JP2000510846A

JP2000510846A - 抗血栓症物質および方法

Info

Publication number: JP2000510846A
Application number: JP09541023A
Authority: JP
Inventors: ホワイト，マーク，エル．; アモンズ，ウィリアム，スティーブ
Original assignee: ゾーマコーポレイション
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 2000-08-22
Also published as: US6107280A; ATE257390T1; AU3004497A; US20050080008A1; AU735318B2; CA2253836A1; DE69727142D1; WO1997042967A1; NZ332721A; EP0920326B1; EP0920326A1; US5741779A; US6599881B1; US5935930A

Abstract

(57)【要約】治療的に有効量のBPIタンパク質産物が投与される、血栓症疾患の治療のための抗血栓症物質と方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】抗血栓症物質および方法発明の背景本願発明は、一般に、殺菌／浸透性増強(BPI)タンパク質産物を利用した、血栓症疾患を処置するための、治療用組成物と処置方法に関する。凝血または血塊形成は、損傷を受けた血管からの出血を止める正常な止血性、および血管内の血液の循環を阻害する不正常な血栓症に関与している。正常な止血作用が機能している間は、損傷した血管に血小板が接着し、そして、一次止血栓を形成するために凝固する。次に、この血小板は、血漿凝固因子の一部を刺激し、血小板の凝固を促すフィブリンの凝固体が生成される。後に、傷の治癒が進むにつれて、血小板が凝固し、また、特に活性化されたプロテイナーゼによってフィブリンの凝固体が分解される。血栓症の治療プロセスの間に、同一の作用機構によって、血管を閉塞する血小板／フィブリンの凝固体が生成する。動脈血栓症は、動脈によって維持されている組織の虚血性壊死、例えば、冠状動脈の血栓症が原因の心筋梗塞や、脳動脈の血栓症が原因の脳卒中を招く。静脈血栓症は、静脈に血液を排出する組織に浮腫や炎症を招き、また、深静脈の血栓症は肺塞栓症を引き起こす。外科的外傷、数多くの炎症疾患、悪性腫瘍、妊娠、肥満、血管疾患、そして、長期運動抑制などの症状において、血栓症の発生傾向が高くなっている。非常に希ではあるが、遺伝性の血栓症の症例も増えてきており、これには、タンパク質Ｃ−プロテインＳシステムの欠如、抗トロンビンIII(ATIII)の欠如、線維素生成不全、およびフィブリノーゲン分解システムでの他の疾患などがある。過剰凝固の危険性の評価には、血栓塞栓症の家族歴と（長期運動抑制、妊娠または悪性腫瘍などの）血管の一部での血行停止に関連する他の全身系体質的疾患や病態の確認、そして、血小板増加症、血液または血漿の粘度の増大、および凝固因子やフィブリン分解産物の血漿レベルの増大のような、実験室的に可能な不正常性の評価がある。かような不正常性による過剰凝固を、血行停止や局部損傷のような因子と比較することは通常行わないものの、ATIIＬプロテインＣ、またはプロテインＳのレベルも測定される。凝固プロセスで認められる幾つかの障害には、散在性の血管内凝血(DIC)や、微小循環系でのフィブリン微小血栓の緩慢な形成を特徴とした症候群、そして、同時に発生するフィブリン溶解の進行などがある。これらプロセスの結果、血栓形成プロセスでの血小板と凝固因子の消費と、フィブリン溶解プロセスによる幾つかの凝固因子のタンパク質分解性の消化を招き、患者の血液での凝固性が低減するに至る。DICは初期症状としては発症せず、通常は、二次症状や他の疾患となって表れる。これら初期症状は３つの主要なカテゴリーに分類される。すなわち、(1)羊水塞栓症、胎盤早期剥離、ある種のヘビ咬傷や、様々な悪性腫瘍にて見られる、凝血促進物質の血中への遊離、(2)広範囲の火傷、感染症、熱射病、臓器移植や、体外循環中にて見られる、損傷した表面あるいは不正常な表面への血液の接触、そして(3)赤血球や白血球の細胞膜または血小板膜が損傷を受け、そして、血栓形成物質が遊離した場合、例えば、白血病治療、溶血性輸血反応や、微小血管での溶血性貧血にて見られる、血中での凝血促進促進活性物質の発生である。グラム陰性細菌に関する細菌内毒素、グラム陰性細菌に関連した細菌内毒素、またはグラム陰性細菌から放出された細菌内毒素も、凝固を促す血栓形成様特性を有している。血管内凝固は、ショック、敗血症、癌、産科的合併症、火傷、および肝臓病などで最も頻繁に発症する。DICに独特の特異的な症状や兆候は無い。しかしながら、血栓症より出血の方がより明確な特徴的症状である。凝固因子の活性化と消費の速度と程度、天然阻害剤の濃度、そして、フィブリン溶解活性のレベルで、出血の程度が決定される。ある患者では、出血または血栓症の臨床的兆候が見られず、不正常血液凝固試験の結果からのみその症状が明らかになる場合がある。大抵の患者では、わずかな点状出血と斑状出血の箇所が見られ、静脈穿刺部位から通常よりもやや多い出血が見られるに過ぎない。広汎性の血管内凝固が顕著になると、胃腸や泌尿器での出血が大きくなる。症例によっては、出血死に至る場合もある。特に、DIC症候群によって引き起こされた出血は、産科的合併症や外科的症状に関連して致命傷に至る場合がある。凝固プロセスの終着点は、強力なセリンプロテアーゼであるトロンビンの生成であって、このトロンビンは、フィブリン鎖の不溶性網を形成し、安定な凝血体を形成するために赤血球細胞や血小板をその網目に絡ませるべく、可溶性の血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを分解する。この凝固プロセスは、血管に損傷を与えることによって始まり、そして、最初の数分子を活性化することで適切な大きさの十分に成長した凝血体にまで増幅する、20種以上の凝固因子と他のタンパク質が関与する迅速で高度に制御された相互作用に関連している。凝固タンパク質のほとんどは、高い均質性を有するセリンプロテアーゼ（因子II、VII、I XおよびＸ）であり、その他に酵素活性を持たない共同因子（因子VとVIII)がある。これらタンパク質は、血液凝固に必要な量を遙かに上回る量が、不活性のチモーゲンとして循環する。損傷を受けた血管の管壁と血小板の凝固体の双方が、凝固反応が行われ、また触媒する特殊な表面をもたらす。二つの異なる活性経路を経ることで、この凝固カスケードを開始することができる。すなわち、損傷を受けた組織や他の表面への接触に関与する内因性経路と、損傷を受けた組織または炎症を起こした組織にて発現した組織因子に関与する外因性経路である。血小板表面にて因子Ｘが活性化された場合に、両経路共に共通した経路に集束する。［例えば、Cecil's Essentials of Medicine，3rd ed. ，WB Saunders Co.，Pennsylvania(1983)；Goodman & Gilman，The Pharma-colo gical Basis of Therapeutics，9th ed.，McGraw-Hill，NY(1996)を参照のこと。］変性または損傷を受けた血管表面や、ガラス管のような負に帯電した表面に接触せしめることによって、因子XIIを因子XIIaに活性化することで、内因性経路が開始される。因子XIIの活性化の共同因子またはプロモーターとして、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、および因子XIがある。そして、活性化された因子XIIaは、複合体が結合した因子XIをその活性形態であるXIaに転換し、また、プレカリクレインをもその活性形態であるカリクレインに転換し、さらに、このカリクレインは、ブラディキニンを形成すべく高分子量キニノーゲンを開裂せしめる。また、因子XIaは、因子IXをIXaに活性化する際に、カルシウムイオン(Ca²⁺)を必要とする。同様に、因子XIaも、因子VIIを（外因性経路にて）活性化する。活性化した因子XIaも、血液凝固を抑制するフィブリノーゲン分解機構に関与する主要なプロテアーゼであるプラスミンを形成するために、プラスミノーゲンを開裂する。カルシウムイオンとリン脂質の存在下にて、因子IXaは、因子ＸをXaに活性化する。この活性化は共通の経路での第一工程である。因子Ｘの活性化は、通常、刺激された血小板の血漿膜でなされるが、血管内皮でも活性化されることがある。外因性経路にあっては、損傷を受けた組織からの組織因子の遊離は、因子VII を因子VIIaに直接的に活性化する。組織因子は、活性化した内皮や単球、ならびに、脳、血管外膜、皮膚および粘膜にも存在する。そして、因子VIIaは、カルシウムイオンの存在下で、因子Ｘを因子Xaに活性化する。さらに、組織因子、因子 VIIとカルシウムイオンは、因子IXを（内因性経路にて）活性化できる複合体を形成する。そして、活性化した因子Xa（共通経路での第一工程）は、プロテアーゼトロンビンを生成するために、プロトロンビン（因子II）を活性化する。活性化した血小板表面での血漿プロトロンビナーゼ複合体は、因子Ｖと他の共同因子の存在下で、血小板表面でのプロトロンビンからトロンビンへの活性化効率を高める。三対のポリペプチド鎖、Ａα、Ｂβおよびγからなり、約340kDの分子量を有する、大きな、不斉の、可溶性タンパク質であるフィブリノーゲンを、トロンビンは開裂する。トロンビンは、まず、フィブリノーゲンのＡα鎖から小さなペプチドを除去して、端と端を接合して重合するフィブリンＩを形成し；Ｂβ鎖から小さなペプチドをトロンビンでさらに開裂して、側部と側部を接合して重合するフィブリンII分子を形成し、そして、不溶性のフィブリン凝固体を形成するために、血漿グルタミナーゼ（因子XIII）によって、γサブユニットを介して、架橋される。トロンビンは、フィブリノーゲンからフィブリンへの開裂の他に、凝固期間中に、様々な重大な作用を呈する。トロンビンは、血小板を活性化して、凝血促進活性を発現し（例えば、プロトロンビナーゼ複合体のための結合部位）、そして、トロンボキサン、カルシウムイオン、AD P、フォンウィルブランド因子、フィブロネクチン、およびトロンボスポンディンのような血小板を凝固する物質を遊離する。トロンビンは、因子VIIIとVaを開裂することで凝固カスケードを増大せしめ、また、フィブリンを架橋して、フィブリン凝固体を安定化ならしめる酵素である血漿グルタミナーゼも開裂する。因子VaとVIIIaの強力な不活性化剤であり、またフィブリン溶解を刺激する、タンパク質Ｃを活性化するための表面タンパク質であるトロンボモジュリンに結合することで、トロンビンは、内皮に関して作用する。トロンビンは、内皮細胞の萎縮も引き起こす。換言すれば、内皮には、トロンビンが結合でき、また、内皮は、トロンビンを不活性化し、そして、ある事例においては、内皮は、トロンビンに応答して血管拡張物質であるプロスタサイクリンを生成することができる。よって、トロンビンによる活性化は、凝固の制限ならびに開始に寄与するのである。血液の凝固性を測定するために汎用されている二つの方法がある。すなわち、活性化したトロンボプラスティン部分時間（APTTまたはPTT）とプロトロンビン時間(PT)である。血液をガラス管内に置いた場合、血液はin vitroにて、徐々に、４〜８分以内に凝固する。エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはクエン酸塩のようなキレート剤をカルシウムイオンに結合するように添加することで、凝固は防止される。再石灰化した血漿、すなわち、カルシウムイオンを改めて飽和せしめた血漿は、２〜４分間で凝固する。負に帯電したリン脂質と、カオリン（珪酸アルミニウム）のような特定の物質を添加することで、再石灰化後の凝固時間は 26〜33秒だけ短縮され、そして、この再石灰化後の凝固時間がAPTTである。あるいは、組織因子とリン脂質を含んだ、脳を生理食塩水で抽出して得た「トロンボプラスティン」を添加して12〜14 秒後に、再石灰化した血漿は凝固し、そして、この再石灰化後の凝固時間がPTである。 APTT試験での全成分（カオリン以外）は血漿に対して内因性であるので、APTT が大きく、PTが通常値である患者は、内因性の凝固経路に欠陥があるものと考えられる。また、トロンボプラスティンが血漿に対して外因性であるので、APTTが通常値で、PTが大きい患者は、外因性の凝固経路に欠陥があるものと考えられる。APTTとPTの双方が大きい患者は、共通経路に欠陥があるものと思われる。血液凝固経路は、セリンプロテアーゼであるチモーゲンの一連の酵素活性に関与するものの、血液凝固の下方調整作用は、抗トロンビンIII(ATIII)、タンパク質Ｃ−プロテインＳシステムの欠如、フィブリン溶解を含む、多様な天然の抗凝固機構による影響を受ける。正常な血管内皮は、ATIII活性を高めるヘパリン様物質の供給源、トロンボモジュリンの供給源、タンパク質Ｃの活性化での共同因子、そして、フィブリン溶解を開始する組織プラスミノーゲンアクチベーターの供給源として機能することで、これら抗凝固機構の活性化を促す。抗凝固剤ATIIIは、血塊を溶解する酵素であるプラスミンに特異的な血漿プロテアーゼ阻害剤である。ATIIIは、すべてのセリンプロテアーゼ凝血促進性タンパク質（因子Xaならびにトロンビン）にも結合する。ATIIIとプロテアーゼの複合体は、肝臓と網内皮系によって迅速に消失する。 ATIIIの活性は、ヘパリンまたはヘパリン様物質によって高められる。凝固プロセスの進行を抑制する役割を果たす他の酵素として、トロンビンとプラスミンをはじめとするいかなるセリンプロテアーゼをも迅速に不活性化する、非特異的な血漿プロテアーゼ阻害剤である、α₁ -抗トリプシン、α₂-プラスミン阻害剤、およびα₂-マクログロブリンがある。この凝固プロセスの最終段階は、フィブリン溶解または血塊の溶解である。フィブリン溶解システムの終着点は、フィブリンを消化することによって血管内の血塊を溶解する酵素プラスミンの生成である。フィブリン溶解は、トロンビンの作用を受けて凝固が進行している間に始まる。内皮細胞にてトロンボモジュリンに複合すれば、トロンビンは、血管壁からの組織プラスミノーゲンアクチベーター(tpA)の遊離を開始せしめるタンパク質Ｃを活性化する。タンパク質Ｃならびに共同因子タンパク質Ｓも、因子VaとVIIIaを不活性化し、そして、凝固カスケードの活性を落とす。そして、このtPAは、循環プロ酵素であるプラスミノーゲンを開裂し、フィブリンを消化する活性プロテアーゼであるプラスミンを生成する。プラスミンは比較的に非特異的なプロテアーゼであって、これはフィブリン凝固体を消化するのみならず、いくつかの凝固因子も含めた他の血漿タンパク質も消化する。フィブリン溶解システムは、不要なフィブリントロンビンが除去され、一方で、傷口にあるフィブリンは止血に向けて機能し続けるように制御されている。血管の閉塞によって生じる血行停止を含めた様々な兆候に反応して、内皮細胞から tPAは放出される。tPAは、血中から急速に消失し、また、循環阻害剤である、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−２によって阻害されるので、この放出されたtPAは、循環プラスミノーゲンに対してはほとんど効果を呈さない。プラスミノーゲンも、そのアクチベーターtPAも、フィブリンに結合する。tPAの活性は、フィブリンへ結合することによって確かに向上し、これによって、血塊に近接するようにしてプラスミンが生成する。さらに、フィブリンが結合したプラスミンは、阻害作用から保護される。血栓症を予防または処置するための４つの主要な治療剤、すなわち、抗血小板剤、抗凝固剤(ヘパリン)、ビタミンＫ拮抗剤（クマリン誘導体）および血栓融解剤が用いられている。これら薬剤のいずれもが、凝固経路上の異なる部位にて形成を干渉する[総論として、Goodman & Gilman，The Pharma-cological Basis of Therapeutics，9th ed.，McGraw-Hill，NY(1996)を参照のこと]。ジピリダモールは、血栓症を予防または処置するために時々使用される薬剤であって、これは血管拡張剤であり、ワルファリン（クマリン誘導体）を併用することで人工心臓弁の塞栓の形成を阻害し、また、アスピリンを併用することで、血栓症患者の血栓の形成を阻害する。抗血小板剤には、アスピリン、そして、イブプロフェンのような非ステロイド系の抗炎症剤があり、これらはいずれも経口的に投与される。アスピリンは、血小板シクロオキシゲナーゼを不可逆的に阻害し、そして、血小板凝固の誘導物質であり、また強力な血管収縮剤であるトロンボキサンA₂の生成をブロックするように作用する。一般に、血小板は、静脈トロンビンよりも動脈トロンビンの発生時において重要であるため、抗血小板剤は、動脈血栓症の予防剤として使用される。抗血小板剤による治療は、伏在静脈バイパス移植管が閉塞する危険性も低減せしめる。抗凝固剤には、トロンビンの発生期にATIIIの活性を高め、そして、トロンビンに拮抗的作用する、ヘパリンやその誘導体などがある。ダルテパリンやエノキサパリンのようなヘパリンの低分子量調製物も、抗凝固作用を呈する。ヘパリンは、触媒鋳型として機能することで、トロンビン−抗トロンビン反応の速度を、少なくとも1000倍、速める。ヘパリンは、非経口的にのみ投与でき、そして、即座に抗凝固作用を呈する。動脈血栓症および静脈血栓症の予防または処置、ならびに、腎臓血液透析のような体外循環や心肺バイパスを循環中の血流の維持、そして、カテーテルをいれた患者の血管の通りを維持するために、ヘパリンは用いられる。ヘパリン療法は、経皮的内腔冠状血管形成の処置を受けている患者に用いる標準手段でもある。出血は、ヘパリンによる一次的な副作用である。様々な形でヘパリン療法を受けた患者の１〜33％にて大きな出血が認められている。紫斑病、斑状出血、血腫、胃腸出血、血尿および腹膜後部の出血も、通常は、ヘパリン療法による合併症とされている。侵襲的手法を適用した部位に、頻繁な出血が最もよく認められる。出血が著しい場合には、ヘパリン100単位ごとに、１mgの硫酸プロタミンを投与することでヘパリンの効果を中和する。他の副作用である血小板減少症も、ヘパリンの投与を受けた患者の１〜５％に認められるが、ヘパリンの投与を止めることで症状はおさまる。ビタミンＫ拮抗剤（クマリン誘導体）は、実際には直接的に凝固カスケードを阻害しないにもかかわらず、時として、経口用抗凝固剤と称されている。これら薬剤として、4-ハイドロキシクマリン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、フェンプロクモン、インダン-1,3-ジオン、アセノクマロール、およびアニシンジオンがある。これらは、いずれも凝固プロセスに関与する、因子II、VII、I XおよびＸならびにタンパク質ＣとＳのヘパリン合成に干渉し、それ故、抗凝固効果がゆっくりと表れ、これは数日にも及ぶ。これら薬剤は経口的に投与され、各患者の投与用量が一旦決まれば、安定して抗凝固効果レベルが維持できる。ビタミンＫ拮抗剤は、動脈血栓症および静脈血栓症の双方の防止および処置のために使用される。出血は、ビタミンＫ拮抗剤による主要な副作用である。特に重大な症状は、生体構成組織（例えば、頭蓋骨、心臓、神経鞘または脊髄）の圧迫や、迅速な診断が下せない（例えば、胃腸、腹膜内部、腹膜後部での）多量の失血などの結果生じた不可逆的な損傷を受けた部位に認められる。長期間にわたって経口的に抗凝固剤の投与をうけている50才を超える患者での脳内または硬膜下血腫の危険性は、10倍ほど高まるであろう。出血が続いたり、出血がひどい場合には、ビタミン K₁(フィトナジオン)は有効な解毒剤となる。ビタミンK₁による抗凝固性の回復には完全にカルボキシル化した凝固タンパク質の合成を必要とするので、投与経路にかかわらず、数時間にわたって顕著な止血効果は認められず、最大の効果が認められるまでには24時間またはそれ以上の時間を必要とする。ワルファリンは、胎盤関門を通って、胎児に致命的な出血を引き起こすので、妊娠中または妊娠予定の女性への投与は禁ずる。妊娠期間中にワルファリンで処置すると、自然発生的な流産、死産および先天的欠損症を招くことがある。血栓融解剤には、tPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化したプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性複合体(APSAC) 、および動物唾液腺プラスミノーゲンアクティベーターなどがあり、これらはいずれもフィブリン溶解を促進せしめる。血栓融解薬は、新たに生成した動脈トロンビンと静脈トロンビンを分解するために用いられるものであるが、これらは、数時間以上にわたってすでに存在しているトロンビンの溶解には効き目がない。これら薬剤の静脈投与は、深層血管の血栓症、肺塞栓症、急性心筋梗塞、および末梢動脈血栓塞栓症の処置のための治療において有用的に利用されている。すべての血栓融解剤の主要な毒性は、２つの因子による出血である。血栓融解剤を用いた治療では、血管の損傷部位にある病理学的なトロンビンとフィブリン沈殿物の双方を溶解しようとする。さらに、全体的な細胞溶解状態は、フィブリノーゲン分解と他の凝固因子の破壊を招くプラスミンが形成された結果によるものである。フィブリン溶解が大規模に発生し、そして、このプロセスの阻害制御が抗しがたくなる。血栓融解剤によって引き起こされたフィブリノーゲンの全体的消失と血小板の機能不全も、出血を招きやすくする。よって、出血が認められたり、大出血の危険性がある場合での血栓融解剤の使用は禁じられている。ヘパリンと、ストレプトキナーゼまたはtPAのいずれかを同時に使用した場合に、患者の２〜４％に重大な出血が認められている。頭蓋骨内での出血がはるかに重大な問題であり、症例の約１％にて認められており、また、３つの血栓融解剤でのその発生頻度も同じである。後腹膜の出血もまた重大な問題である。心筋梗塞を処置するために血栓融解剤を用いた場合、肺塞栓症や静脈血栓症を処置した時と比較して出血の頻度は小さく、この差異は、治療期間によるものと思われる(心筋梗塞の治療時間が１〜３時間であるのに対して、肺塞栓症と静脈血栓症の治療時間は12〜72時間であった)。一般に、静脈血栓症と致命傷にもなりかねない肺塞栓症は、ヘパリンまたはワルファリンで予防または処置されている。外科患者での静脈血栓症に対する予防のために低用量のヘパリンが皮下的に用いられているが、例えば、腰部骨折後などの最も危険性の高い患者については効果は期待できない。ワルファリンは、肺塞栓症による死亡率を低減せしめ、また、低用量養生法または段階的養生法にて、固定された患者や手術後の患者に対して、より安全に与えることができる。しかしながら、静脈血栓症が一旦進行すると、血塊の成長および／または肺塞栓症の進行を防止するために、４〜５日間のワルファリンによる全用量処置と重複した５〜10日間のヘパリンによる全用量処置が必要となる。肺塞栓症と深層の静脈血栓症を処置するために血栓融解剤が用いられているが、死亡率低減に結びつく効果に乏しい。静脈血栓塞栓症の処置におけるアスピリンの実質的な効果は認められなかった。急性動脈血栓症にあっては、一般に、血栓溶解療法は処置手段の一つになっている。血栓溶解療法の目標は、血栓が生成した血管の再灌流を迅速に実現し、また、血管の開存性を維持することにあり、これら目的は、血流の回復が迅速になされて維持されれば、関連した合併症の発症が少なくなるという考え方に基づいたものである。しかしながら、通常、血栓溶解療法を行った後に、血管の再閉塞という症状が幾つも発現している。血栓溶解療法での補助剤として広く利用されているものの、ヘパリンは、血栓溶解を促進するものでもなく、また、血管の再閉塞を防ぐものでもない。[Klement et al.，Throm-bosis Haemostasis，68:64- 68(1992)]。冠状血栓症を新たに患った患者に血管内血栓溶解療法を適用すると、血栓が生成した冠状動脈の再灌流が迅速に実現でき、そして、症状の発症から数時間以内に血栓溶解剤を投与すれば、心臓の機能を維持することも、また、死亡率の低減も図れることになる。急性血栓症の発症から数時間以内に血栓溶解剤を投与すれば、血栓が生成した末梢動脈に開存性を与えることもできる。ある症例、例えば、冠状動脈血栓症にあっては、関係する血管にカテーテル挿入を行うことで、血栓溶解剤が局所的に投与される。局所的ではなく全身的に投与した場合、トロンビン時間が通常の２倍以上であることが治療効果の証しになる。一般に、かような処置は、ヘパリン処置の後に行うべきであって、その後に、血塊がさらに出現または再形成されないように、抗凝固剤を経口的に用いる。血栓溶解療法の後であって、かつトロンビン時間が通常値に戻る以前に、一般に、５〜10日間、ヘパリンを患者に与えることで、完全な抗凝固処置を施す。患者の疾患の治療において長期的な抗凝固処置を必要とする場合には、ヘパリンの投与を止める以前に、ワルファリンの投与を開始する。アスピリンに速効性は期待できないが、動脈血栓症に対する長期的な予防措置への利用にあっては有用である。最近の研究によれば、低用量のアスピリンの同時投与が、血栓融解治療または心筋梗塞に対する効果を改善することが示唆されている。卒中の兆候がみられる患者は、ヘパリンで急性的に抗凝固処置し、次いで、無期限的にワルファリンで処置する。アスピリンは、頸部雑音、無症候性の頸動脈狭窄症、あるいは一過性の虚血性発作または軽度の卒中の病歴を有する卒中患者向けの予防薬での使用が推奨されている。 DICでのヘパリンの使用を巡って、長年にわたって論争が繰り広げられている。100mg/ml以下のフィブリノーゲンレベルで大量の脱繊維素を生成し、かつ代替療法によっても出血が制御できないような、劇症で激発性の広汎性血管内凝血に、通常、ヘパリンは関与する。このような症例の場合、10〜15単位／kg／時間の速度で、静脈から連続的に注入して投与される。出血が原因で患者が死に直面している場合には、5000〜10,000 単位のヘパリンを丸剤として静脈から投与し、次いで、1000単位／時間の速度でヘパリンの注入を継続する。不安定な狭心症の処置や、２日以上にわたる心房細動の処置のための電気的除細動を受けた患者においても、ヘパリンは有用である。ワルファリンとアスピリンは、脳塞栓症、特に、心房細動による危険性のある患者向けの予防薬として有用である。脳塞栓症患者の50％以上に、心房細動が認められている。抗凝固性が認められるにもかかわらず塞栓症の発生率が２〜６％／患者／年である人工心臓弁を装着した患者、血栓塞栓症の発生率が1.5〜4.7％／年であるリウマチ性僧帽弁疾患の患者、および血栓塞栓症の病歴のある患者の処置におけるワルファリンの使用が推奨されている。僧帽弁脱出症の患者へのアスピリンの使用が推奨されている。体外循環装置での詰まりを防ぐために、日常的に、抗血栓症剤も使用されている。すなわち、血管内カニューレ(ヘパリン)、血液透析患者での血管接続用シャント(アスピリン)、血液透析器(ヘパリン)、および心肺バイパス器（ヘパリン）である。加えて、ある種の腎臓病（ヘパリン／ワルファリン）や小細胞肺癌（ワルファリン）の処置にも、これらは利用されてきた。 BPIは、微生物の侵入に対する防御に必須の血液細胞である哺乳動物の多形核白血球(PMNまたは好中球)の顆粒から単離されたタンパク質である。ヒトBPIタンパク質は、イオン交換クロマトグラフィー［Elsbach，J．Biol．Chem.，254:110 00(1979)］または大腸菌アフィニティークロマトグラフィー［Weiss，et al.，B lood，69:652(1987)］のいずれかと、酸抽出とを併用して、PMNから単離されていた。このようにして得られたBPIを本明細書では天然型BPIと称するが、これは、広範なグラム陰性細菌に対する強力な殺菌活性を有することが示されている。ヒトBPIの分子量はおよそ55,000ダルトン(55kD)である。ヒトBPIタンパク質全体のアミノ酸配列、及び該タンパク質をコードするDNAの核酸配列は、本明細書に参考までに採り入れた、Glay et al.，J．Biol．Chem.，264:9505(1989)の図１に報告されている。Grayらのアミノ酸配列は、本明細書において配列番号：１として記載した。米国特許第5,198,541号は、BPIホロタンパク質やBPIの断片を含めたBPIタンパク質の発現をコードする組換え遺伝子とそのタンパク質の発現方法を開示している。 BPIは、強い陽イオン性のタンパク質である。BPIのＮ末端半分は、高い実効電荷の原因となり、一方、この分子のＣ末端半分は、-3の実効電荷を有する。[Els bachとWeiss(1981)、前出]。BPIのタンパク質分解による約25kDの分子量のＮ末端断片は、天然に由来する55kDのヒトBPIホロタンパク質の抗細菌効果を保有している。[Ooi et al.，JBiol．Chem.，262:14891〜14894頁、(1987)]。Ｎ末端部分とは対照的に、単離されたヒトBPIタンパク質のＣ末端領域は、グラム陰性生物に対してほんのわずかに検出可能な抗細菌活性を呈するに過ぎない。[Ooi et al.，J．Exp．Med.，174:649(1991)]。「rBPI23」と称する、およそ23kD(7)Ｎ末端BPI断片が、組換法により製造されており、これもグラム陰性生物に対する抗細菌活性ならびに内毒素中和活性を保持する。[Gazzano-Santoroet al.，Infect ．Immun．60，4754〜4761(1992)]。 BPIの殺菌活性が、グラム陰性種に対して大きな特異性を呈することが、例えば、Elsbach and Weiss，Inflammaion:Basic Princip1es and Clinical Correla tes，eds．Gallin et al.，Chapter 30，Raven Press Ltd．(1992)にて報告されている。BPIがグラム陰性細菌を殺菌する詳細なメカニズムは未だ完全に解明されていないが、BPIは、まず、カチオン性のBPIタンパク質と負に帯電したLPSの部位との間の静電気的作用および疎水性作用によって、細菌の表面に結合しなければならないと考えられている。感受性のグラム陰性細菌にあっては、BPIの結合によって、LPSの構造を攪乱し、リン脂質やペプチドグリカンを分解する細菌酵素の活性化を招き、細胞の外層膜の透過性を変化せしめ、そして、最終的には細胞死に導く現象が始動することになる。[Elsbach and Weiss(1992)、前出]。LPSが刺激する強い炎症性応答、すなわち、最終的には不可逆的な内毒素ショックをもたらす炎症性の宿主細胞による媒介物の放出が理由で、LPSは「内毒素」と呼ばれてきた。BPIは、最大の毒性を有し、また最大の生物学的に活性なLPSの成分であるリピドＡに結合し、そして中和する。 BPIの殺菌活性と内毒素結合／中和活性に加えて、BPIはヘパリンに結合し、そして中和することも示されている。共有に係る米国特許No．5,348,942は、1994 年９月20日に発行されており、BPIタンパク質産物を用いたヘパリンの抗凝血効果（すなわち、その凝血促進活性）を中和する方法が特許請求されている。抗凝血剤または抗血栓剤としてのBPTの示唆も使用も記載されておらず、また、血栓症疾患の予防または治療のためのその使用についても何ら示唆されていない。当該技術分野にあっては、有害な副作用を伴わずに、抗凝血効果と血栓融解効果を発揮することができる方法と組成物、および、従来の抗凝血剤や血栓融解剤の治療効果を改善し、かつ理想的には、これら薬剤の必要用量を低減できるような方法と組成物が求められている。発明の要旨本発明は、BPIタンパク質産物を用いて、血塊の形成を緩慢にし、そして、血塊の溶解を促進する新規の方法と、さらに、治療的に有効量のBPIタンパク質産物の投与による血栓症疾患の治療方法を提供する。本発明によると、予防処置および治療処置を含む疾患を処置する上で有効量の rBPI₂₁のようなBPIタンパク質産物が、血栓症疾患を患った患者に投与される。B PIタンパク質産物は、血塊の形成を緩慢または遅延せしめる活性（すなわち、抗凝血活性）または血塊の溶解を改善、促進または増大せしめる活性（すなわち、血栓融解活性）によって、血栓症疾患の有害作用を抑制する。本発明の他の態様では、BPIタンパク質産物と、血栓融解剤、すなわち、tPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウトキナーゼ、APSAC、動物唾液腺プラスミノーゲンアクティベーター、他のプラスミノーゲンアクティベーター、およびこれらプラスミノーゲンアクティベーターの誘導体を含む血栓融解剤との同時投与による血栓症疾患の治療のための方法が提供される。本発明のこの態様によれば、血栓融解剤は血塊を溶解し、一方で、BPIタンパク質産物は血栓融解剤の溶解活性を高め、および／または、血塊形成を遅延ならしめ、これによって、血栓症の再発を遅延、減少または防止する。このBPIタンパク質産物は、プラスミノーゲンアクティベーターのような血栓融解剤の内因性レベルおよび治療レベルの双方において効果的に機能する。本発明のこの態様は、血塊を溶解するなどの目的のために、BPIタンパク質産物と血栓融解剤の同時投与によって、患者に所望の予防または治療効果を与えるに必要な血栓融解剤の用量を低減する方法も提供する。本発明は、さらに、BPIタンパク質産物と血栓融解剤の同時投与によって、血栓融解剤、例えば、tPAで処置した患者での再灌流を促し、および／または、再閉塞を遅延または防止するための方法を提供する。さらに、血栓症疾患の治療のための薬剤の調製、または血中の血塊の形成を緩慢にするための薬剤、または血中の血塊の溶解を高めるための薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用も意図している。血栓症疾患の治療において血栓融解剤と同時投与する薬剤の調製、ならびに、血栓融解剤で処置した患者の再灌流を促すための薬剤の調製、または、再閉塞の発生を少なくするための薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用も意図している。以下の詳細な説明から理解される通り、本発明の方法は、従来の治療法からして、より安全で、かつ効果的な血栓症の治療法を提供する。所望の治療効果を得るために必要な抗血栓症剤の用量を低減することによって、これら薬剤の抗血栓症活性に影響を及ぼさずに、従来の抗血栓症剤を用いた治療でよく認められた重大な副作用を軽減または解消することができる。重要なことに、これらBPIタンパク質産物の使用により、血塊の形成が緩慢になり、または、血塊の溶解が促されて、これら薬剤の抗血栓症活性を高めることができる。本発明の無数の他の態様と利点は、本発明の実施態様を記載した以下の本発明の詳細な説明を考慮すれば、当業者に対して明らかになるであろう。発明の詳細な説明血栓症疾患、すなわち、心筋梗塞のような急性血管疾患、脳卒中、末梢動脈閉塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、および他の血液系血栓症を含む血栓症疾患は、主要な健康上の危険因子である。このような疾患は、フィブリンと血小板の凝集体からなる血餅による血管の部分的または全体的な閉塞によって生じる。血塊の形成を防止または遅延せしめる薬剤（すなわち、抗凝血剤）または血塊の溶解を改善、促進または増大せしめる薬剤（すなわち、血栓融解剤）を用いた治療は、無数の制限、合併症、危険性および副作用を伴う。治療用量のこれら薬剤の使用による出血の副作用と、血栓症と閉塞症が再発した後の再灌流による合併症の問題が最も懸念されている。そして、予想外にも、BPIタンパク質産物の投与が、血塊の形成を効果的に緩慢ならしめ、そして、血塊の溶解を向上させることが発見されたのである。血塊を形成中の血液中に存在する投与したBPIタンパク質産物は、凝血時間を長期化せしめ、および／または、形成される血塊を遊離した安定性の乏しい血塊へと変質させる。 BPIタンパク質産物を、単独、あるいは他の抗血栓症剤（抗凝血剤または血栓融解剤）と共に同時に投与することも意図している。抗凝血剤とは、血塊の形成を緩慢ならしめる薬理効果を呈する薬剤であって、ダルテパリンやエノキサパリン、ワルファリンのようなクマリン誘導体経口抗凝血剤、およびアスピリンなどがある。血栓融解剤とは、血塊の溶解性を高める薬理効果を呈する薬剤であって、tPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウトキナーゼ、APSAC、動物唾液腺プラスミノーゲンアクティベーター、および、これらの誘導体などのプラスミノーゲンアクティベーターを含む。本発明の方法に従って使用したBPIタンパク質産物は、tPAのようなプラスミノーゲンアクティベーターの内因性レベルまたは添加レベルのいずれかで、血塊を溶解または分解しやすくする性質を有している。tPAが血塊の形成前または形成後のいずれに存在しても、BPIタンパク質産物は、血塊の溶解性を高めて、例えば、血塊の溶解または分解を促し、あるいは、より完全な血塊の溶解物または分解物をもたらす。このように、BPIタンパク質産物は、血栓症疾患を治療する方法、血栓症患者の血塊を分解または溶解する方法、硬質の血塊の形成を遅延または阻害する方法、あるいは血栓症患者の血栓融解治療に組み入れる上で有用である。殺菌活性、内毒素結合活性および内毒素中和活性、ヘパリン結合活性およびヘパリン中和活性を含む、先述したBPIタンパク質産物の生物学的活性は、BPIタンパク質産物の抗凝血活性または血栓融解活性、そして、予期しえなかったこれら未発見の活性に基づく治療用途を示唆するものでも、また、かような活性に係るヒントを与えるものでもない。特に、BPIタンパク質産物がヘパリンに結合し、そして中和するといった、すでに知見された活性（共同譲渡された米国特許No． 5,348,942を参照されたい）に鑑みれば、血栓症疾患の治療用薬剤としてのBPIタンパク質産物の活性は非常に驚くべきことである。本明細書で使用した「処置」の語は、血栓症疾患の予防と治療のための処置の双方を包含する。本明細書で使用した「血栓症疾患」の語は、血栓症疾患または血栓症疾患に至る傾向に関連した、またはそれらに基づいた状態を包含する。これら状態には、冠状動脈血栓症のような動脈血栓症とその結果生じる心筋梗塞、脳動脈血栓症または（例えば、心房細動による）心内血栓症とその結果生じる脳卒中、そして、他の末梢動脈血栓症と閉塞症に関連する状態；深静脈血栓症や肺塞栓症のような静脈血栓症に関連する状態；疾患のある心臓弁、人工心臓弁、移植血管、および、他の体外用器具、すなわち、血管内カニューレや、血液透析患者、血液透析器および心肺バイパス器での血管接続用シャントのような体外用器具を含む、患者の血液による外来の組織表面または損傷した組織表面への曝露に関連する状態；および、内毒素で開始した凝血多段によるものでない、過剰凝血性や散在性の血管内凝血異常のような凝血異常に関連する状態が含まれる。本明細書で使用した「同時投与」または「共同投与」あるいは「共同処置」とは、薬剤を、共同して、または組み合わせて、一緒に、または互いに相前後して投与することを含む。BPIタンパク質産物と（抗凝血剤または血栓融解剤を含む）他の抗血栓症剤を、異なる経路で投与することができる。例えば、BPIタンパク質産物を静脈から投与する一方で、抗血栓症剤を筋肉内投与、静脈投与、皮下投与または経口投与する。あるいは、BPIタンパク質産物を、例えば、エアゾールまたは霧状の形態で投与する一方で、抗血栓症剤を、例えば、静脈投与する。 BPIタンパク質産物と抗血栓症剤は、これらを同じ静脈から、もしくは間に洗いを行った後に、または異なる静脈から連続して投与する場合には、好ましくは、 BPIタンパク質産物と抗血栓症剤の双方を静脈から投与する。BPIタンパク質産物と抗血栓症剤は、双方の薬剤が効果的な濃度で血栓症の部位に到達できるに十分な方法で与えられる限りにおいては、これらを同時または連続的に投与する。BP Iタンパク質産物と抗血栓症剤を連続的に投与する期間内において、薬剤の投与間隔を、分〜時間単位で設定した時間間隔を設けることも意図している。従来の抗血栓症剤は、通常の臨床処置に従って定めた用量と投与経路によって投与される。これら抗凝血剤と血栓融解剤のいくつかに関する、単一療法として投与する場合の、一般的な用量と投与規制を、以下に記した。当然のことではあるが、医療処置の良し悪しや、患者個人の臨床状態によって、これら用量も変化する。ワルファリンの用量は、プロトロンビン時間(PT)比率に関する効果によって示された、この薬剤に対する患者の感受性によって個別に決定されなければならない。摂取用量は、通常、２〜５mg／日であり、大抵の患者は２〜10mg／日の用量で良好に状態が維持される。一般に、ワルファリンは経口的に与えられるが、患者が経口的に薬剤を摂取できない場合には、静脈から投与することもできる。ウロキナーゼは、急性肺塞栓症および冠状動脈塞栓症の消散のために処方されており、また、血管内カニューレやカテーテルの開存性を得るために用いられる。一般に、この薬剤は、10分問にわたって開始用量である2,000単位／ポンドが投与され、次いで、12時間にわたって2,000単位／ポンド／時間の割合で連続注入した。ウロキナーゼの合計用量は、患者の体重にも依るが、225万〜625万単位の範囲の中にある。血管内カニューレやカテーテルを清澄するためにこの薬剤を使用する場合、ウロキナーゼは、１ml量の一回の注射で5,000単位を使用する。ストレプトキナーゼは、急性心筋梗塞の処置や、冠内血栓症、動脈血栓症または動脈塞栓症、深静脈血栓症、肺塞栓症の消散、そして、管内をブロックしているカニューレやカテーテルの清澄のために用いられている。急性心筋梗塞の処置にあっては、150万単位が、60分間にわたって静脈から注入される。あるいは、冠内に、20,000単位の丸塊を注入し、次いで、60分間にわたって、2,000 単位／分の割合で注入する。急性心筋梗塞以外の症状については、25万単位の用量を、30分間にわたって静脈から注入することが、大多数の患者に対する適切な処置になっている。アニストレプラーゼ（ASPACとしても知られている）は、一般的には、30単位の単一用量が、２〜５分間にわたって静脈から注入される。この薬剤は、急性心筋梗塞の処置や、冠状動脈血栓症の消散のために用いられている。薬剤tPAは、100mgを超えない範囲内で、患者の体重に基づいて用量が定められる。67kgを超える体重の患者において推奨される用量は、まず、15mgの丸塊を静脈に注入し、次いで、30分間にわたって１5mgを連続注入し、そして、さらに60 分間にわたって35mgを注入する。67kgまたはそれ以下の体重の患者において推奨される用量は、まず、15mgの丸塊を静脈に注入し、次いで、30分間にわたって0. 75mg/kg（50mgを超えない範囲内で）の濃度で、そして、さらに60分間にわたって0.5mg/kg（35mgを超えない範囲内で）の濃度で注入する。 BPIタンパク質産物を含む治療用組成物は、関連する血管から、全身的または局所的に投与される。全身的投与経路として、経口投与、静脈投与、筋肉内注射または皮下注射(長期徐放性のデポー剤を含む)、眼内および眼球後投与、鞘内投与、腹膜組織内投与（例えば、腹膜内洗浄による）、エアゾールまたは霧状薬剤を用いて肺内投与、あるいは経皮的投与がある。好ましい全身的投与経路は、静脈投与である。ある症例、例えば、冠状動脈または末梢動脈血栓症にあっては、関係する血管へ選択的カテーテル法を適用することで、局所的にBPIタンパク質産物を投与することが好ましい。非経口的に投与する場合、BPIタンパク質産物は、通常、１日当たり１μｇ/kg〜100mg/kgの範囲の用量、好ましくは、１日当たり0.1mg/kg〜20mg/kgの範囲の用量、そして、より好ましくは、１日当たり1mg/kg〜20mg/kgの範囲の用量で注射投与される。この処置を、処置医者の判断に従い、１日当たりの用量を一定にし、あるいは減少または増大せしめて、これを連続注入あるいは間欠的な注射または注入によって継続する。当業者であれば、適正な臨床処置と患者個人の病状に基づいて、BPIタンパク質産物、および／または、他の抗血栓症剤のための最適な有効用量と、単一療法または同時投与に向けた最適な投与規制を容易に設定することができる。 BPIタンパク質産物を抗血栓症剤と同時に投与する場合、BPIタンパク質産物と抗血栓症剤は、単一療法効果を得るに十分な用量、または単一療法での用量より少ない用量で投与される。BPIタンパク質産物は、従来の抗凝血剤または血栓融解剤の治療効果を改善し、また、所望の抗凝血効果または血栓融解効果を得るに必要な用量の低減が期待できる。換言すれば、このことは、血栓融解剤の使用に起因する有害な副作用、例えば、望ましくない内出血や外出血の危険性を低減するのである。 BPIタンパク質産物は、様々な面で、他の抗血栓症剤の治療効果を改善するであろう。例えば、治療効果を得るに必要な抗凝血剤の用量を少なくすることで、処置に伴う毒性および／または経費が小さくなり、これによって、抗凝血剤の多用途化が図れる。さらに、同時投与を行うことで、いずれかの薬剤の単独投与によった場合よりも、より迅速に、またはほぼ最大限に、向上した抗凝血効果または血栓融解効果が得られる。さらに、BPIタンパク質産物の組成物が、カニューレやカテーテルの開存性を回復または維持し、また、凝固した血液またはフィブリンによる詰まりを除き、そして、例えば、輸血バッグ中の血液の抗凝固性を維持し、さらに、例えば、血液透析および体外循環や、それに、例えば、心臓弁や補綴物のような移植片の周りの血流を維持する上で、in vitroまたはin vivoにて有用であることも、本発明では意図している。本明細書で使用する「BPIタンパク質産物」とは、天然および組換え生成したB PIタンパク質；天然、合成および組換えによる、生物学的に活性な、BPIタンパク質のポリペプチド断片；ハイブリッド融合タンパク質および二量体を含む、BP Iタンパク質の生物学的に活性なポリペプチド変異体あるいはその断片；システイン置換した類似体を含む、BPIタンパク質の生物学的に活性なポリペプチド類似体あるいはその断片あるいはその変異体；および、BPI-誘導ペプチドを包含する。本発明に従って投与されるBPIタンパク質産物は、当該技術分野で公知のいかなる手段によっても生成および／または単離される。本明細書に参考までに取り込んだ、米国特許第5,198,541号は、rBPI₅₀と称する組換えBPIホロタンパク質とBPIの組換え断片を含むBPIタンパク質の発現のための方法とそれをコードする組換え遺伝子を開示している。本明細書に参考までに取り込んだ、共同所有に係る、係属中の米国特許出願No.07/885,501とその一部継続出願である、1993年５月19日出願の米国特許出願No.08/072,063と、1993年５月19日に出願された対応国際出願No.93/04752は、培地中の遺伝子操作により形質転換した哺乳類宿主細胞にて発現し、そこから分泌された組換えBPIタンパク質産物の新規の精製方法、および、安定で、均質な薬剤調製物への導入に好適な組換えBPI産物の大量調製の方法を開示している。生物学的に活性なBPIの断片(BPI断片)は、断片分子が、ホロタンパク質のアミノ末端アミノ酸、内部アミノ酸、および／またはカルボキシ末端アミノ酸を欠いていることを除けば、天然ヒトBPIホロタンパク質と同じあるいは同様のアミノ酸配列を有する生物学的に活性な分子を含む。かような断片の例として、Ooi et al.，J．Exp．Med.，174:649(1991)に記載の約25kDの天然ヒトBPIのＮ末端断片、およびGazzano-Santoro et al.，Infect．Immun．60:475 4-4761(1992)に記載の、rBPI₂₃と称する、天然ヒトBPIのＮ末端アミノ酸の１位から約193あるいは199位をコードするＤＮＡの組換え発現産物がある。この文献では、発現ベクターを、第151位のバリンがGTCではなくGTGでコードされ、そして、第185位が(AAGで特定された)リジンでなく(GAGで特定された)グルタミン酸であることを除けば、前出のGray et al.,の図１に記載の成熟したヒトBPIのＮ末端の31残基のシグナル配列および最初の199個のアミノ酸を有する組換え発現産物(rBPI₂₃)をコードするＤＮＡの源として使用している。組換えホロタンパク質(rBPI)は、rBPI₂₃に関して述べた例外点ならびに第417位が(GTTで特定された) バリンでなく(GCTで特定された)アラニンであることを除けば、前出のGray et a l.,の図１に記載の配列（配列番号：１および２）を有する状態で生成する。他の例としては、本明細書に参考までに取り込んだ、共同所有に係る、係属中の、 1994年３月11日に出願の米国特許出願No．08/212,132および対応するPCT出願No ．PCT/US95/03125に記載されたBPI断片の二量体がある。好ましい二量体産物には、単量体がBPIホロタンパク質の約１〜175位あるいは約１〜199位のＮ末端残基を有するアミノ末端BPI断片である二量体のBPIタンパク質産物がある。特に好ましい二量体産物として、rBPI₄₂二量体と称する、１〜193位のＮ末端残基を有するBPI断片の二量体がある。 BPIの生物学的に活性な変異体(BPI変異体)は、BPIホロタンパク質あるいはその生物学的に活性な断片、および少なくとも一つの他のポリペプチドの一部を含む組換えハイブリッド融合タンパク質、ならびにBPI変異体の二量体を含むが、これらに限定されない。かようなハイブリッド融合タンパク質および二量体の例が、本明細書に参考までに取り込んだ、セオファンらによる、共同所有に係る、係属中の米国特許出願No．07/885,911とその一部継続出願である、1993年５月19 日に出願された米国特許出願No．08/064,693と、1993年５月19日に出願された対応のPCT出願No．US93/04754に記載されており、アミノ末端に、BPIタンパク質あるいはその生物学的に活性な断片、そして、カルボキシ末端に、免疫グロブリンＨ鎖の少なくとも一つの定常領域とその対立変異体を含むハイブリッド融合タンパク質などがある。リポ多糖結合タンパク質(LBP)の一部または全部を含む、同様にして形成されたハイブリッド融合タンパク質も、本願発明での使用を意図している。 BPIの生物学的に活性な類似体(BPI類似体)は、一つ以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸で置換されたBPIタンパク質産物を含むが、これに限定されない。例えば、本明細書に参考までに取り込んだ、共同所有に係る、係属中の、1993年２月２日に出願された米国特許出願No．08/013,801および1994年２月２日に出願された対応するPCT出願No．US94/01235は、システイン残基が異なるアミノ酸で置換されたBPIとBPI断片のポリペプチド類似体を開示している。本願出願に記載の好ましいBPIタンパク質産物は、BPIホロタンパク質のＮ末端アミノ酸の第１位から約193あるいは199位のアミノ酸であって、その第132位のシステイン残基がアラニンで置換され、かつrBPI₂₁ΔcysまたはrBPI₂₁と命名されたアミノ酸をコードするＤＮＡの発現生成物である。他の例として、例えば、本明細書に参考までに取り込んだ、共同所有に係る、係属中の、1994年３月11日に出願された米国特許出願No.08/21 2,132および対応するPCT出願No.PCT/US95/03125に記載されたBPI類似体の二量体がある。本発明の方法において有用な他のBPIタンパク質産物は、組換えもしくは合成手段で生成したBPIから誘導したペプチド（BPI誘導ペプチド）または当該BPIに基づくペプチドであり、かようなペプチドとして、本明細書に参考までに取り込んだ、共同所有に係る、係属中の、1995年７月20日に出願された米国特許出願No ．08/504,841、および1994年９月15日に出願された米国特許出願No．08/306,473 に対応する、共同所有に係る、係属中の、PCT出願No．PCT/US94/10427、ならびに、1993年３月12日に出願された米国特許出願No．08/030,644の一部継続出願である、（対応する国際出願が、1994年３月11日に出願されたPCT出願No．US94/02 401である）1993年７月15日に出願された米国特許出願No．08/093,202の一部継続出願である、1994年１月14日に出願された米国特許出願No．08/183,222の一部継続出願である、1994年３月11日に出願された米国特許出願No．08/209,762に対応する1994年３月11日に出願された国際出願No.US94/02465に記載されたものがある。目下のところ好ましいBPIタンパク質産物には、組換え的に生成したBPIのＮ末端断片、特に、rBPI₂₃あるいはrBPI₂₁のような約21〜25kDの分子量を有するもの、あるいはこれらＮ末端断片の二量体（例えば、rBPI₄₂二量体）がある。さらに、好ましいBPIタンパク質産物として、rBPI₅₀およびBPI-誘導ペプチドがある。 BPIタンパク質産物の投与は、好ましくは、BPIタンパク質産物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤あるいは担体を含む薬学的組成物として投与される。BPIタンパク質産物は、BPIタンパク質産物単独、あるいは公知の界面活性剤、他の化学療法薬、あるいは他の公知の抗微生物薬剤と組み合わせて投与される。BPIタンパク質産物（例えば、rBPI₅₀、rBPI₂₃）を含む薬学的組成物は、0.1重量％のポロキサマー188(Pluronic F-68、BASFワィアドッテ、パルシパニィー、ニュージャージー州)と0.002重量％のポリソルベート80(Tween 8 0、ICIアメリカズ社、ウィルミントン、デラウェア州)を含んだクエン酸塩で緩衝処理した生理食塩水(５または20mMクエン酸塩、150mM塩化ナトリウム、pH 5.0 )にて、1mg/mgの濃度でBPIタンパク質産物を含む。BPIタンパク質産物（例えば、rBPI₂₁）を含む他の薬学的組成物は、５mMクエン酸塩、150mM塩化ナトリウム、0.2％のポロキサマー188、および0.002％のポリソルベート80を含んだ生理食塩水にて、２mg/mgの濃度でBPIタンパク質産物を含む。このような組み合わせは、本明細書に参考までに取り込んだ、1994年２月２日に出願された米国特許出願 No.08/190,869と1993年２月２日に出願された米国特許出願No.08/012,360に対応する、共同所有に係る、係属中の、1994年２月２日に出願されたPCT出願No．US9 4/01239に記載されている。本発明の他の態様と利点は、以下の実施例の開示を考慮すればさらに理解が深まるであろう。実施例１は、様々な条件下で実施した試験管アッセイでの血塊形成および血塊分解／溶解に関するBPIタンパク質産物の効果を記している。実施例２は、様々な条件下で実施したマイクロ滴定プレートアッセイでの、濁度訃測によってモニターした、血塊形成および血塊分解／溶解に関するBPIタンパク質産物の効果を記している。実施例３は、ラットの血栓症モデルにおける、tPAの同時投与による、in vivoでの、BPTタンパク質産物の効果を記している。実施例１血塊形成および血塊分解／溶解に関するBPIタンパク質産物の効果血塊形成および血塊分解または溶解に関するBPIタンパク質産物の効果を決定するために、ヒトの血漿試料を用いて、様々な試験条件下で、試験管アッセイを行った。特に断りの無い限り、この試験管アッセイで用いたヒトの血漿は、様々な給血者から得たヒトの血液をACD Vacutainer(登録商標)試験管（ベクトンディッキンソン、マウンテインビュー、カリフォルニア州）に入れて準備し、そして、−70℃で冷凍して保存した。血小板が豊富な血漿(PRP)の調製にあっては、抗凝血性の血液を、約180×ｇで、５分間、遠心分離し、そして、この低速度遠心分離に続いて血漿を除去した。血小板が欠乏した血漿(PPP)の調製にあっては、抗凝血性の血液を、約460×ｇで、10分間、遠心分離し、そして、この高速度遠心分離に続いて血漿を除去した。 BPIタンパク質産物の血漿タンパク質への作用性を決定するための最初の実験にあっては、二人の給血者から得たACD血漿を、臭化シアンを介してセファロースに結合したrBPI₂₃を含むカラムに通した。約40mlの血漿を、血漿成分が結合できるように、rBPI₂₃-セファロースカラムに通した。このカラムを、洗液のOD₂₈₀ が＜0.02になるまで、リン酸塩で緩衝処理した生理食塩水(10mMリン酸塩、0.15M 塩化ナトリウム、pH 7.2)で洗浄した。結合した血漿成分を高濃度の塩(1.5M塩化ナトリウム)で溶出し、そして、溶出したタンパク質をSDS-PAGEで分析した。いくつかのタンパク質バンドに関するアミノ酸配列の解析によると、プロトロンビンとフィブリノーゲンがrBPI₂₃によって結合していたことが認められた。例示的に用いたBPIタンパク質産物による、血塊の形成を遅延せしめる活性（すなわち、抗凝血活性）および／または血塊の溶解を高める活性（すなわち、血栓融解活性）を測定した。このような抗凝血活性や血栓融解活性は、血栓症疾患を患った患者での疾患の治療のためのBPIタンパク質産物の有用性を実証するものである。BPIタンパク質産物の効果を、PPPおよびPRP試料に関して、様々な試験条件下で、以下のようにして、試験を行った。Ａ．表面条件の相違による影響血塊の形成性および血塊の溶解性を、rBPI₂₁の共存下または非共存下で、ポリプロピレンまたはガラス製試験管を用いて評価した。本実施例および後続の実施例でのすべての試験において、rBPI₂₁は、５mMクエン酸塩、150mM塩化ナトリウム、0.2％のポロキサマー188(Pluronic F-68、BASFワィアドッテ、パルシパニィー、ニュージャージー州）および0.002％のポリソルベート80(Tween 80、ICIアメリカズ社、ウィルミントン、デラウェア州)を含む生理食塩水にて、２mg/mgの濃度で調製した。本実施例で使用した他のBPIタンパク質産物は、1mg/mgの濃度で同様に調製した。ここで用いた0.1％HSA-TBSとは、Trisで緩衝処理した生理食塩水(TBS)[0.02MTris、0.15M塩化ナトリウム、pH 7.4］における0.1％のヒト血清アルブミン(HSA)[アルファセラペウティクス社、ロスアンジェルス、カリフォルニア州]である。血塊形成を観るための実験にあっては、以下の試薬を、記載した順に混合していった。すなわち、(1)160μｌのPPP(給血者RL)；(2)40μｌのrBPI₂₁（0.1 ％HSA-TBSにて10または250μｇ/mlのいずれかの濃度）；および(3)TBS、pH 7.8 における40mM塩化カルシウムの200μｌである。試験管を室温下に放置し、そして、１分ごとに、試験管をゆっくりと傾けて、そして、血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウムの添加から血塊形成に要する時間（分）を測定した。血塊の形成は、ポリプロピレン製の試験管よりも、ガラス製の試験管において早く認められた。しかしながら、rBPI₂₁は、ポリプロピレン製とガラス製の双方の試験管において、凝血時間を長期化した。rBPI₂₁の濃度が高濃度（25μｇ/mｌ）になるほど、凝血時間は長くなっていた。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して33分後に、 tPAの最終濃度が60単位/ml(または100ng/ml)になるように、各試験管に44μｌの tPA[カルバイオケム、サンジエゴ、カリフォルニア州]（600単位/mlまたは１μ ｇ/ml）を加えた。この数値は、ある生理学的状態／条件で認められるtPAの内因性濃度よりも高い値域にある[例えば、von der Mohlen et al.，Blood，85:3437 -3443(1995);Suffradini et al.，New Engl．J．Med.，320:1165-1172(1989)を参照されたい]。これら試験管を、室温下で、10分間インキュベーションし、そして、37℃の水浴上に置いた。目視によって、各試験管での血塊の溶解／分解について確認を行った。５分後に、ガラス製試験管内にてrBPI₂₁で処置した血塊は管壁から分離していたが、他のすべての血塊は管壁に付着したままであった。３時間半後に、25μｇ /mlのrBPI₂₁を加えたポリプロピレン製の試験管では血塊は小さくなっており、それは、１μｇ/mlのrBPI₂₁を加えたポリプロピレン製の試験管および対照のポリプロピレン製の試験管での血塊の約1/3の大きさであった。血塊の溶解／分解は、ポリプロピレン製の試験管よりも、ガラス製の試験管において早く認められた。25μｇ/mlのrBPI₂₁を共存せしめたことで、血塊の溶解作用は促進した。後続のすべての試験において、ガラスのタンパク質吸着効果を最小ならしめるために、ポリプロピレン製の試験管を用いた。Ｂ．カルシウムイオン濃度による影響至適カルシウム濃度を決定するために、血塊の形成性および血塊の溶解性を、 rBPI₂₁の共存下または非共存下で、カルシウム濃度（10、15、20mM）を変化させて評価した。血塊形成を観るための実験にあっては、ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％ HSA-TBS；(2)100μｌのPPP(給血者PC)；(3)40μｌのrBPI₂₁(O.1％HSA-TBSにて10 または250μｇ/mlのいずれかの濃度)；および(3)TBS、pH 7.8における20、30または40mMの塩化カルシウムの200μｌである。試験管を室温下に放置し、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。試験したすべての塩化カルシウムの濃度において、rBPI₂₁の濃度の増大に伴って血塊形成に要する時間が長くなっていた。rBPI₂₁の濃度が高濃度になればなるほど、血塊形成に要する時間が長くなっていた。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して35分後に、tPAの最終濃度が60単位/mlまたは100ng/mlになるように、各試験管に44μｌのtPA(600単位/mlまたは１μｇ/ml)を加えた。これら試験管を、37 ℃の水浴上でインキュベーションし、そして、約20分ごとに、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行った。 rBPI₂₁は、血塊の溶解を促進した。そして、ここでもrBPI₂₁の濃度が25μｇ/m lの時に特にその効果は顕著であった。血塊の形成と血塊の溶解は、10mMのカルシウムを用いた時に最も顕著であった。後続のすべての実験において、血塊の形成と溶解を開始するために、10mMの塩化カルシウムを用いた。Ｃ．血塊形成前および血塊形成後のtPAの添加による影響血塊の形成性および血塊の溶解性を、rBPI₂₁の共存下または非共存下で、血塊形成前または血塊形成後にtPAを添加することで評価した。血塊形成を観るための実験にあっては、ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)100μｌのPPP(給血者PC)；(3)40μｌのrBPI₂₁(0.1％HSA-TBSにて10または250μｇ/mlのいずれかの濃度）；(4)血塊形成前試験区にあっては、44μｌのtPA(600単位/mlまたは１μ ｇ/ml)；および(5)TBS、pH 7.8における20mMの塩化カルシウムの200μｌである。試験管を室温下に放置し、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウム添加してから血塊が形成されるに至る時間を測定した。血塊形成前にtPAを添加した場合、25μｇ/mlのrBPI₂₁を添加した試験時にのみ血塊形成の遅延が認められた。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して35分後に、 44μｌのtPA(600単位/mlまたは１μｇ/ml）を血塊形成後試験区の試験管に加えた。これら試験管すべてを、37℃の水浴上でインキュベーションし、そして、約20分ごとに、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行った。血塊の溶解に要する時間数(hours)(血塊形成後にtPAを添加する場合)と、分数(minutes)(血塊形成前にtPAを添加する場合)を測定した。この実験にあっては、血塊形成前にtPAを添加した場合、血塊形成後にtPAを添加した時よりも、少なくとも６倍の速さで血塊を溶解した。25μｇ/mlのrBPI₂₁ によって、血塊の溶解時間は短縮されていた。血塊形成前のtPA添加条件下での予想外に急速な血塊の溶解がために、この実験にあっては、血塊の溶解に要する正確な時間は測定していなかった。これら結果は、血塊形成後よりもむしろ、血塊形成前にtPAを添加することで、血塊の溶解が劇的に促されることを実証するものであった。Ｄ．様々な濃度のtPAの血塊形成前添加による効果血塊の形成性および血塊の溶解性を、rBPI₂₁の共存下または非共存下で、最終濃度が０、６または60単位／mlになるように、tPAを血塊形成前に添加することで評価した。血塊形成を観るための実験の最終段階にあっては、ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)6 0μｌの0.1％HSA-TBS；(2)100μｌのPPP（給血者RL）；(3)40μｌのrBPI₂₁(0.1 ％HSA-TBSにて10または250μｇ/mlのいずれかの濃度)；(4)44μｌのtPA(600単位 /mlまたは1O0ng/ml)または緩衝液(0.1％HSA-TBS)を用いた対照；および(5)TBS、 pH 7.8における20mMの塩化カルシウムの2OOμｌである。試験管を室温下に放置し、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウム添加してから血塊が形成されるに至る時間（分）を測定した。tPAの添加量（０、６、6 0単位／ml）を増大しても、対照区と比較しても、血塊の形成に至る時間については大差は認められなかった。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して53分後に、すべての試験管を、37℃の水浴上でインキュベーションし、そして、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行った。血塊の溶解に要する時間数(hours )と分数(minutes)を測定した。tPAが無添加の場合、血塊の溶解は認められなかった。tPA用量作用効果が認められ、高濃度のtPA(60単位／ml)において血塊の溶解が最も迅速であった。この給血者の血漿を利用した条件下では、rBPI₂₁は、最小限の血塊溶解作用を維持する一方で、非常に大きな血塊形成の遅延効果を呈した。血漿提供者によって、（上記Ａ〜Ｃ節での結果の比較から）凝血時間ならびに溶解時間において相当の差が生じることは明らかである。このような差異は、各提供者の血漿での凝血決定因子の濃度の違いによるものであろう。Ｅ．活性化前および活性化後にｒＢＰＩ２１とｔＰＡを添加した時の効果カルシウム添加前（活性化前またはカルシウム処理前）およびカルシウムを添加して４分後（活性化後またはカルシウム処理後）に、rBPI₂₁とtPAの双方を添加した時の血塊の形成性および血塊の溶解性を評価した。ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)100μｌのPPP(給血者PC)； (3)84μｌのrBPI₂₁（５、25または125μｇ/mlのいずれか）とtPA(300単位/mlまたは50ng/ml)、あるいは緩衝液(0.1％HSA-TBS)を用いた対照；および(5)TBS、pH 7.8における20mMの塩化カルシウムの20Oμｌである。試験管を室温下に放置し、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウム添加してから血塊が形成されるに至る時間（分）を測定した。この実験では、25μｇ/mlのrBPI₂₁をカルシウム添加前に用いた場合にのみ血塊の形成の遅延が認められた。カルシウムを添加して４分後にrBPI₂₁を添加した場合でもい、血塊の形成速度に大差は認められなかった。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して15分後に、すべての試験管を、37℃の水浴上でインキュベーションし、そして、ほぼ１分毎に、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行った。血塊の溶解に要する分数(minutes)を測定した。カルシウム添加後にrBPI₂₁とtPAを添加した方が、カルシウム添加前と比較して、血塊の溶解が迅速であった。カルシウム添加前グループとカルシウム添加後グループの双方のグループにおいて、血塊の溶解性に関して、若干のrBPI₂₁用量作用効果が認められた。これら結果は、カルシウム添加（血塊形成の活性化）の時期と、tPAとrBPI₂₁の添加の時期との関係が、血塊の形成性と血塊の溶解性に影響を与えることを示唆している。高濃度の血漿を用いた他の実験において、カルシウム添加前およびカルシウムを添加して３分後に、rBPI₂₁とtPAを添加した時の血塊の形成性および血塊の溶解性を評価した。ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)160μｌののPPP(給血者PC)；(2)84μｌのrBPI₂₁（５、25または125μｇ/mlのいずれか）とtPA（300単位/mlまたは50ng/ml)、または緩衝液(O.1％HSA-TBS)を用いた対照；および(3)TBS、pH 7.8における20mMの塩化カルシウムの200μｌである。試験管を室温下に放置し、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウムを添加してから血塊が形成されるに至る時間（分）を測定した。この実験では、25μｌ/mlのrBPI₂₁をカルシウム添加前に用いた場合に血塊の形成の遅延（〜50％の延長）が認められた。カルシウムを添加して３分後に25μｇ/mlのrBPI₂₁を添加した場合、血塊の形成に関してわずかな効果（〜22％の延長）が認められた。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して15分後に、すべての試験管を、37℃の水浴上でインキュベーションし、そして、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行った。血塊の溶解に要する分数(minutes )を測定した。カルシウム添加前グループとカルシウム添加後グループの双方のグループにおいて、血塊の溶解性に関して、若干のrBPI₂₁用量作用効果が再度認められた。カルシウム添加前のrBPI₂₁とtPAの添加と、カルシウム添加後のrBPI₂ ₁ とtPAの添加では、血塊の溶解性においてのみ、微小の差異が認められた。先の実験においては、カルシウム添加前グループとカルシウム添加後グループとの間には血塊の溶解性に関して大きな差異が認められたが、かような結果は、使用した血漿の濃度の相違によるものであろう。これら結果は、カルシウム添加（血塊形成の活性化）の時期ならびに血漿濃度と、tPAとrBPI₂₁の添加の時期との関係が、血塊の形成性と血塊の溶解性に影響を与えるとする先の実験結果を確認するものであった。Ｆ．凝血温度の効果幾つかの凝血温度での血塊の形成性および血塊の溶解性を評価した。血塊形成を観るための実験にあっては、ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)100μｌのPPP(給血者PC)；(3)40μｌのrBPI₂₁(10、50または250μｇ/mlのいずれか）あるいは緩衝液を用いた対照；(4)44μｌのtPA(600単位/mlまたは100ng/ml)、または緩衝液（0.1％HSA-TBS）を用いた対照；および(5)TBS、pH 7.8における20mMの塩化カルシウムの200μｌである。試験管を室温(R.T.)下または37℃の温度下に放置し、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウム添加してから血塊が形成されるに至る時間(分)を測定した。血塊の形成は、室温下よりも、37℃の温度条件下で迅速に進行した。しかしながら、25μｇ/mlのrBPI₂₁では、いずれの温度条件下でも血塊の形成を遅延せしめた。本実験で試験した条件下では、低濃度のrBPI₂₁では、血塊の形成速度に影響を与えないようであった。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して15分後に、 tPAの最終濃度が60単位/ml(または100ng/ml)になるように、血塊形成後試料用の試験管に44μｌのtPA(600単位/mlまたは１μｇ/ml)を加えた。これら試験管を、 37℃の水浴上に置き、そして、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行った。血塊の溶解に要する時間数(hours)(血塊形成後のtPAの添加)と、分数(minutes)(血塊形成前のtPAの添加)を測定した。 #-７時間経過時点での血塊の大きさに基づいて判断した時間血塊形成前にtPAを添加した方が、血塊形成後の添加と比較して、血塊の溶解が非常に迅速であった。血塊形成前のtPAの添加にあっては、血塊を室温で形成する場合と比較して、37℃で血塊を形成した時の方が（〜３％対〜35％の比率で）溶解時間の顕著な短縮化が図れた。後続のすべての実験は、37℃で実施した。Ｇ．rBPI₂₁ 、rBPI₅₀およびrLBPの効果 rBPI₂₁、rBPI₅₀およびrLBPを用いて、血塊の形成性および血塊の溶解性を評価した。ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)100μｌのPPP(給血者PC)；(3)40 μｌのrBPI₂₁、rBPI₅₀またはrLBP（10、50または250μｇ/mlのいずれか）あるいは緩衝液を用いた対照；(4)TBS、pH 7.8における20mM の塩化カルシウムの200μｌである。試験管を37℃の水浴でインキュベーションし、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウム添加してから血塊が形成されるに至る時間（分）を測定した。 25μｇ/mlのrBPI₂₁では、血塊形成の速度は減速したが、rBPI₅₀とrLBPの血塊の形成速度は、対照のそれと同等であった。血塊溶解を観るための実験にあっては、塩化カルシウムを添加して15分後に、 tPAの最終濃度が60単位/ml(100ng/ml)になるように、すべての試験管に44μｌの tPA（600単位/mlまたは１μｇ/ml)を加えた。次に、これら試験管を、37℃の水浴上に置き、そして、目視によって、血塊の溶解／分解について確認を行つた。血塊の溶解に要する分数(minutes)を測定した。 #-11時間時点での血塊の大きさに基づいて判断した時間試験したすべての濃度にて、rBPI₂₁は、血塊溶解に至る時間を約50％短縮した。rBPI₅₀は、血塊溶解に至る時間を、１μｇ/mlにて約29％、５μｇ/mlにて約19 ％、そして、25μｇ/mlにて約50％短縮した。rLBPは、血塊溶解に至る時間を、５μｇ/mlにて約57％、そして、25μｇ/mlにて約29％短縮したが、１μｇ/mlでは目に見える効果は認められなかった。これら結果は、血塊溶解に関するtPAの効果を高める上で、rBPI₂₁が、質量ベースで、rBPI₅₀やrLBPよりも優れていることを示唆している。Ｈ．血小板が豊富な新しい血漿(PRP)と血小板が欠乏した新しい血漿(PPP)の効果血塊の形成性および血塊の溶解性を、rBPI₂₁の共存下または非共存下で、同じ提供者から新たに採取した、血小板が豊富な血漿(PRP)と血小板が欠乏した血漿( PPP)を用いて評価した。ポリプロピレン製の試験管内で、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)120μｌの新しいPRPまたはPPP(給血者EL)； (2)80μｌのrBPI₂₁(５、25または125μｇ/mlのいずれかの濃度)あるいは対照(0. 1％HSA-TBS)およびtPA(300単位/ml)；および(3)TBS、pH 7.8における20mMの塩化カルシウムの 200μｌである。試験管を37℃の水浴でインキュベーションし、そして、１分ごとに、ゲル状の血塊の形成を目視で検査して確認した。塩化カルシウム添加してから血塊が形成されるに至る時間（分）を測定した。 PPPとPRPの双方について、血塊の形成速度に関するrBPI₂₁用量直接作用効果が認められ、高濃度のrBPI₂₁は、血塊形成時間を長期化ならしめた。この実験で試験したすべての条件にて、PRPは、PPPよりも短い凝血時間を示した。血塊溶解を観るための実験にあっては、試薬を一切補充添加せずに、37℃でインキュベーションを継続した。血塊の溶解に要する分数(minutes)を測定した。試験したすべての条件にて、血塊溶解に至る時間は、新しいPPPよりも、新しいPRPの方が長かった。いずれの血漿タイプ(PRPまたはPPP)であっても、rBPI₂₁ の濃度が１μｇ/mlの時に、血塊の溶解が最も迅速に進行した。血塊の形成から血塊の溶解に至る時間を算出し、以下にまとめた。この実験において、血塊形成に関する用量作用効果が認められ、rBPI₂₁の濃度が増大することで、PRPとPPPの双方において、凝血時間が長くなった。しかしながら、血塊溶解に関するrBPI₂₁の用量作用効果は明確に認められなかった。全体として、１μｇ/mlのrBPI₂₁にて血塊溶解時間の短縮化が認められた。しかしながら、血塊形成から血塊溶解に至る時間を測定するのであれば、血塊溶解に至る時間の差異のみが明らかとなる。これら結果から、低濃度のrBPI₂₁において、血塊形成よりもむしろ血塊溶解に関する顕著な効果が認められた。rBPI₂₁濃度の増大に伴い、血塊溶解よりもむしろ血塊形成に関する顕著な効果が認められた。Ｉ．新たに採取した血液に関するｒＢＰＩ₂₁の効果血塊の形成性を、rBPI₂₁と新たに採取した血液を用いて評価した。この実験において、50、 100、200μｇ/mlのいずれかの濃度のrBPI₂₁または対照の緩衝液が入った、４つのシリコン製の３ml容のVacutainer(登録商標)試験管に血液を入れた。採血後に試験管を数回倒立反転させ、そして、すべての試験管に血液が入れられるまで氷上に置く。（各試験管での採血時間は30秒以内である。）すべての試験管を37℃の水浴上に置き、そして、１分ごとに、試験管をゆっくりと傾けて、そして、血塊の形成を目視で検査して確認した。 rBPI₂₁の濃度を大きくすることで、用量依存的に血塊の形成速度は減速するが、血塊の形成を完全に止めるものではなかった。実施例２マイクロ滴定プレートアッセイにおける血塊形成および血塊分解に関するBPIタンパク質産物の効果様々な条件下で、ヒトの血漿試料を用いて、血塊形成に関するBPIタンパク質産物の効果を評価するために96-ウェルマイクロ滴定プレートアッセイを用いた。これらアッセイは、実施例１に記載の試験管アッセイの結果を確認するものであった。これらアッセイのために、ヒトの血漿、PRPまたはPPPのいずれかを、実施例１に記載の通りにして調製した。このプレートを用いたアッセイにあっては、すべての実験を37℃で実施し、また、各ウェルでの総量は、血塊形成前の添加とする時は、tPAの共存下または非共存下にて200μｌ以下の量とし、あるいは、血塊形成後の200μｌが入ったウェルに、tPA(50μｌ)を添加する場合には250μｌ以下の量とする。Ａ．血塊形成前のtPAの添加とBPTタンパク質産物による効果：新しいPRPおよびPPP カルシウム添加に先行して、新しいPRPおよびPPPに対してrBPI₂₁とtPAを添加した時の血塊の形成性を評価した。96-ウェルマイクロ滴定プレート（例えば、ダイナテック、チャンティリィー、バージニア州、コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）の各ウェルに、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)50μｌの新しいPRPまたはPPP(給血者P M)；(3)20μｌのrBPI₂₁(1000、250、50、10または２μｇ/ml)；(4)20μｌのtPA( 600単位/mlまたは100ng/ml)；および(5)TBS、pH 7.４における20mMの塩化カルシウムの50μｌである。塩化カルシウムを添加して直後に、自動プレート読取機（Vmax Plate Reader 、モレキュラーデバイス社、メンローパーク、カリフォルニア州）を用いて、様々な時点（本実験の場合、２分間隔で２時間）にて、405nmでの光学密度(OD₄₀₅) としてウェルの濁度を測定した。プレート全体を、５秒以内で分析を行った。２分間隔で２時間にわたって得たデータを、405nmでの光学密度と時問との関係でグラフに表した。血塊形成速度を、時間経過に伴う405nmでの光学密度の変化として、すなわち、血塊の形成に伴う405nmでの光学密度の増大として測定した。4 05nmでの光学密度が最大値に達した後に、血塊形成前にtPAを添加したことで、時間経過に伴う405nmでの光学密度の減少が測定されて、血塊が溶解することとなった。この実験にあっては、rBPI₂₁は、５、25および100μｇ/mlの濃度にて、PRPおよびPPP双方での血塊の形成を完全に防止した。１μｇ/mlにて、rBPI₂₁は、凝血に至る時間を効果的に長期化せしめ、405nmでの光学密度が最大レベルに達するに至る時間［凝血時間］の長期化と、405nmでの光学密度が最大レベルの大きさ［血塊密度］の減少が測定された。0.2μｇ/mlにて、rBPI₂₁による血塊形成時間は、対照での血塊形成時間と同等であった。Ｂ．血塊形成前のtPAの添加と様々なBPIタンパク質産物と対照タンパク質による効果：凍結したPPP カルシウム添加に先行して、PPPに対してrBPI₂₁、rBPI₅₀、rBPI₄₂、LBPおよびタウマチン（rBPI₂₁と同様の大きさと電荷を持った対照のカチオン性のタンパク質）ならびにtPAを添加した時の血塊の形成性を評価した。96-ウェルマイクロ滴定プレートの各ウェルに、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)50μｌの−70℃で凍結したPPP(給血者PM)；(3) 20μｌのタンパク質産物(1000、250、50、10または２μｇ/mlの各濃度のrBPI₂₁ 、rBPI₅₀、rBPI₄₂、LBPおよびタウマチン)；(4)20μｌのtPA(600単位/mlまたは1 00ng/m)；および(5)TBS、pH 7.4における20mMの塩化カルシウムの50μｌである。塩化カルシウムを添加して直後に、上節Ａ．に記載したようにして、様々な時点にて、405nmでの光学密度としてウェルの濁度を測定した。この実験においては、405nmでの光学密度がピーク値に到達した時の時間を測定することで、血塊形成に至る時間が、血塊形成に至る分数(minutes)として決定される。 †--対照からして実質的に（例えば、３〜４倍）減少したピーク値＊--クエン酸塩の有効濃度を大きくした対照の緩衝液 100μｇ /mlの濃度にて、rBPI₂₁、rBPI₅₀、rBPI₄₂は、血塊の形成を完全に防止し(２時間にわたる動力学的プレート読取機による分析にて405nmでの光学密度の増大は認められなかった)、また、25μｇ/mlの濃度にて、これらBPIタンパク質産物は実質的に血塊の形成を防止した(２時間にわたる分析にて405nmでの光学密度はわずかに増大した)。５μｇ/mlの濃度にて、rBPI₂₁とrBPI₅₀は、血塊の形成に至る時間を効果的に遅延せしめ、また、405nmでの光学密度が最大値に至るまでの所要時間が長くなっていた。この実験では、LBPとタウマチンによる、血塊形成時間への影響は認められなかった。カチオン性の対照のタンパク質であるタウマチンにて効果が認められないことは、BPIタンパク質産物による血塊形成時間の長期化が、単に、それらのカチオン性特性に基づく電荷効果によるものでないことを示唆するものであった。Ｃ．血塊形成前の様々なプラスミノーゲン活性化因子の添加と BPI タンパク質産物による効果：凍結したＰＰＰカルシウム添加に先行して、PPPに対してプラスミノーゲン活性化因子(tpA、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ)とrBPI₂₁を添加した時の血塊の形成性を評価した。96-ウェルマイクロ滴定プレートの各ウェルに、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)60μｌの0.1％HSA-TBS；(2)50μｌの− 70℃で凍結したPPP(給血者PM)；(3)20μｌのrBPI₂₁(1000、250、50、10または２ μｇ/ml)；(4)20μｌのPA(tPA、1000ng/ml；ウロキナーゼ、100およびl000ng/ml ；ストレプトキナーゼ、100および1000ng/ml)；および(5)TBS、pH 7.4における2 0mMの塩化カルシウムの50μｌである。塩化カルシウムを添加して直後に、上節Ａ．に記載したようにして、405nmでの光学密度としてウェルの濁度を測定した。この実験において、100μｇ/mlの濃度にて、rBPI₂₁は、血塊の形成を完全に防止し(２時間にわたる動力学的プレート読取機による分析にて405nmでの光学密度の増大は認められなかった)、また、 25μｇ/mlの濃度にて、rBPI₂₁は、tPA、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼが血塊形成前の混合物中に存在している条件下で、実質的に血塊の形成を防止した。５μｇ/mlの濃度のrBPI₂₁にて、血塊形成の抑止効果が認められた。１および0.２μｇ/mlの濃度のrBPI₂₁での血塊形成時間は、対照のそれと同等であった。試験したウロキナーゼの濃度(10および100ng/ml)にて、100ng/mlのtPAと100ng /ml（10ng/mlでは不可）のストレプトキナーゼで認められた、血塊の形成に続く血塊の溶解は起こらなかった。Ｄ．様々な提供者から得た血漿に関する BPI タンパク質産物による効果：新しいPPP カルシウム添加に先行して、新しいPPPに対して(tpAではなく)BPI₂₁を添加した時の血塊の形成性を評価した。96-ウェルマイクロ滴定プレートの各ウェルに、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)80μｌの0.1％HSA- TBS；(2)50μｌの新しいPPP(給血者MW、RDおよびRL)；(3)20μｌのrBPI₂₁(1000 、250、50、10または２μｇ/ml)；および(4)TBS、pH 7.4における20mMの塩化カルシウムの50μｌである。塩化カルシウムを添加して直後に、上節Ａ．に記載したようにして、405nmでの光学密度としてウェルの濁度を測定した。この実験において、様々な濃度のrB PI₂₁が、血塊の形成を遅延または防止した。同時に試験を行った３人の提供者から得た血漿試料での反応性において個人差が認められた。３人の提供者から得た全試料に関して、25または100μｇ/mlのrBPI₂₁は、新しいPPPの血塊の形成を完全に防止した。５μｇ/mlの濃度のrBPI₂₁も、１名の提供者(RL)から得たPPPの血塊の形成を完全に防止し、また、他の２名の提供者(MWとRD)から得たPPPの血塊の形成を実質的に防止した。１μｇ/mlの濃度のrBPI₂₁は、１名の提供者(RL)から得たPPPの凝血を実質的に防止し、また、他の２名の提供者(MWとRD)から得たP PPの凝血を抑制した。１名の提供者から得た血漿に対しては0.2μｇ/mlの濃度の rBPI₂₁でもわずかな効果が認められたが、一般的に、0.2μｇ/mlの濃度のrBPI₂₁ での血塊の形成は、対照のそれと同等であった。Ｅ．血塊形成後のtPAの添加とトロンビンによる血塊形成後の様々なBPIタンパク質産物による効果：新しいPPP 新しいPPPに対して、0.125単位／mlのトロンビンとカルシウムと共に、tPAとrBPI₂₁を添加した時の血塊の溶解性を評価した。96-ウェルマイクロ滴定プレートの各ウェルに、以下の試薬を記載した順に混合していった。すなわち、(1)80μｌの0.1％HSA-TBS；(2)50μｌの−70℃で凍結されたPPP(給血者 PM)；(3)20μｌのrBPI₂₁またはrBPI₄₂(50、10または２μｇ/ml)；および(4)0.5 単位／mlのトロンビンを含んだ、TBS、pH 7.4における20mMの塩化カルシウムの5 0μｌである。トロンビンと塩化カルシウムを添加した後に、血塊を形成せしめ、そして、0. 5単位／mlのヘパリンを含んだ、TBS、pH 7.4における50μｌのtPA(300単位／ml 500ng/ml)を添加した。血塊が形成した後にtPAを添加して、405nmでの光学密度としてウエルの濁度を測定した。トロンビンによる血塊形成を利用したこの最初の実験にあっては、血塊形成後にtPAを添加し、かつrBPI₂₁またはrBPI₄₂を用いることで、時間経過に伴う405nmでの光学密度の減少が認められ、血塊が溶解していた。tPAの濃度を一定(100ng/ml)にしつつ、rBPI₂₁またはrBPI₄₂の濃度を高める(0.2、１および５μｇ/ml)ことで、血塊の溶解性が高まっていた(すなわち、405nmでの光学密度の減少速度が、２以下〜４倍速くなっていた)。実施例３ラットの血栓症モデルでのtPAで誘発した血塊溶解性に関するBPIタンパク質産物の効果血塊の融解性と血栓融解治療後の再閉塞に関する、BPIタンパク質産物(rBPI₂₁ )と血栓融解剤(tpA)の効果を決定するために、ラットの血栓症モデルを使用した。５mMクエン酸塩、150mM塩化ナトリウム、0.2％のポロキサマー188、および0.0 02％のポリソルベート80を含んだ生理食塩水でのBPIタンパク質産物による、in vivoでの、tPAで誘発した血塊の溶解性に関する効果を決定するために、本明細書にて記載したようにして、Klement et al.，Thrombosis Haemo stasis, 68:64-68（1992）の方法を変更した。この実験において、二つのラットのグループ（賦形剤で処置した５匹のグループおよびrBPI₂₁で処置した５匹のグループ）を、ケタミン／ロンパム(Rompum)で麻酔をかけ、そして、治療剤の投与のために両方の頸静脈にカテーテルを入れた。血圧と心拍数を測定するために、右頸動脈にカニューレを入れた。結合組織が無く、また大静脈と、可能であれば主要な静脈からも分離された、大動脈の末端と腸骨管を露出するために下腹部を中央切開した。肉眼で確認できた大動脈から分離した無数の細管すべてを、約１ cmの長さの管の切片を単離するために結紮した。左側の腸骨動脈に、ゴム製の隔膜でシールした20ゲージの短針を入れた。流量計[Crystal Biotech、ホリストン、マサチューセッツ州]を用いて血流を測定するために、右側の腸骨動脈の周辺に、超音波伝達用のトランスデューサー加圧帯を置いた。流量信号を、チャート記録計で記録した。大動脈に傷をつけて、その表面に血塊を形成すべく、以下の手順を実施した。 20ゲージの針を大動脈内に入れ、そして、管壁に沿って１〜1.5cmの距離だけゆっくりと移動させた。これを８回繰り返した。この針を抜き取り、そして、この大動脈の同じ箇所を滑らかな鉗子で４回摘んだ。次に、大動脈の２箇所を絹糸で緩く縛ることによって、大動脈の末端に狭窄症を形成せしめた。この時に、右側の腸骨の血流を測定し、そして、これを「閉塞前」レベルと命名した。この時点にて、rBPI₂₁で処置したラットには、５mMクエン酸塩、0.2％のポロキサマー188、150mM塩化ナトリウム(Pluronic F-68、BASFワィアドッテ、パルシパニィー、ニュージャージー州)および0.002％のポリソルベート80(Tween 80、ICIアメリカズ社、ウィルミントン、デラウェア州)、pH５、にて２mg/mgの濃度のrBPI₂₁を、一方の頸静脈に丸剤として30秒間にわたって投与(４ml/kg)し、次いで、実験が終了するまで、20mg/kg/hrの速度でr BPI₂₁を連続注入した。賦形剤で処置したラットには同量の賦形剤溶液、すなわち、５mMクエン酸塩、150mM塩化ナトリウム、0.2％のポロキサマー188(Pluronic F-68、BASFワィアドッテ、パルシパニィー、ニュージャージー州)および0.002％のポリソルベート80(Tween 80、ICIアメリカズ社、ウィルミントン、デラウェア州）、pH５、を投与した。次に、右側の腸骨近くにある大動脈を、血流加圧帯の上端近傍の位置にて小さな金属製クリップで閉塞した。左側の腸骨近くにある大動脈はすでにニードルカテーテルによって塞がれているので、この閉塞部の上流から血液を回収した。最後に、損傷部位の上流側で大動脈を閉塞し、血行が停止した狭窄部分を形成せしめた。この閉塞状態を30分間維持し、その後、これを解除した。血塊形成の確認は、右側の腸骨近くにある大動脈での血行の停止を見て行った。閉塞状態を解除して５分後に、tPAを（rBPI₂₁が投与されていない）他方の頸静脈に１mg/kgの丸剤として投与し、次いで、１時間にわたって、１mg/kgの連続注入を行った。１時間後に、tPAとrBPI₂₁（または賦形剤）の双方の注入を停止して、実験を終了した。右側の腸骨近くにある大動脈にて閉塞前レベルの50％の血流の回復が認められることが、血塊の溶解であると定義した。血塊の溶解に至るまでの時間を記録し、また、初めて血塊が溶解して後に最初の再閉塞に至るまでの時間も記録した。１時間のtPA処置期間中に発生した再閉塞の回数も記録した。閉塞前レベルの10％にまで血流が低減したことを、再閉塞であると定義した。緩衝剤で処置したグループとrBPI₂₁で処置したグループとの間の統計学的な比較も、スチューデントＴ検定によって行った。主に大動脈の閉塞によって生じた血圧の上昇以外は、tPAとrBPI₂₁のいずれも、全身に及ぶ有害作用は呈さなかった。これら結果は、すなわち、緩衝剤で処置したグループでの血塊の溶解に至る平均時間が14.5±5.1分であり、また、rBPI₂₁で処置したグループでの血塊の溶解に至る平均時間が16.1±4.2分とする結果は、血塊の溶解に至る平均時間には大差が見られないことを示している。多発性の再閉塞の症状が、すべてのラットで認められた。これら二つのグループの間で、最初の再閉塞に至る時間には大差が見られなかった。しかしながら、再閉塞の数は、rBPI₂₁で処置したグループにおいて、統計学的に有意（ｐ＜0.05）に低減していた。すなわち、rBPI₂₁で処置したラットの平均値は、４±1.6回の再閉塞の発症であったのに対して、緩衝剤で処置したラットの平均値は、９±1.7回の再閉塞の発症であった。当業者からすれば、上記発明の無数の修正と変更を想到できるものと考えられる。よって、添付した請求の範囲に記載された制限のみが、本発明に対して課されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．血中での血塊の形成を緩慢にするための方法であって、患者に、血中での血塊の形成を遅延または防止するに有効な量のBPIタンパク質産物を投与することを含む方法。２．血中での血塊の溶解を促進するための方法であって、患者に、血中での血塊の溶解を促すに有効な量のBPIタンパク質産物を投与することを含む方法。３．血栓症疾患、すなわち、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心筋梗塞、脳動脈血栓症、脳卒中、心臓内血栓症、末梢動脈血栓症および閉塞症、静脈血栓症、肺塞栓症、外来の組織表面または損傷した組織表面への血液の曝露に関連する血栓症、過剰凝血性、内毒素が関連しない凝血異常、および内毒素が関連しない散在性の血管内凝血異常からなるグループから選択された血栓症疾患の処置方法であって、血栓症疾患を患った患者に、薬学的に有効量のBPIタンパク質産物を投与することを含む方法。４．血栓症疾患、すなわち、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心筋梗塞、脳動脈血栓症、脳卒中、心臓内血栓症、末梢動脈血栓症および閉塞症、静脈血栓症、肺塞栓症、外来の組織表面または損傷した組織表面への血液の曝露に関連する血栓症、過剰凝血性、内毒素が関連しない凝血異常、および内毒素が関連しない散在性の血管内凝血異常からなるグループから選択された血栓症疾患の処置方法であって、血栓症疾患を患った患者に、薬学的に有効量のBPIタンパク質産物と血栓融解剤を共同投与することを含む方法。５．前記血栓融解剤の量が、単一療法として血栓融解剤を投与する場合に所望の薬学的効果を得るに必要な血栓融解剤の量よりも少ない請求の範囲第４項に記載の方法。６．血栓融解剤で処置した患者での再灌流を促し、または閉塞の再発を抑えるための方法であって、薬学的に有効量のBPIタンパク質産物と血栓融解剤を共同投与することを含む方法。７．患者での再灌流を達成し、または閉塞の再発を抑えるために必要な血栓融解剤の用量を減少させるための方法であって、BPIタンパク質産物と血栓融解剤を共同投与することを含み、該血栓融解剤の用量が、単一療法として血栓融解剤を投与する場合に所望の薬学的効果を得るに必要な血栓融解剤の用量よりも少ない用量である、血栓融解剤の用量を減少させるための方法。８．血中での血塊の形成を緩慢にするための方法であって、血中での血塊の形成を遅延または防止するに有効な量のBPIタンパク質産物と血液とを接触することを含む方法。９．血中での血塊の溶解を促進するための方法であって、血塊を溶解または分解するに有効な量のBPIタンパク質産物と血を接触することを含む方法。 10．前記BPIタンパク質産物が、約21kD〜25kDの分子量を有する、BPIタンパク質のアミノ末端断片である請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８または９項に記載の方法。 11．前記BPIタンパク質産物が、rBPI₂₃またはその二量体の形態である請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８または９項に記載の方法。 12．前記BPIタンパク質産物が、rBPI₂₁である請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８または９項に記載の方法。 13．血栓症疾患、すなわち、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心筋梗塞、脳動脈血栓症、脳卒中、心臓内血栓症、末梢動脈血栓症および閉塞症、静脈血栓症、肺塞栓症、外来の組織表面または損傷した組織表面への血液の曝露に関連する血栓症、過剰凝血性、内毒素が関連しない凝血異常、および内毒素が関連しない散在性の血管内凝血異常からなるグループから選択された血栓症疾患を処置するための薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用。 14．血栓症疾患、すなわち、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、心筋梗塞、脳動脈血栓症、脳卒中、心臓内血栓症、末梢動脈血栓症および閉塞症、静脈血栓症、肺塞栓症、外来の組織表面または損傷した組織表面への血液の曝露に関連する血栓症、過剰凝血性、内毒素が関連しない凝血異常、および内毒素が関連しない散在性の血管内凝血異常からなるグループから選択された血栓症疾患を処置するための、血栓融解剤との共同投与に用いる薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用。 15．血栓融解剤で処置した患者での再灌流を促し、または閉塞の再発を抑えるための薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用。 16．血中での血塊の形成を緩慢にするための薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用。 17．血中での血塊の溶解を促進するための薬剤の調製におけるBPIタンパク質産物の使用。 18．前記BPIタンパク質産物が、約21kD〜25kDの分子量を有する、BPIタンパク質のアミノ末端断片、rBPI₂₃またはその二量体およびrBPI₂₁からなるグループから選択される請求の範囲第13〜17項のいずれかに記載のBPIタンパク質産物の使用。