JP2002538113A - 抗血栓剤用途へのグリシンベタインの使用 - Google Patents
抗血栓剤用途へのグリシンベタインの使用Info
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Abstract
Description
用法に関する。本発明は、動脈又は静脈由来の血栓塞栓性及び止血性の疾患が発
生する際におけるグリシンベタインの治療活性及び予防活性に関する。
療活性を示し血栓を破壊しつつ、血栓が拡散するのを防止する。本発明の重要性
は、グリシンベタインを使用することにより、現在使用されている薬の分子及び
治療が合わないことに起因して出血又はアレルギーが生じる危険を招くことがな
いという事実に基づくものである。
面している生物が応答することによりおこる。血栓症は血液凝固の局部的な活性
化であり、血栓の形成を伴う。
ァクターを確認することが可能となった。 ・血管、血管壁及び内皮細胞 ・血液中で発生する要素の役割 ・血液凝集及び繊維素溶解システム並びにその抑制因子
臓の空洞中、及び血液と接触する人工物の表面で起こりうる。血管の血栓症は血
管壁、並びにその細胞及び血漿上の内容物への攻撃に対する応答である。血栓症
は、血液成分(血小板、赤血球及び白血球)、フィブリン及び血漿タンパク質が器
質化した塊であり、表面に沈殿したり、あるいは血管系において自由な通過を妨
げる。
内位置が異常なことにより起こる病状である。
臨床合併症の主要な要因である。
、血栓症の場所、範囲及び退行が決定される。 ・血行力学及び流体力学上のファクター ・内皮の障害 ・血液成分の活性化、特に、血小板、及び結果としてトロンビンを形成する血液
凝固成分の活性化
一つである。
栓症は凝固抑制因子(AT III)の欠乏又はフィルビン溶解活性化物質(S protein及
び/又はC protein)の欠乏又はさらに頻繁にはうっ血が原因となる。実際、これ
らの両者とも、血液及び血管壁との間の相互作用により、静脈血栓症の形成によ
り及び/又は止血剤の異常により生ずる。動脈の血栓症は頭頂部の異常に次いで
しばしば起こるもので、主に血小板に関連する。これにより、血管新生化を阻害
するのにかかわる動脈層に依存し、臨床像は広範囲なものとなる。血栓症は主に
心臓動脈(冠動脈)、及び内臓、脳又は消化器官の動脈に影響を及ぼしかねない。
このように、動脈の疾患は、死に到る血管の閉塞の大部分の原因となる血栓の形
成を助長する。さらに止血性の疾病及び他の動脈障害で形成された血栓が関与す
ると歴然となる。即ち、血管壁の障害、虚血及び微小循環中の不具合が悪化する
のである。
素を構成する。ヘパリンとその誘導体が現在使用されている。しかし、ヘパリン
を使用すると2つの大きな合併症、すなわち出血又は血小板減少、を引き起こす
可能性がある。
に使用できず、かつ他の抗凝集薬と同時に処方できない。KAVはこれら出血性効
果を増大させるからである。
めに処方される。現在処方される主な血小板機能の主な抑制薬は、アスピリン、
チクロピジン、ジピリダモール、並びにフルルビプロフィン及びプロスタサイク
リンのようなある種の非ステロイド系の抗炎症薬である。これらによるの治療は
実際効果的であるが、アレルギーや出血を起こしやすい患者には好ましくない影
響がある。
ある。例えば、解毒剤の投与、過剰投与の問題及び不必要な副作用である。これ
らの治療では患者を観察する必要がある。このような観察は他の薬物と適合性が
ない可能性があるというだけでなく、薬物治療の間又は後に特有の出血に関係す
る問題が起きる可能性があるためである。従って、好ましくない影響がなく、か
つ高い抗血栓性能を有する分子を同定することに関心が寄せられていた。非常に
驚くべきことに、グリシンベタインは血栓症の治療に高い治療可能性を持ってい
ることが発見された。
れ、その浸透保護の特性、及びその化粧品、製薬用途で知られている分子である
。ベタインは種々の製薬用途で知られており、特に心臓上の障害を引き起こすホ
モシスチン尿症(L. & B. Wilken, J. Inher. Metab. Dis. 1997)の治療にベタイ
ンを使用することが知られている。このように、遺伝子異常である、ホモシスチ
ン尿症に苦しんでいる患者は、初期のアテロール硬化型及び血栓塞栓性の障害(S
.H. Mudd et al., The metabolism and molecular bases of inherited disease
,1995)並びに心血管の疾患(McCully, Atherosclerosis Rev. 11, 1983)を示す。
ホモシスチン尿症は遺伝性の欠陥であり、そのホモ接合性の形は稀である。ホモ
接合性の形での罹患率は全人口中の1/200に相当すると概算される。
レベルが上昇することに起因する。ベタインを投与すると血液中のホモシステイ
ンの濃度を減少することができる。
にベタインを含む成分を使用することを提案している。
る患者に関するものである。アルツハイマー病と同様に、ホモシステインが心血
管障害の発生する危険肯定因子であることが立証されているため、血中のホモシ
ステインレベルを低げる目的で、他の成分と一緒にベタインを使用する。
スルフヒドリル基の増加を押さえるために、従ってアテローム斑の形成を抑制す
るために、他の成分と一緒にベタインを使用することが記載されている。
る。これらの刊行物は、脂質の代謝におけるベタインの効果(Zapadnyuk et al.
Biol. Med. 1987)、コレステロールの代謝におけるベタインの効果(Pateleimono
va et al., Farmakol. Toksikol, Moscow 1983)に関する。
するためにベタインとタウリンを使用することを記載している。虚血は血流が局
所的に停止する場合であり、血栓症に起因する病気の一つを示すに過ぎない。
臓についての実験を記載した実施例を含む。発明者は、浸透保護の及び抗ラジカ
ルの特性について知られるベタインを使用することによって、心筋上でのベタイ
ンの保護作用を主張している。
ろグリシンベタインの有効性及び性能に匹敵するものではない。
の有効性も、その抗凝集性及び抗凝血性の有効性についても開示していない。
えば次のようなものである。 ・冠動脈血栓症及び静脈血栓症 ・梗塞、狭心症、動脈瘤、肺塞症、静脈炎 ・脳塞栓症 ・外傷性ショック、外科的原因か否かによらず ・次の場合における微小循環の事故予防、即ち、血友病、化学療法、老化、エス
トロゲンを使用する経口避妊、肥満症、タバコ依存症、人工器官の場合について
・イオン性造影剤及び非イオン性造影剤の投与と関連する危険の予防
a., 1983) このモデルでは、血管壁の障害はレーザーにより誘発される。このビームは血管
内皮に限定的な障害を引き起こす(1から2の細胞のみが破壊される)。こうして
下の内皮を剥き出しにすると、これが血栓症発生性の表面となり、グリコプロテ
インIIを介して血小板が癒着するという結果を招く。この血小板の癒着に続き、
血小板が活性化する。血小板は偽足を形成し、それらの粒状の内容物を分泌する
。この活性化により、IIbとIIIaとの間で血小板が凝集するために必要とされる
グリコプロテインIIb-IIIaが出現する。この障害はラットの腸間膜の微小循環中
で誘発される。その直後に血栓の形成が起こる(数秒以内)。この血栓は、血液の
流れの影響を受けて急速に大きくなり、血栓が再形成するまでに塞栓を形成する
。
つの活性分子、アセチルサリチル酸及びヘパリン(低分子量)についての検討と併
せて薬理学的に実施した。造影剤により誘発されるプロトロンビンの影響との関
係でグリシンベタインの活性についても併せて評価した。
た。
から250gの間であった。8日の安定化期間の後、ラットを12時間断食させ
た。その後、ラットを麻酔し、グリシンベタインを皮下に投与し、腸間膜(レー
ザー)又は大静脈(うっ血)を実験終了時に開口した。
続時間を大幅に低減した。この結果は、グリシンベタインの強力な抗血栓活性を
証明するものである。
にとどめることを示す。グリシンベタインは、その抗血栓活性に加えて、ポシテ
ィブコントロールと比較して出血の危険を全く招かない。
ており、グリシンベタインが無害であることを証明するものである。
価
症が抑制される。実際、レーザー照射前にグリシンベタインを処置すると、血小
板の血管癒着及び血小板の凝集が減少する。
症を誘発する前にグリシンベタインを処置すると、血栓が形成される過程で作用
する全てのパラメーターに関して、高い抗血栓性がある可能性を示した。さらに
、生物学的パラメーターに対する結果は、グリシンベタインが完全に無害である
ことを証明するものであり、使用した参照対象物(アスピリン及びヘパリン)とは
対照的に、出血又は好ましくない副作用を全く誘発しない。これらの特徴は、グ
リシンベタインが、その有効性が証明されたというのみでなく、従来の(出血性
、アレルギー性の)抗血栓治療を受けた場合に、敏感症又はアレルギーとなる危
険性のある人だけでなく、出血の危険がある人にも投与できることを意味する。
グリシンベタインは血小板減少又は出血性疾患を引き起こさない(実施例2及び
4)。実施例5cの実験結果はフィブリノゲンが消費されていることを示す。
リン又はEDTAを含む管と比較して高い抗血液凝固能力を有することを示したこと
は注目すべきである。グリシンベタインの有効な投与量は溶血管毎に3mgから5
mgの間であると考えられる。実験結果はグリシンベタインの高い抗血液凝固性の
可能性を証明するものである。このように、グリシンベタインは、生体内での人
体の治療と及び生体外での血液の保存との双方に抗血液凝固剤として使用可能で
あることを主張できる。
について我々の予備研究を完全なものにするために、プロントロンビン受容能力
で知られる造影剤の使用に関連して血栓性リスクが増大することに対してのグリ
シンベタインの効果について評価した。このモデルは、血管障害の場所で血栓が
形成されるのを直接観察できる点で重要である。これらの結果は、特に内皮細胞
が既に破損又は傷ついている患者の間で、血管形成中に血栓性閉塞が起こること
を明らかにするものである。冠動脈の血管形成により内皮細胞が剥き出しにされ
、循環している血液のコラーゲン、エラスチン及び平滑筋細胞にさらされるもの
で、従って、実験で採用した血栓症モデルと類似する。従って、少し前の冠動脈
の血栓を有している患者又は偏心性の冠動脈斑を有する患者の間で、新たな血栓
が発生する頻度は高い。
る。造影剤は白血球と相互作用し、ロイコトリエンを遊離させ、血管の浸透性を
強め、化学走性効果を発揮する。さらに、造影剤はPセレクションの発現をコン
トロールし、かつ白血球が血管の内皮細胞への癒着を引き起こすように作用する
。造影剤を使用すると、使用する製品に依存するが、種々の量で血栓が発生する
。 2つの造影剤、Hexabrix(R) (イオン性)及び(R) Iopamidol(非イオン性)につ
いて調査した。
及び塞栓持続時間の評価
合併症が抑制される。事実、造影剤の注入前又は注入中にグリシンベタインで処
置すると、血管レベルでの血小板の癒着及び血小板の凝集が少なくなる。これら
の結果はグリシンベタインの抗血栓性及び血栓溶解の効果を証明するものである
。注目すべきは、造影剤は投与方法そのものが原因となるカテーテル内の止血及
び内皮の損傷等の他の副作用を有する可能性がある点である。グリシンベタイン
はこれらの望ましくない作用を治療する。
び抗凝集薬(アセチルサリチル酸及びヘパリン)治療上の特徴と同じ又はさらに良
い治療上の特徴を有する。
療的有効性の点でより優れた性能を有することは、治療上活性成分としてグリシ
ンベタインを含む医薬を製剤する動機付けといえる。ここで、前記医薬は血栓症
及び血栓塞栓症の疾患の治療を目的とする。
す。この分子が無害であることが証明されたことにより、生物学的な観察を必要
とせずに長期にわたる治療と考えることが可能である。
で作用するという事実に基づくものである。即ち、グリシンベタインは血小板凝
集、血液凝固及び繊維素溶解に作用する。この活性は長く持続し、そして繰り返
し投与することを防ぐもので、現在の治療に対して数多くの改良点がある。ベタ
インの投与は出血性の危険又はその他の副作用(例えば、ヘパリン誘発性の血小
板減少)を全く引き起こさず、抗血栓性の治療における大きな進歩といえる。
Claims (10)
- 【請求項1】 ホモシスチン尿症により引き起こされない血栓症を治療すること
を目的とする医薬を得るためのグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項2】 ホモシスチン尿症により引き起こされない血栓塞栓性の疾患を治
療することを目的とする医薬を得るためのグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項3】 患者の血液凝固障害を治療することを目的とする医薬を得るため
のグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項4】 患者の血小板凝集障害を治療することを目的とする医薬を得るた
めのグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項5】 血栓を溶解することを目的とする医薬を得るためのグリシンベタ
インの使用方法。 - 【請求項6】 出血の危険性がある患者の血栓症を治療することを目的とする医
薬を得るためのグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項7】 生体外で血液を保存するための抗血液凝固剤としてのグリシンベ
タインの使用方法。 - 【請求項8】 造影剤により引き起こされる血栓塞栓性の影響を弱めることを目
的とする医薬を得るためのグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項9】 造影剤と同時に患者に投与できることを特徴とする、請求項8に
記載のグリシンベタインの使用方法。 - 【請求項10】 グリシンベタインの有効量と、医薬的に許容できる担体、賦形
剤又は補形剤と組み合わせたことを特徴とする、請求項1乃至9のいずれかに記
載の活性成分としてのグリシンベタインの使用方法。
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