 수(1012) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 6.56±0.15 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 6.19±0.25 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 6.15±0.31 |
| 헤파린 2mg/kg | 6.20±0.20 |
혈액내에 발견되는 요소들의 카운트는 네가티브 대조 값으로 남아있고 글리 신 베타인의 무해함을 나타낸다.
실시예 5: 생물학적 균형
a/ 퀵 시간(Quick time)
| QT(초) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 17±0.5 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 16.9±1.05 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 18.33±2.08 |
| 헤파린 2mg/kg | 29.50±0.52 |
b/ 활성된 세팔린 시간(Activated Cephaline Time(ACT))
| ACT(초) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 20.5±0.5 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 39.9±1.05 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 27.26±1.1 |
| 헤파린 2mg/kg | 39.46±1.36 |
c/ 피브리노겐(Fibrinogen) 분석
| 피브리노겐(g/l) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 2.45±0.19 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 1.7±0.1 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 2.19±0.33 |
| 헤파린 2mg/kg | 2.13±0.25 |
d/ 알파,2-안티플라즈민 분석 (α2AP)
| α2AP(%) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 30.16±0.85 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 29.7±0.68 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 29.36±0.92 |
| 헤파린 2mg/kg | 29.4±1.01 |
e/ 항-트롬빈 Ⅲ 분석(AT Ⅲ)
| AT Ⅲ(%) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 86±3 |
| 글리신 베타인 5mg/kg | 89.5±1.37 |
| 아세틸살리실릭산 100mg/kg | 85.33±3.51 |
| 헤파린 2mg/kg | 77.66±1.52 |
실시예 6: 시간 함수로써 글리신 베타인의 활성의 평가
실험 그룹: 생성물은 5mg/kg에서 테스트되었다.
레이저-조사된 혈전
대조 NaCl 0.9%
그룹 Ⅰ 실험 1시간 전에 생성물을 주사하였다.
그룹 Ⅱ 실험 2시간 전에 생성물을 주사하였다.
그룹 Ⅲ 실험 3시간 전에 생성물을 주사하였다.
그룹 Ⅳ 실험 4시간 전에 생성물을 주사하였다.
a) 야기된 출혈 시간에서 테스트된 생성물(5mg/kg)의 효과
| 그룹 | B.T.C.(초) |
| NaCl 0.9% | 110±21.2 |
| Ⅰ | 105±26.2 |
| Ⅱ | 145±15.52 |
| Ⅲ | 115.5±14.2 |
| Ⅳ | 120±10.13 |
b) 레이저 빔에 의해 유발된 동맥 혈전상에 테스트된 생성물(5mg/kg)의 효과
| 그룹 | 조사 회수 | 앰볼리의 수 | 색전술의 기간 (분) |
| NaCl 0.9% | 2.5±0.84 | 5.7±1.5 | 2.1±0.69 |
| Ⅰ | 3.49±1.07 | 1.8±1.44 | 0.51±0.5 |
| Ⅱ | 3.0±1.5 | 1.4±1.18 | 0.3±0.23 |
| Ⅲ | 2.50±1.25 | 1.99±0.4 | 1.00±0.5 |
| Ⅳ | 2.7±1.0 | 2.2±0.69 | 1.5±0.6 |
c) 생체 밖에 유발된 혈소판 응집에 대한 테스트된 생성물의 효과(5mg/kg).
| 그룹 | 진폭(Ohms) | 속력(ohm/분) |
| NaCl 0.9% | 24.23±0.5 | 14.4±2.3 |
| Ⅰ | 11.33±3.08 | 8.2±0.2 |
| Ⅱ | 13.2±3.5 | 9.3±1.8 |
| Ⅲ | 12.7±4.1 | 8.7±1.3 |
| Ⅳ | 13±2.8 | 8.7±1.15 |
d) 치료 5일 후에 반복된 투여후에 응고 인자에 상에 대한 글리신 베타인의 효과 평가
| ACT(초) | 퀵 시간(초) | 피브리노겐 g/l | |
| 처리되지 않은 대조 | 21.25±2.3 | 16.1±1.0 | 3.03±0.45 |
| 글리신 베타인 (5mg/kg/day) | 39.3±2.3 | 19.8±1.2 | 2.2±0.1 |
실시예 7: 울혈에 의해 유발된 정맥 혈전에 대한 글리신 베타인의 효과 평가
a) 응혈(clot)한 글리신 베타인의 효과
| 응혈 중량(mg) | |
| 처리되지 않은 대조 | 4.033±2 |
| 글리신 베타인 (1mg/kg) | 3.1±0.4 |
| 글리신 베타인 (2.5mg/kg) | 1.63±0.76 |
| 글리신 베타인 (5mg/kg) | 0.76±0.4 |
b) 플라스민생성inogenesis)에 대한 글리신 베타인의 효과 평가
| 응혈 중량(mg) | |
| NaCl 0.9% | 4.033±2 |
| 글리신 베타인 51mg/kg) | 3.1±0.4 |
| 글리신 베타인 (2.5mg/kg) | 1.63±0.76 |
| 글리신 베타인 (1mg/kg) | 0.76±0.4 |
c) 응고에 대한 글리신 베타인의 효과 평가
| ACT(초) | 퀵 시간(초) | 피브리노겐 g/l | |
| 처리되지 않은 대조 | 30.2±2.7 | 16.1±1.0 | 3.03±0.45 |
| 글리신 베타인 (1mg/kg) | 29.1±2.3 | 16.2±1.2 | 2.63±0.3 |
| 글리신 베타인 (2.5mg/kg) | 31.2±2.6 | 16.6±0.7 | 2.2±0.17 |
| 글리신 베타인 (5mg/kg) | 33.5±1.9 | 15.6±0.4 | 2.32±0.33 |
d) 응고 인자에 대한 글리신 베타인의 효과 평가
| 항 Xa | 항 Ha | |
| 글리신 베타인 (5mg/kg) | 0.35±0.15 | - |
| 글리신 베타인 (5mg/kg) | 0.14±0.10 | - |
| 글리신 베타인 (5mg/kg) | 0.08±0.1 | - |
글리신 베타인으로의 치료는 레이저 조사에 의해 촉발된 혈전색전성 합병증을 억제한다. 사실, 레이저 조사전에 글리신 베타인의 처리는 혈소판의 혈관 점착 및 그들의 응집을 감소시킨다.
글리신 베타인으로의 치료는 혈전색전성 합병증을 억제한다. 사실, 혈전의 유도 전에 글리신 베타인의 처리는 혈전 형성의 과정에서 활동하는 모든 변수들에 대한 높은 항혈전 잠재성을 보였다. 게다가, 생물학적 변수들을 위한 결과들은 글리신 베타인의 완전한 무해성을 예시하는데, 참고로 사용된 물질(아스피린 및 헤파린)에 반하여, 어떠한 출혈 효과 또는 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않는다. 이러한 특성들은 글리신 베타인이 그것의 예시된 효율에 더하여, 출혈의 위험이 있는 사람들에게 투여될 수 있을 뿐만 아니라 통상적인 항혈전성 치료(혈우병 환자, 알러지 환자)라면 과민성 또는 알러지 위험에 있는 환자들에게도 투여될 수 있다. 글리신 베타인은 혈소판 감소증 또는 출혈 질환을 일으키지 않는다(실시예 2 및 4). 실시예 5c의 임상적인 결과들은 피브리노겐의 소비가 있음을 나타낸다.
혈액의 보존을 위한 동일한 임상적인 조건들 하에서, 글리신 베타인이 헤파린 또는 EDTA를 함유하는 튜브와 비교하여 높은 항응고 능력을 보유하는 것이 분명함을 인지해야 한다. 글리신 베타인의 효과량은 용혈 튜브당 3~5 mg사이에 있음이 분명하다. 이러한 임상적인 결과는 글리신 베타인의 고 항응고 잠재성을 나타낸다. 따라서, 글리신 베타인이 생체 밖에서 인체의 치료 및 생체 내에서 혈액 보존을 위해 항응고제로써 사용될 수 있음이 청구될 수 있다.
대조 물질의 효과와 비교하여 글리신 베타인의 활성 평가
항혈전 효과에 대한 본 발명자의 연구 내용, 및 글리신 베타인의 효과에 대한 본 발명자의 일차적인 작업을 보완하기 위해서, 우리는 프로트롬빈성 (prothrombotic) 능력으로 알려진 대조 물질의 사용에 관련한 혈전색전성 위험의 증가에 대한 글리신 베타인의 효과를 평가하였다. 이러한 모델의 중요성은 직접적인 관찰이 혈관 병변의 위치에 혈전의 형성으로 생성되도록 하게 하는 것이다. 이러한 결과들은 혈관성형술 중, 특히 이미 손상되거나 상처입은 내피를 가진 환자들 사이에서의 혈전성 폐색증 발생을 설명한다. 관상 혈관성형술은 사용된 임상적인 혈전 모델과 유사하게, 내피의 스트립핑, 콜라겐 노출, 엘라스틴 및 순환 혈액의 부드러운 근육 세포을 일으킨다. 따라서, 최근 관상 혈전을 갖거나 편심적인(eccentric) 관상 플라크를 갖는 환자들 사이에서 새로운 트롬빈의 보다 높은 발생률이 있다.
대조 물질의 투여는 백혈구 수, 적혈구 수 및 혈소판 수를 감소시킨다. 대조 물질은 백혈구와 상호작용 하고, 류코트리엔(leukotrienes)의 유리, 혈관 투수성을 증가시키고 화학주성(chemotactic) 효과를 발휘한다.
게다가, 대조 물질은 P- 세포렉틴(selectin)의 발현을 조절하도록 행동하고 혈관 내피에 백혈구의 점착을 일으킨다. 이는 대조 물질의 사용이 사용된 물질에 따른 다양한 양으로 트롬빈의 발생에 관련함을 나타낸다.
두개의 대조 물질은 Hexabrix
(이온성) 및 
Iopamidol(비-이온성)이다.
실시예 8: 레이저 조사 및 대조 물질의 투여에 의해 야기된 혈관 변형 후에 앰볼리의 수 및 색전술의 기간의 평가
| 앰볼리의 수 | 색전술의 기간(분) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 5.33±0.58 | 2±0 |
Hexabrix |
8±1 | 3.67±0.58 |
Iopamidol |
11.67±0.50 | 6.33±0.52 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
4±1 | 2±0 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
5.33±0.58 | 2.33±0.48 |
실시예 9: 야기된 출혈 시간(IBD)의 평가
| IBD(초) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 101.52±5.7 |
Hexabrix |
195±13.23 |
Iopamidol |
128±7.64 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
150±5 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
111±6.60 |
실시예 10: 레이저 조사로 인한 혈관 변형 후에 혈소판 응집의 평가
| 진폭(ohm) | 속력(ohm/분) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 13±1 | 9±1 |
Hexabrix |
6±1 | 5.66±0.57 |
Iopamidol |
15±2.64 | 12.33±0.50 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
2±1 | 5±0 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
4.66±0.52 | 9.33±0.8 |
실시예 11: 혈액 세포에 대한 글리신 베타인의 효과 평가
a/ 혈소판 카운트
| 혈소판의 수(109) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 788.33±30.14 |
Hexabrix |
620±10 |
Iopamidol |
585.67±23.54 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
669.67±7.37 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
704.33±92.33 |
b/ 백혈구 카운트
| 백혈구의 수(1012) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 5.03±0.20 |
Hexabrix |
2.96±0.21 |
Iopamidol |
3.06±0.35 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
4.20±0.1 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
3.9±0.3 |
c/ 적혈구 카운트
| 백혈구의 수(109) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 6.56±0.15 |
Hexabrix |
5.43±0.47 |
Iopamidol |
5.5±0.36 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
6.5±0.15 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
6.6±0.19 |
실시예 12: 생물학적 균형
a/ 퀵 시간
| QT(초) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 17±1 |
Hexabrix |
24.13±1 |
Iopamidol |
28.1±0.75 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
16.36±0.56 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
17.83±1.2 |
b/ 활성된 세팔린 시간(ACT)
| ACT(초) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 20.5±0.5 |
Hexabrix |
49.3±1.85 |
Iopamidol |
41.33±0.8 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
25.4±0.61 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
22.4±0.7 |
c/ 피브리노겐 분석
| 피브리노겐(g/l) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 2.45±0.19 |
Hexabrix |
1.49±0.18 |
Iopamidol |
1.5±0.8 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
1.7±0.09 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
1.9±0.1 |
d/ 알파,2-항플라즈민 분석(α2AP)
| α2AP(%) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 30.16±0.85 |
Hexabrix |
23.26±1.06 |
Iopamidol |
25.23±0.95 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
25.66±0.09 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
28.13±0.8 |
e/ 항트롬빈 Ⅲ 분석(APⅢ)
| APⅢ(%) | |
| 네가티브 대조 NaCl 0.9% | 86.3±3 |
Hexabrix |
81.63±0.66 |
Iopamidol |
70.6±1.51 |
글리신 베타인 5mg/kg+Hexabrix |
79.1±1.05 |
글리신 베타인 5mg/kg+Iopamidol |
87.26±0.98 |
글리신 베타인으로의 치료는 대조 물질의 사용과 관련한 혈전색전성 합병증을 억제한다. 사실, 대조 물질의 주입 전 또는 중에, 글리신 베타인으로의 치료는 혈소판의 점착 및 혈관 레벨에서의 그것들의 응집을 감소시킨다. 이러한 결과들은 글리신 베타인의 항-혈전성 및 혈전용해 효과를 나타낸다. 대조 물질이 그것들의 투여 과정으로 인해 카테카 및 내피병변에서 지혈과 같은 다른 부작용을 가질 수 있음을 인지해야 한다. 글리신 베타인은 이러한 바람직하지 않은 효과들을 치료한다.
결론
글리신 베타인은 어떠한 바람직하지 않은 효과들을 보이는 동안, 조사된 항응고성 및 항-응집제(아세틸살리실릭산 및 헤파린)와 같은 것들과 동일하거나, 훨씬 우수한 치료적 특성을 갖는다.
이러한 두 분자(아세틸살리실릭산 및 헤파린)과 관련한 글리신 베타인의 치료적 효과에 대한 우수한 성능은 치료적으로 활성 성분으로써 글리신 베타인 함유 약물의 제형을 위한 동기이며, 상기 약물은 혈전 및 혈전색전성 질병의 치료를 위해 쓰인다.
상기 결과들에 따라, 이러한 약물은 또한 항응고, 항-응집제 및 섬유소성 징후를 보인다. 이러한 분자들의 예시된 해독은 장기간의 치료가 생물학적 모니터링이 필요하지 않도록 고려되도록 한다.
글리신 베타인 사용에 대한 관심은 그것이 지혈의 여러 레벨에서 작용하는 사실에 기초하는데, 즉 그것은 혈소판 응집, 응고물 및 섬유소 용해에 작용한다. 이러한 활성은 지속적이며 반복적인 투여를 예방하며, 기존의 치료와 관련하여 고려할만한 개선을 이룬다. 베타인의 투여는 어떠한 출혈 위험 또는 다른 부작용(예, 헤파린 유도 혈소판감소증)을 야기하지 않고, 항혈전 치료에서 중요한 진보를 이룬다.
Claims (11)
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 호모시스틴뇨증에 의해 유발되지 않는 혈전증 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 호모시스틴뇨증에 의해 유발되지 않는 혈전색전성 질환 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 혈액 응고 장애 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 혈소판 응집 장애 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 혈전 용해용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 출혈 위험이 있는 혈전증 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 생체 외 혈액의 보존을 위한 항응고제로서 사용되는 조성물.
- 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는, 대조물질에 의해 유발된 혈전색전 효과 중화용 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 환자에게 대조물질과 동시에 투여될 수 있는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 글리신 베타인이 약학적 허용 지지체, 부형제 또는 보형제와 연관된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분으로서 글리신 베타인을 포함하는 약학 조성물이 피하투여용 조성물인 약학 조성물.
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