JP2003526617A - 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果 - Google Patents

種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果

Info

Publication number
JP2003526617A
JP2003526617A JP2000603657A JP2000603657A JP2003526617A JP 2003526617 A JP2003526617 A JP 2003526617A JP 2000603657 A JP2000603657 A JP 2000603657A JP 2000603657 A JP2000603657 A JP 2000603657A JP 2003526617 A JP2003526617 A JP 2003526617A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
molecular weight
gpiib
low molecular
compound
weight heparin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000603657A
Other languages
English (en)
Inventor
シー．ワン パンクラス
エイ．ムーサ シェイカー
Original Assignee
デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー filed Critical デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
Publication of JP2003526617A publication Critical patent/JP2003526617A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
    • C07K16/2848—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta3-subunit-containing molecules, e.g. CD41, CD51, CD61
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、チンザパリンのような低分子量ヘパリンおよびロキシバンのような血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤を投与することを含む、血栓塞栓障害を治療、予防およびその危険性を減少させるための併用療法に向けられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は１９９９年３月１１日出願の米国仮出願番号６０／１２３，８２０号
の利益を主張する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、チンザパリンのような低分子量へパリンとロキシフィバンのような
血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤とを投与することを含む、血栓塞栓性障害を
治療し、予防し、およびその危険性を減少するための併用療法を指向する。
【０００３】 （発明の背景） 安定型および不安定狭心症、心筋梗塞、卒中および肺塞栓症を含む血栓塞栓症
は、多くの発展途上国における障害および死亡の主原因である。血小板糖たんぱ
く質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）は、フィブロネクチン、ビトロ
ネクチンおよびフォンウィルブランド因子を含めたフィブリノーゲンおよびその
他の接着性糖たんぱく質の主要な血小板受容体である。この受容体と結合するリ
ガンドの阻害が、血栓塞栓症の動物モデル（Ｃｏｌｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．ＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ
ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｓｔｕｄｉｅ
ｓ ｏｆ Ｃ７Ｅ３ ＦＡＢ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７８：１，７３
０〜７３５、１９９７）およびヒト患者に関する限定的研究（Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．
Ｄ． Ｕｎｍｅｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｎｅｅｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａ
ｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｉｘｃｈｅｍｉａ． Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒ
ｄｉｏｌ．８０： ４Ａ，２Ｂ−１０Ｂ、１９９７；Ｔｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｅ．
Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ＩＩｂ／ＩＩＩａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒｓ：Ｐｕｔｔｉｎｇ ＥＰＩＣ，ＩＭＰＡＣＴ ＩＩ，ＲＥＳＴＯＲＥ
，ａｎｄ ＥＰＩＬＯＧ Ｔｒｉａｌｓ Ｉｎｔｏ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．
Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７８：３Ａ，３５〜４０、１９９６）において有
用であることが証明されている。
【０００４】 インテグリンＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは、血小板フィブリノーゲン受容体とも呼
ばれ、血小板凝集を媒介する膜たんぱく質である。活性化された血小板中のＧＰ
ＩＩｂ／ＩＩＩａは、４種の可溶性ＲＧＤを含む接着性たんぱく質、すなわちフ
ィブリノーゲン、フォンウィルブランド因子、フィブロネクチン、およびビトロ
ネクチンに結合することが知られている。「ＲＧＤ」とは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐのアミノ酸配列を意味する。フィブリノーゲンおよびフォンウィルブランド
因子のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとの結合は、血小板に凝集を起こさせる。ＧＰＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ拮抗剤は、血栓塞栓性障害の治療のための抗血小板療法の、重要な
新たなアプローチである。
【０００５】 血小板の活性化および凝集は、不安定狭心症および急性心筋梗塞、血栓症治療
および血管形成術後の再閉塞、一過性脳虚血発作、および、他の種々の血管閉塞
障害に関連する。血管形成術のような急性の介入、または、より慢性的には、ア
テローム性動脈硬化症の病態生理学的プロセスにより血管が障害を受けた場合に
、血小板は活性化され、損傷された表面へ、および、相互に接着する。このよう
な活性化、接着および凝集は、血管の内腔での閉塞性血栓の形成を導きうる。活
性化された膜結合型糖タンパク質複合体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）へのフィブリ
ノーゲンの結合が通常の凝集の必須要素であるので、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは抗
血栓薬のための興味深い標的である。
【０００６】 抗血小板療法は、様々な心血管疾患の状態において、および、冠状動脈または
末梢性バイパス移植術、心臓弁置換術および経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣ
Ａ）のような介入療法と組み合わせて使用されてきている。アスピリンおよびチ
クロピジン（ＴＩＣＬＩＤ（登録商標））のような入手可能な薬剤は、恐らく血
小板機能を持続的に阻害するので、血管閉塞を含む症候群に有効であることが示
されている。しかし、アスピリンおよびチクロピジンの阻害作用は血小板を活性
化する作用物質に依存する。例えば、アスピリンは、シクロオキシゲナーゼ経路
に依存するコラーゲンなどの作用物質によって誘起される血小板凝集を阻害する
のに効果的である。しかし、シクロオキシゲナーゼに依存しない経路で作用しう
るトロンビンの濃度に対してはあまり効果的でない。同様に、ＡＤＰで誘導され
る血小板凝集を阻害するチドピジンの阻害効果も、作用物質の組合せにより効果
がなくなる可能性がある。
【０００７】 血液凝固時のヘパリンの影響は、抗凝血剤および抗血栓薬として臨床的に利用
される。ヘパリンは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）として知られている多糖
類に属し、交互に１−４結合したヘキサウロン酸とＤ−グルコサミンから構成さ
れる。ヘキサウロン酸とグルコサミン残基は両方とも、複雑なパターンで硫酸化
されており、そのため構造的に広範囲の多様性を有している。陰電荷密度が高い
ため、ヘパリンは、凝血性プロテイナーゼ、セリンプロテアーゼ阻害剤、成長因
子、リポタンパク質および肝リパーゼ、アポリポタンパク質ＢおよびＥ、接着性
マトリクスタンパク質、血小板、および内皮細胞のような種々のタンパク質およ
び細胞膜上の塩基性のアミノ酸のクラスターと相互作用することができる。
【０００８】 標準的な未分画ヘパリン（ＵＦＨ）から得られる低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ
）は、静脈血栓塞栓症の予防および治療に関して、標準的な未分画ヘパリンと同
程度の効果があり、より少ない副作用を有する（Ｓｃｈａｆｅｒ Ａ．Ｉ．Ｌｏ
ｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｗｅｉｇｈｔ ｈｅｐａｒｉｎ ｆｏｒ ｖｅｎｏｕ
ｓ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ．Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，
Ｊａｎｕａｒｙ １５，１９９７，ｐｐ．９９〜１０６）。現在利用可能な低分
子量ヘパリンには、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロ
パリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリンおよびダルテパリン（フラ
グミン）が含まれる。
【０００９】 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤をアスピリンまたは低分子量ヘパリンと共に投与
することを含む併用療法は、アテローム性動脈硬化症、弁膜性心疾患、卒中のよ
うな脳血管疾患、心房性細動、心筋梗塞および不安定狭心症のような冠動脈疾患
、冠動脈バイパス移植術、末梢血管疾患、心臓弁および代用血管のような心血管
補装具による血栓塞栓性合併症を含む血栓性障害の治療に有用である。このよう
な併用はまた、経皮的経管的冠動脈形成術のような脈管内ステント法と組み合わ
せて、引き続いての動脈血栓形成および再閉塞を予防するときに有用であること
が期待される。
【００１０】 併用療法を企図する場合には、いくつかの基準を考慮しなければならない：（
ａ）各薬剤が、種々の血栓塞栓性障害において明瞭な臨床的利益を示すこと；（
ｂ）両薬剤が異なる機構レベルおよび異なる能力で作用すること；（ｃ）調整さ
れた用量での薬剤の併用が効果および／または安全性を改善できること。その点
に関して、特に、急性心臓症候群（ＡＣＳ）におけるＵＦＨと静注用血小板ＧＰ
ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤について多数の臨床経験が存在する。血小板ＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａ拮抗剤であるアブシキシマブのＡＣＳにおける潜在的な臨床的利益は
、「虚血性合併症の予防に関するｃ７Ｅ３ Ｆａｂの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｃ７Ｅ３ Ｆａｂ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｉ
ｓｃｈｅｍｉｃ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」（ＥＰＩＣ）および「アブシ
キシマブによるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害の長期効果の改善のための経皮的経管
的心血管形成術における評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓ
ｔｙ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｌｏｎｇ − ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅ ｗｉ
ｔｈ ａｂｃｉｘｉｍａｂ ＧＰＩＩａ／ＩＩＩａ ｂｌｏｃｋａｄｅ）」（Ｅ
ＰＩＬＯＧ）という重要な試験で実証された。ＥＰＩＣ試験では、アブシキシマ
ブと共にＵＦＨを全用量で使用したときに起こる重大な過剰出血があり、ＵＦＨ
の用量を減じて使用するＥＰＩＬＯＧ試験に結びついた。より少用量のＵＦＨは
、ＥＰＩＣで得られた効果を損なうことなく改善された安全性のプロファイルに
繋がる。同様に、「虚血性症候群の処置における血小板受容体の阻害（Ｐｌａｔ
ｅｌｅｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」（ＰＲＩＳＭ）および「不安定
な徴候および症状で制限された患者におけるＰＲＩＳＭ（ＰＲＩＳＭ ｉｎ Ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｂｙ Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｓｉｇｎｓ ａｎ
ｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」（ＰＲＩＳＭ−ＰＬＵＳ）試験により、アスピリン（
ＰＲＩＳＭ）の投与またはＵＦＨ＋チロフィバンの投与（ＰＲＩＳＭ−ＰＬＵＳ
）が不安定狭心症の処置における臨床結果を改善するかどうかを評価した。ＰＲ
ＩＳＭ−ＰＬＵＳにおける対照群には、静脈内にＵＦＨのみを投与した。チロフ
ィバン＋ＵＦＨは、無作為化後７日以内の死亡率、心筋梗塞または難治性虚血の
発症率を減少することについて、ＵＦＨ単独よりもかなり効果的であった。これ
らの所見から、ＵＦＨおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の併用投与に従うこと
により効果が改善されることが示唆された。投与量を調節したＵＦＨと共に用い
るＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の他の試験が現在実施されている。ＵＦＨを越え
るＬＭＷＨの利点は重要であり（明細書中以下に記載）、従って、ＬＭＷＨと血
小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤の併用は、適切な用量レジメで併用され
た場合に非常に有望な利益を有する。
【００１１】 （発明の概要） 本発明の１つの目的は、哺乳動物の血栓症の治療方法を提供することであり、
前記方法は、前記哺乳動物へ治療有効量の、（ｉ）アブシキシマブ、エプチフィ
バチド、チロフィバン、アミフィバン、レフラダフィバン、シブラフィバン、オ
ルボフィバン、キセミロフィバン、式（Ａ）の化合物：
【００１２】
【化６】
【００１３】 および式（Ｂ）の化合物（ロキシフィバン）：
【００１４】
【化７】
【００１５】 から成る群より選択されるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤および（ｉｉ）アスピリ
ン、または、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの拮抗剤（ｉ）および（ｉｉｉ）チンザパリ
ン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリ
ン、レビパリンおよびダルテパリンから成る群より選択される低分子量へパリン
の組合せを投与することを含み、ここで少なくとも１つの拮抗剤およびアスピリ
ン、または少なくとも１つの拮抗剤および低分子量ヘパリンは治療効果を得るた
めに必要な量以下の用量で投与される。
【００１６】 本発明の別の目的は、前記（ｉ）および（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の組合せを
、相乗効果が得られるような量で投与する、哺乳動物の血栓症を治療する方法を
提供することである。
【００１７】 本発明の別の目的は、哺乳動物へ、治療有効量の組織プラスミノーゲン活性化
因子（「ＴＰＡ」）、および式：
【００１８】
【化８】
【００１９】 のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤化合物の組合せを投与することによる、哺乳動物
の血栓症の治療方法を提供することであり、ここで、前記薬剤の少なくとも１つ
は治療効果を得るために必要な量以下の用量で投与する。
【００２０】 本発明の別の目的は、急性心虚血性症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞
および遮断、再狭窄、一過性脳虚血発作、および初回または後続の血栓性卒中か
ら成る群より選択される状態の治療方法を提供することであり、この治療方法は
、治療効果を得るために必要な量以下の用量の低分子量ヘパリンを治療効果を得
るために必要な量以下の用量の血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤と併用して、
前記症状の１つ以上を発現する危険性を有する哺乳動物へ皮下投与することを含
む。
【００２１】 （本発明の詳細な説明） ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤とアスピリンまたは低分子量へパリンの併用は、
アテローム性動脈硬化症、弁膜性心疾患、卒中のような脳血管疾患、心房性細動
、心筋梗塞および不安定狭心症のような冠動脈疾患、冠動脈バイパス移植術、末
梢血管疾患、心臓弁および代用血管のような心血管補装具による血栓塞栓性合併
症を含む血栓性障害の治療に有用である。このような併用は、経皮的経管的冠動
脈形成術のような脈管内ステント法と組み合わせて、引き続いての動脈血栓形成
および再閉塞を予防するためにも有用であることが期待される。血栓症の治療に
さらに有用なのは、治療有効量の組織プラスミノーゲン活性化因子と本明細書に
記載されたＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤化合物（Ｂ）との併用である。
【００２２】 本発明の併用に有用なアスピリンは市販されており、当分野において公知であ
る。本発明の併用に有用な、ダルテパリン（フラグミン）のような低分子量へパ
リンも市販されており、当分野において公知である。ここで使用される好ましい
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤化合物ならびにこれらの調製は、ＷＯ９５／１４６
８３、米国特許第５，８４９，７３６号（参照によりここにその内容を取り込む
）に記載されている。そこに記載される好ましい化合物およびそれらの調製は、
以下の式の化合物（Ａ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】 および化合物（Ｂ）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】 その他の塩であり、これらの化合物のプロドラッグ形も好ましい。
【００２７】 本発明の実施形態は、急性心虚血性症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞
および遮断、再狭窄、一過性脳虚血発作、および原発性または続発性の血栓性卒
中から成る群より選択される症状の治療方法について記載しており、前記治療方
法は、治療効果を得るために必要な量以下の用量の低分子量ヘパリンおよび治療
効果を得るために必要な量以下の用量の血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤を、
前記症状の１つ以上を発現する危険にさらされている哺乳動物へ投与することを
含む。本発明の好ましい実施形態において、血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤
は、ロキシフィバンである。本発明の好ましい実施形態において、低分子量へパ
リンは、チンザパリンである。本発明の好ましい実施形態において、投与は皮下
である。
【００２８】 本発明の別の態様は、血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤および低分子量へパ
リンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を記載している。本発明の
好ましい実施形態において、血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤はロキシフィバ
ンである。本発明の好ましい実施形態において、低分子量へパリンはチンザパリ
ンである。
【００２９】 本発明の別の実施形態では、血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤および低分子
量へパリンを含む皮下注射用のキットを記載している。
【００３０】 本発明の別の実施形態は、哺乳動物の血栓症の治療方法を記載し、前記治療方
法は、前記哺乳動物へ、（ｉ）アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバ
ン、ラミフィバン、レフラダフィバン、シブラフィバン、オルボフィバン、キセ
ミロフィバン、式（Ａ）の化合物：
【００３１】
【化１１】
【００３２】 および式（Ｂ）の化合物：
【００３３】
【化１２】
【００３４】 から成る群より選択される、治療効果を得るために必要な量以下の用量のＧＰＩ
Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、および、（ｉｉ）アスピリン、または、（ｉｉｉ）チン
ザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキ
サパリン、レビパリン、レビパリンおよびダルテパリンから成る群より選択され
る低分子量へパリンの組合せを投与することを含む。本発明の好ましい実施形態
において、（ｉ）および（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の組合せは、相乗効果を提供
する。本発明の好ましい実施形態において、投与される組合せは、ＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗剤と低分子量へパリンとの組合せである。本発明の好ましい実施形
態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤は、治療効果を得るために必要な量以
下の用量で投与される。本発明の好ましい実施形態において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ拮抗剤は、化合物Ａまたは化合物Ｂである。本発明の好ましい実施形態にお
いて、低分子量へパリンはダルテパリンである。本発明のより好ましい実施形態
において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは化合物Ａまたは化合物Ｂであり、かつ低分子
量へパリンはダルテパリンである。
【００３５】 本発明の別の実施形態は、血栓症治療用医薬の製造への、以下の組合せの使用
である： （ｉ）アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフ
ラダフィバン、シブラフィバン、オルボフィバン、キセミロフィバン、式（Ａ）
の化合物：
【００３６】
【化１３】
【００３７】 および式（Ｂ）の化合物：
【００３８】
【化１４】
【００３９】 から成る群より選択される、治療効果を得るために必要な量以下の用量のＧＰＩ
Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、および（ｉｉ）アスピリン、または、（ｉｉｉ）チンザ
パリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサ
パリン、レビパリンおよびダルテパリン（フラグミン）から成る群より選択され
る低分子量へパリン。
【００４０】 本発明の別の実施形態では、哺乳動物の血栓症の治療方法が記載され、前記治
療方法は、（ｉ）組織プラスミノーゲン活性化因子および（ｉｉ）下式の化合物
：
【００４１】
【化１５】
【００４２】 を前記哺乳動物へ投与することを含み、ここで（ｉ）または（ｉｉ）の少なくと
も１つを治療効果を得るために必要な量以下の用量で投与する。
【００４３】 有用なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤化合物の具体的な例は、ロキシフィバン、
アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフ
ィバン、シブラフィバン（Ｒｏ−４８−３６５７）、オルボフィバンおよびキセ
ミロフィバンであり、Ｇｒａｕｌ ｅｔ ａｌ． ａｎｄ Ｓｃａｒｂｏｒｏｕ
ｇｈの論文に記載されている（Ｇｒａｕｌ Ａ，Ｍａｅｔｅｌ ＡＭ ａｎｄ
Ｃａｓｔａｎｅｒ Ｊ．Ｘｅｍｉｌｉｆｉｂａｎ； Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ ２２： ５０８〜５１７，１９９７； Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇ
ｈ ＲＭ； Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕ
ｒｅ ２３： ５８５〜５９０，１９９８）。これらの中でも、ロキシフィバン
、ラミフィバン、レフラダフィバン、シブラフィバン、オルボフィバンおよびキ
セミロフィバンが好ましい。その他のものも、当業者が容易に認識できるもので
ある。
【００４４】 血餅形成および血小板−血小板凝集体形成時の、チンザパリンと血小板ＧＰＩ
Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗剤であるロキシフィバンとの併用の効果が、血小板−フィブ
リン血餅動態の研究についてはトロンボエラストグラフィー（ＴＥＧ）を使用し
、血小板−血小板相互作用の研究については光透過凝集測定（ＬＴＡ）を利用し
て検討した。ＩＣ50チンザパリンに関して、治療効果を得るために必要な量以下
の濃度のロキシフィバンによるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断の効果は、ＩＣ50を顕
著に２倍シフトさせた。ＬＴＡもこの相互作用を研究するのに有用であった。ロ
キシフィバンは任意の他のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤と同様の急峻な用量応答
関係を有する。ロキシフィバンを治療効果を得るために必要な量以下の濃度で、
種々の濃度のチンザパリンと併用した場合に、チンザパリンの効果の著しい増強
が示され（図１）、これはチンザパリンによるロキシフィバンの抗血小板効果の
相乗的な増加を示唆し、その逆も同様であった（図２）。アブシキマブのような
潜在的ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤とＬＭＷＨとの併用は、同様な相乗的相互作
用を生じる。組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）は、組織因子（ＴＦ）、モジュレ
ートインテグリン、ダウンレギュレート前炎症性刺激、規定の細胞保護、抗血小
板効果、モジュレートＸａ、および白血球機能を阻害できる。ヒト以外の霊長類
に対して、等しい抗Ｘａ単位で静脈投与した異なるＬＭＷＨは、遊離ＴＦＰＩの
放出に関して、他のＬＭＷＨと比べて異なる活性レベルを示した。さらにチンザ
パリンは、白血球−血小板結合の調節および炎症刺激の誘起に重要である血小板
Ｐ−セレクチンの、ＴＦで誘導される発現を阻害した。
【００４５】 血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤とＬＭＷＨとの相互作用は、すばら
しい臨床的暗示を有する。ＬＭＷＨはトロンビンおよびＸａを阻害することによ
って、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の抗血小板活性を高める。同時に、ＧＰＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ拮抗剤は、活性化刺激に関係なく、フィブリノーゲンの結合および
凝集をブロックすることにより、ＬＭＷＨの抗凝血作用の効果を高める。ＧＰＩ
Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗剤はまた、血小板表面上の前凝血活性のダウンレギュレーシ
ョンにも寄与している。低用量のＬＭＷＨおよび低用量のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ
拮抗剤の併用は、より高い治療指数を示す可能性がある。
【００４６】 種々の血栓症および、ある程度までは、急性虚血性症候群の治療において、低
分子量ヘパリンは、未分画ヘパリンと比べて、外来患者の使用についてはより簡
便な送達方法（皮下）があり、より改善された効果および安全性を有する。血餅
の剪断弾性モジュールを増大させる血小板およびフィブリンの能力を、コンピュ
ータによるトロンボエラストグラフィー（ＴＥＧ）を利用して決定した。この増
大を、組み換えヒト組織因子（ＴＦ）により促進される血餅形成中の最大血小板
活性条件下で定量した。ヒト血液中で異なるメディエータによって誘導される血
餅収縮に関するＬＭＷＨ間の効能の比較をＴＥＧ測定を用いて行った。これらの
データは、剪断下での異なる種々のメディエータで誘導される血餅形成の阻害に
ついて、異なるＬＭＷＨの能力を実証した。チンザパリンは、剪断下でＴＦ、リ
ポ多糖（ＬＰＳ）、Ｘａ、およびトロンビンで誘導される血餅形成の阻害に比較
的高い能力を示した。このデータは、他の抗凝血機構と比較して、ＬＭＷＨの広
範囲の効力を示唆している。これらの条件下で、血小板は、有意に、血餅強度を
（血小板を含まないフィブリン血餅と比較して）８倍高めた。アブシキシマブお
よびロキシフィバンは、血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を介したフィブリン
への血小板収縮力の伝達に影響を及ぼして血餅強度の増加を阻害した。チンザパ
リンは、ＴＦ、Ｘａ、またはトロンビンで媒介される血餅形成の阻害に高い能力
を示した。治療効果を得るために必要な量以下のチンザパリンおよび治療効果を
得るために必要な量以下のロキシフィバンまたはアブシキシマブの併用は、ＴＦ
、Ｘａ、またはトロンビンで媒介される抗血小板および抗凝血効力を改善するこ
とについて、明らかな相乗効果をもたらした。これらのデータは、異なる血栓塞
栓性障害の予防および治療に、低用量のチンザパリンと共に用いるアブシキシマ
ブまたはロキシフィバンのような低用量のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の有用性
をサポートしている。
【００４７】 未分画ヘパリン（ＵＦＨ）と比較して、ＬＭＷＨは、改良された皮下（ＳＣ）
生体内利用能；低いタンパク質結合；長い半減期；多様な抗トロンビンＩＩＩ結
合部位；多様なグリコサミノグリカン含量；多様な抗セリンプロテアーゼ活性（
抗Ｘａ、抗ＩＩａ、および抗Ｘａ／抗ＩＩａ比）；ＴＰＦＰＩ放出における多様
な能力；血管内皮細胞結合動力学の多様なレベル；これに起因する多様な血管保
護効果を示す。これらの理由から、静脈の血栓塞栓性障害（ＶＴＥ）の予防およ
び治療において、ＵＦＨは過去１０年間にわたって段々とＬＭＷＨに置き換えら
れている。無作為臨床試験により、最適用量で使用される個々のＬＭＷＨがＵＦ
Ｈと少なくとも同程度に効果的であり、おそらくより安全であることが立証され
た。監視の必要のない簡便な１日１回または２回のＳＣ投与レジメは、ＬＭＷＨ
の広範な使用を促進している。製造方法の違いにより、異なるＬＭＷＨは物理的
および化学的特性が変化することは十分に立証されている。これらの相違は、薬
力学的および薬物動態学的特性の相違へと変換される。世界保健機関（ＷＨＯ）
および米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＬＭＷＨを相互変換可能に使用すること
ができない固有の薬剤と見なしている。
【００４８】 ここで使用される「治療有効量」という語句は、哺乳動物の血栓症の治療に有
効な特許請求された化合物の組合せの量を含むことが意図される。化合物の組合
せは、好ましくは相乗効果的な組合せである。「相乗効果」は、例えばＣｈｏｕ
ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ ２２： ２７
〜５５（１９８４）に記載されるように、併用して投与される複数の化合物の効
果（ここでは、抗トロンビン効果）が、それぞれを単一の薬剤として単独で投与
した場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般的に、相乗効果は
、併用される化合物の１種以上の、治療効果を得るために必要な量以下の用量で
最も明確に現れる。相乗効果は、個々の成分と比較した場合の、その組合せの抗
高血圧効果、抗血栓効果または別の非相加的に有益な効果に関する。
【００４９】 ここで記載した化合物に関して、「併用して投与される」、「組合せ」または
「併用する」という用語は、治療中の哺乳動物へ化合物または成分を同時に投与
することを意味する。併用して投与する場合、所望の治療効果が得られるように
、各化合物または成分を同時に、または任意の順序で続けて、または異なる時点
で投与することができる。「治療効果を得るために必要な量以下の用量」とは、
哺乳動物へ単独投与した場合に、各成分が治療中の哺乳動物に所望の治療効果を
与えないことを意味する。
【００５０】 ここで使用される用語の「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグを哺
乳類対象へ投与した場合に、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の活性な親薬剤を放出する
任意の共有結合したキャリアを含むことが意図される。プロドラッグは、医薬品
の種々の所望の質（すなわち、溶解性、生体内利用性、製造性等）を高めること
が知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で送達することができ
る。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフィドリル基が任意の
基に結合された本発明の化合物であって、本発明のプロドラッグを哺乳類対象へ
投与したときに、これが開裂されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊
離スルフィドリル基をそれぞれ形成するものが含まれる。プロドラッグの例には
、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の、アセテート、ホーメー
ト、およびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】 （用量および配合） ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤およびアスピリンまたは低分子量ヘパリンのいず
れかの組合せ、ならびにＴＰＡおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤化合物Ｂの組
合せを、哺乳動物の体内で薬剤とこれらの作用部位、すなわちＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ受容体との接触をもたらす任意の方法により、血栓症の治療として投与する
。これらを、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせとして、医薬品と共
に使用するための、任意の慣用の方法で投与することができる。
【００５２】 投与に好適な組成物の剤形は、単位あたり約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成
分を含有する。これらの医薬組成物中には、通常、組成物の全重量に基づいて活
性成分が約０．５〜９５重量％含まれる。活性成分を、カプセル、錠剤および粉
末のような固体剤形、またはエキリシル剤、シロップおよび懸濁剤のような液体
剤形で経口投与してよい。滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。
【００５３】 ゼラチンカプセルは、活性成分、およびラクトース、スターチ、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末担体を含有す
る。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を製造するために使用することができる。錠剤お
よびカプセルは両方とも、所定の時間をかけて薬剤が連続的に放出されるように
、徐放性製品として製造することができる。不快な味をマスクしたり、大気から
錠剤を保護するために、圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコートするか、または、
胃腸管系で選択的に崩壊するように腸溶性コーティングをすることができる。経
口投与のための液体剤形は、患者への受け入れを増すために、着色剤および香味
剤を含有することができる。
【００５４】 一般的に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、
および関連した糖溶液および、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールのようなグリコールは、非経口溶液に適した担体である。非経口投与のため
の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であ
ればバッファ物質を含有する。単独または組み合わせた、重亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、適した安定剤で
ある。また、クエン酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも使用される。
さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラ
ベンおよびクロロブタノールのような防腐剤を含有することができる。適切な薬
学的担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，１９thｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５，ａ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ｔｅｘｔ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄに記載されており、参照によりここにそ
の内容を組み込む。
【００５５】 本発明の化合物の投与に有用な製薬的剤形を以下に説明する： カプセル 多数の単位カプセルは、粉末化した活性成分０．１から１００ｍｇ、ラクトー
ス１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを
用いて、標準的なツーピース片の硬質ゼラチンカプセルそれぞれに充填すること
により製造される。
【００５６】 軟ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブオイルのような易消化性の油中の活性成分の混
合物を製造し、容積式ポンプによりゼラチン中に注入し、活性成分０．１から１
００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを次に洗浄し乾燥
する。
【００５７】 錠剤 多数の錠剤を、剤形単位が活性成分０．１から１００ｍｇ、コロイド状二酸化
ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７
５ｍｇ、スターチ１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の
手順で製造できる。風味を上げるか、または吸収を遅延させるために、適切なコ
ーティングを施してもよい。
【００５８】 懸濁剤 水性懸濁液は、各５ｍＬが、微粉砕された活性成分０．１から１００ｍｇ、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、
ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍｇを
含有するように経口投与用に製造される。
【００５９】 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール
および水中で活性成分を重量で０．１から１００ｍｇ攪拌することにより製造で
きる。溶液は一般的に使用されている技法で滅菌される。
【００６０】 本発明の併用される化合物は、活性成分が一回投与量単位で混合されているが
、活性成分同士の物理的接触が最小となるように処方されうる。接触を最小化す
るために、例えば製品を経口投与する場合には、活性成分の１つを腸溶性コーテ
ィングすることができる。活性成分の１種を腸溶性コーティングすることにより
、組み合わされた活性成分同士の接触を最小化できるだけでなく、これらの成分
の１つが胃では放出されずむしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの
胃腸管系での放出を制御することができる。経口投与が望まれる本発明の別の実
施形態では、胃腸管系全体で徐放性効果を有し、かつ組み合わされた活性成分同
士の物理的接触を最小限にするように機能する徐放性物質で活性成分の１つをコ
ーティングした併用化合物が提供される。さらに、徐放性成分は、この成分の放
出が腸内でのみ起こるように、追加の腸溶性コーティングをすることができる。
さらに別のアプローチには、１つの化合物を徐放性および／または腸溶性放出ポ
リマーで被覆し、他の化合物を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スまたは当分野で公知の他の適切な物質のような別の化合物をポリマーで被覆し
、これにより活性成分同士をさらに分離した併用化合物の処方が含まれる。ポリ
マーコーティングは、他成分との相互作用に対する追加のバリヤーを形成する。
【００６１】 活性成分の１つが腸溶性コーティングされている本発明の併用製品の剤形は、
腸溶性コーティングされた化合物と他の活性成分とをお互いにブレンドし、次い
で錠剤に圧縮するか、または、腸溶性コーティングされた成分を１つの錠剤層に
圧縮し、他の活性成分を追加の層に圧縮するような、錠剤の形態でありうる。必
要に応じて、２つの層をさらに分離するために、プラセボ層が活性成分層の間に
あるように、１以上のプラセボ層を存在させてもよい。さらに、本発明の剤形は
、１つの活性成分が錠剤へ圧縮されるか、または、複数のミクロタブレット、粒
子、顆粒または危険のない剤形（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌｓ）の形態（これらは、次
いで腸溶性コーティングされる）であるカプセルの形態でありうる。次いで、こ
れらの腸溶性コーティングされたミクロタブレット、粒子、顆粒または危険のな
い剤形を、他の活性成分の顆粒化物と一緒にカプセル中に置くか、またはカプセ
ル中に圧縮する。
【００６２】 一回投与量形態で投与するか、または、別々の形態であるが同時に、若しくは
、同一の方法同時に投与するかにかかわらず、併用化合物間の接触を最小化する
ためのこれらの方法ならびにその他の方法は、現在の開示に基づいて当業者が容
易に明らかになるであろう。
【００６３】 併用療法 本発明の各治療化合物は、上述のように独立して任意の剤形であってよく、ま
た、上述のように種々の方法で投与することができる。例えば、化合物を併用し
品として、一回投与量単位（すなわち、１つのカプセル、錠剤、粉末または液体
等に互いに組み合わせる）に互いに処方することができる。あるいは、一回投与
量単位中に一緒に処方されない場合、各ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤を、アスピ
リン、低分子量ヘパリンまたはＴＰＡと同時に、またはこれらを任意の順番で引
き続いてして投与してもよい。同時に投与しない場合、好ましくは、化合物の別
々の投与は、約１時間以上離さずに行う。
【００６４】 好ましくは、ここでの治療用併用剤の投与経路は皮下注射である。一般的には
これらの化合物を同一の投与経路で投与するのが好ましいが、これは、必ずしも
そのようにする必要はない。例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤とアスピリン
を治療用併用剤として投与する場合、拮抗剤は静注し、アスピリンは経口投与さ
れるのが好ましい。
【００６５】 医療の当業者に認識されるように、本発明の併用療法の用量は、上述した、特
定の薬剤の薬力学的特性およびその投与形式および経路、受容者の年齢、健康お
よび体重、症状の性質および程度、並行している治療の種類、治療の頻度および
期待される効果に依存して変化する。
【００６６】 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤とアスピリンの併用、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗
剤と低分子量ヘパリンの併用、またはＴＰＡ化合物Ｂの併用における固有の用量
は、現在の開示から医療の当業者により容易に確かめることができる。一般的な
手引きによれば、典型的には、日用量は各成分約０．０１ｍｇから約１ｇであり
うる。一般的な手引きによれば、化合物を組み合わせて投与する場合、併用の相
乗効果の見地から、各成分の投与量は、それを血栓治療のための単一薬剤として
単独投与する場合の成分の通常用量に対して約７０〜８０％まで減じることがで
きる。
【００６７】 もちろん、前記技術に照らして、本発明の修飾および変更は可能である。従っ
て、添付の特許請求の範囲内で、ここで具体的に記載したのとは別の方法で本発
明を実施できるものと理解される。
【００６８】 （実施例） 以下の実施例により本発明を更に理解することができる。本発明の他の特徴は
、以下の説明および例示的実施態様を通して当業者に明らかになるであろうが、
これらは説明のために与えられるものであり、限定することを意図するものでは
ない。生理食塩水（０．９重量％のＮａＣｌ）が全ての実施例におけるビヒクル
である。
【００６９】 実施例１ アスピリンとＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の併用 ウサギを、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびキシラジン（１０ｍ
ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）で麻酔し、次いで動脈および静脈カテーテルを外科的に準
備した。血流を監視するために、電磁石流動プローブを、分離した頸動脈区域へ
設置した。外部ステンレス鋼双極子電極を使用して４ｍＡで３分間頸動脈を電気
的に刺激することにより、血栓形成を誘導する。血栓性閉塞を監視するために、
９０分間にわたり、頸動脈の血流を連続して測定した。頸動脈を電気的に刺激す
る１時間前および前記９０分の間連続的に試験物質を静脈内に注入した。
【００７０】 図３に示されるように、生理食塩水ビヒクル処理哺乳動物において、電気的刺
激に続き、血栓形成が誘導され、頸動脈血流は徐々に減弱した。刺激後約４０分
で、動脈は完全に閉塞され、血流はゼロになった。アスピリン１ｍｇ／ｋｇ／ｈ
ｒ ｉ．ｖ．（生理食塩水中の濃度０．１６７ｍｇ／ｍｌ）または化合物（Ａ）
（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．ｖ．（生理食
塩水中の濃度０．００５ｍｇ／ｍｌ）では動脈の閉塞は予防されず、これらの動
物の血流は、ビヒクル処理動物とほぼ同様の時間でゼロまで減弱した。意外にも
化合物（Ａ）０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．ｖ．とアスピリン１ｍｇ／ｋｇ／
ｈｒ ｉ．ｖ．を併用すると、動脈の閉塞は予防され、血流は対照群レベルの６
０〜７０％レベルを９０分を超えて維持した。この結果から、化合物（Ａ）とア
スピリンを治療効果を得るために必要な量以下の用量で併用することにより、動
脈血栓症のウサギモデルに対して予測されなかった抗血栓効果が生じることを示
している。
【００７１】 実施例２ ダルテパリン（フラグミン）とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の併用 この試験では、実施例１に記載したものと同じ実験プロトコールを利用した。
図４に示されるように、生理食塩水ビヒクル処理動物において、電気刺激に続き
、血栓形成が誘導され、頸動脈血流が徐々に減弱した。刺激後約４０分で、動脈
は完全に閉塞され、血流はゼロになった。フラグミン６０Ｕ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．
ｖ．（生理食塩水中の濃度１０Ｕ／ｍｌ）は血流量の増加には非常に有効ではな
かった。化合物（Ａ）（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｈ
ｒ ｉ．ｖ．（生理食塩水中の濃度０．００５ｍｇ／ｍｌ）は有効でなく、これ
らの動物の血流は、生理食塩水ビヒクル処理動物とほぼ同様の時間でゼロまで減
弱した。意外にも化合物（Ａ）０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．ｖ．とダルテパ
リン（フラグミン）６０Ｕ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．ｖ．を併用すると、動脈の閉塞は
予防され、血流は対照群レベルの６０〜７０％レベルを９０分を超えて維持した
。この結果から、化合物（Ａ）とダルテパリン（フラグミン）を治療効果を得る
ために必要な量以下の用量で併用することにより、動脈血栓症のウサギモデルに
対して予測しなかった抗血栓効果が生じることを示している。
【００７２】 実施例３ 組織プラスミノーゲン活性化因子とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の併用 ケタミン（１１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ）で麻酔したラットで実験を行った。プロトコールは、式（Ｂ）の化合
物の遊離酸：
【００７３】
【化１６】
【００７４】 またはシブラフィバンの遊離酸および／またはＴＰＡを、予め形成された血餅が
形成された５分後に投与したこと以外、実施例１に記載したウサギプロトコール
と同様である。測定パラメータは、再潅流までの時間、開通期間、再閉塞の発生
率である。使用したＴＰＡ、シブラフィバンおよび化合物Ｂの用量はそれぞれ、
１、０．３および０．３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．であった。この試験で使用したシ
ブラフィバンおよび化合物Ｂの用量はこのラットモデルの血栓予防において同等
の効果を示した。
【００７５】 以下の表１に示されるように、意外にも、化合物ＢとＴＰＡの併用は、シブラ
フィバンとＴＰＡの併用よりも良好な血栓溶解性効果を示した。この結果は、化
合物Ｂが、ＴＰＡまたは他の血栓溶解性薬剤が誘導する血栓崩壊を促進するため
の有望で有効な補助剤であることを示唆している。さらにこの結果は、化合物Ｂ
が、治療効果を得るために必要な量以下の用量のＴＰＡが誘導する血栓溶解の増
強を、シブラフィバンよりも良く発揮することを示している。
【００７６】
【表１】
【００７７】 実施例４ コンピュータによるトロンボエラストグラフィー（図５） 血餅形成を、揺動プラスチック円筒型キュベット（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ
ｐｌａｓｔｉｃ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃｕｖｅｔｔｅ）（″ｃｕｐ″）お
よび表面間に１ｍｍの隙間を有する同軸吊り固定ピストン（ｃｏａｘｉａｌｌｙ
ｓｕｓｕｐｅｎｄｅｄ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｉｓｔｏｎ）（″ｐｉｎ″
）中で、３７℃で、コンピュータによるトロンボエラストグラフィー（ＣＴＥＧ
Ｍｏｄｅｌ ３０００，Ｈａｅｍｏｓｃｏｐｅ，Ｓｋｏｋｉｅ，ＩＬ）を用い
て観察した。ｃｕｐの揺動は、各方向へ４．５秒毎に４゜４５′（１／１２ラジ
アン）であり、１秒の中間サイクル静止期を有し、０．１Ｈｚの周波数および１
秒あたり０．１の最大剪断速度を示す。ｐｉｎは、トルクのトランスデューサと
して機能する捩り針金によって吊されている。血餅が形成されると、フィブリン
繊維はｃｕｐをｐｉｎへ物理的に連動し、このｃｕｐの回転（ｐｉｎへの伝達）
を、ＩＢＭコンパチブルパーソナルコンピュータおよびカスタマイズされたソフ
トウェア（Ｈａｅｍｏｓｃｏｐｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｋｏｋｉｅ，ＩＬ）でオンラ
イン表示する。（ｃｕｐの揺動により）ｐｉｎに生じるトルクを時間の関数とし
てプロットした。ＴＥＧトレーシングの振幅は、血餅の強度または血餅によって
達成されるピーク強度または剪断弾性モジュールの尺度であり、Ｇは、血餅固縮
の関数であり、ＴＥＧトレーシングの最大振幅（ＭＡ）から算出できる。
【００７８】 以下のパラメータは、ＴＥＧトレーシングから測定された（図５）。
【００７９】 ・ Ｒ、反応時間（ゲル化時間）は、３次元フィブリンゲル網状構造（振幅＝
２ｍｍの測定可能な硬さ）が形成される前の潜伏期間を表す。
【００８０】 ・ 最大振幅（ＭＡ、ｍｍ）は、血餅により現れるピーク硬さである。
【００８１】 ・ 剪断弾性モジュールまたは血餅強度（Ｇ、ダイン／ｃｍ2）は、コンピュ
ータによるＴＥＧのＧ＝（５０００＊ＭＡ）／（９６−ＭＡ）により定義される
。
【００８２】 血液のサンプリング： 同意を得たボランティアからの血液を、プロトコール
に従い、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｂｅａｕｔｍｏｎ ＨｏｓｐｉｔａｌのＨｕｍａｎ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅで検証した。２シリンジ法
を用いて、サンプルを２１ゲージの蝶型ニードルに通し、最初の３ｍｌの血液を
廃棄した。全血（ＷＢ）を、全血に対するクエン酸塩の割合が１：９（ｖ／ｖ）
を維持できるようにクエン酸三ナトリウム３．８％を含有するシリコーン処理し
たバクテイナーチューブ（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ｔｕｂｅ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄ
ｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）中に採集した。血液採集の３
時間以内にＴＥＧを実施した。
【００８３】 実施例５ 血餅強度への血小板の寄与 ＴＦの効果を評価するために、ＷＢとＰＲＰの２つのサンプル中にＴＦを添加
した場合としない場合とでピーク血餅強度（Ｇ）の変化を測定した。活性化され
た血小板のフィブリン血餅の弾性係数に対する寄与を実証するために、ＰＲＰを
ＰＰＰで逐次的に希釈することにより血小板数の効果を測定した。各希釈物の血
小板数を、ＴＥＧ実施前に測定した。組織因子が引き金となるＴＥＧを、各ＴＥ
Ｇサンプル中のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％（ｖ／ｖ）になるようにＴＥＧｃ
ｕｐへ添加されたＤＭＳＯと共に、濃度を上昇（０、０．６２５、１．２５、２
．５、５および１０μＭ）させて実施した。血餅強度に関するＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ遮断の効果を、ＣａＣｌ2およびＴＦと共に、ｃ７３Ｅ Ｆａｂ（アブシキ
シマブ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）、環状ペプチド、ペプチド
類似体および非ペプチドＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（Ｄｕｐｏｎｔ，ｗｉｌｍ
ｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）および種々のＬＭＷＨを濃度を上昇させてＴＥＰｃｕｐへ
添加することにより、検討した。血小板ＭＡ（ＰＬＴ）に対するトロンボエラス
トグラフ最大振幅（ＭＡ）は、１つのトロンボエラストグラフィーウェル中で測
定された血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）サンプルＭＡ（ＰＰＰ）からのＭＡを、第２
のトロンボエラストグラフィーウェル中で同時に実施した全血ＭＡ（ＷＢ）のＭ
Ａから減算することにより算出された。
【００８４】 実施例６ 血小板凝集 作用物質で誘導される血小板凝集を、ＰＲＰの光透過性の変化（％）（μｌあ
たりの血小板数２×１０５）から測定した。血小板凝集に関してＬＭＷＨおよび
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤の効果を試験するために、濃度を上昇させたものを
５分間かけてＰＲＰへ添加し、その後にトロンビン０．５ＩＵ／ｍｌを添加した
。凝集応答を、１００％光透過性を確立するためにＰＰＰを使用して、トロンビ
ンによって誘導される光透過性の上昇の最大応答として測定した。
【００８５】 実施例７ トロンボエラストグラフィーを用いた。ヒト全血における異なった刺激により
誘導される血餅形成の阻害に関する異なるＬＭＷＨの間の効力の比較：
【００８６】 血餅収縮のメディエータ 平均値（ＩＣ50［μｇ／ｍｌ］）±ＳＥＭ
【００８７】
【表２】
【００８８】 トロンボエラストグラフィーを用いた、ヒト全血における異なった刺激により誘
導される血餅形成の阻害に関する異なるＬＭＷＨの間の効力の比較：ＧＰＩＩｂ
／ＩＩＩａ拮抗剤の相乗効果
【００８９】
【表３】
【００９０】 トロンボエラストグラフィー用いた、ヒト血液におけるトロンビンで誘導される
血餅収縮に関するＬＭＷＨおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤であるロキシフィ
バンの間の相乗効果：
【００９１】
【表４】
【００９２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 トロンビンで誘導されるヒト血小板凝集における、チンザパリンの抗血小板効
果に関するロキシフィバンの効果を示すグラフである。
【図２】 トロンビンで誘導される血小板凝集における、チンザパリンおよびロキシフィ
バンの相乗的な抗血小板効果を示すグラフである。
【図３】 生理食塩水ビヒクル、アスピリン単独、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤単独、お
よびアスピリンと同一のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤との併用に対する、頸動脈
血流対時間を示すグラフである。
【図４】 生理食塩水ビヒクル、ダルテパリン（フラグミン）単独、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ拮抗剤単独およびダルテパリンと同一のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤との併用
に対する、頸動脈血流対時間を示すグラフである。
【図５】 トロンボエラストグラフィーに使用される装置および測定パラメータを示す概
略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/445 31/445 31/4465 31/4465 31/616 31/616 31/727 31/727 38/00 Ａ６１Ｐ 9/00 38/46 9/08 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/08 Ｃ０７Ｄ 261/10 9/10 Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ０７Ｄ 261/10 37/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 シェイカー エイ．ムーサ アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティ リンド ン サークル ７ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB07 FC01 4C084 AA02 AA19 BA01 BA08 BA17 BA23 BA26 BA44 CA17 CA59 DA39 DC21 MA02 NA05 NA14 ZA362 ZA392 4C086 AA01 AA02 BC09 BC21 BC67 EA27 GA09 MA02 MA03 MA04 MA55 MA66 NA05 NA14 ZA36 ZA39 4C206 AA01 AA02 DB04 DB17 DB57 GA13 GA36 KA01 MA02 MA03 MA04 MA12 MA14 MA28 MA75 MA86 NA05 NA14 ZA36 ZA39

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 急性心虚血症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および
    遮断、再狭窄、一過性脳虚血発作、および初回または後の血栓性卒中から成る群
    より選択される症状の治療方法であって、治療効果を得るために必要な量以下の
    用量の低分子量へパリンおよび治療効果を得るために必要な量以下の用量の血小
    板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤を、このような治療を必要とする哺乳動物へ投与
    することを特徴とする治療方法。
  2. 【請求項２】 血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤がロキシフィバンである
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 低分子量へパリンがチンザパリンであることを特徴とする請
    求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 投与が皮下的であることを特徴とする請求項１に記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤および低分子量へパリン
    および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
  6. 【請求項６】 血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤がロキシフィバンである
    ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 低分子量へパリンがチンザパリンであることを特徴とする請
    求項５に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 皮下注射のための、血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤およ
    び低分子量へパリンを含むことを特徴とするキット。
  9. 【請求項９】 哺乳動物の血栓症の治療方法であって、前記哺乳動物へ、（
    ｉ）アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラ
    ダフィバン、シブラフィバン、オルボフィバン、キセミロフィバン、式（Ａ）の
    化合物： 【化１】 および式（Ｂ）の化合物： 【化２】 から成る群より選択される、治療効果を得るために必要な量以下の用量のＧＰＩ
    Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、および、（ｉｉ）アスピリン、または、（ｉｉｉ）チン
    ザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキ
    サパリン、レビパリン、レビパリンおよびダルテパリンから成る群より選択され
    る低分子量へパリンの組合せを投与することを特徴とする血栓症の治療方法。
  10. 【請求項１０】 （ｉ）と、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の組合せが相乗効果
    を提供することを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 投与される組合せが、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤と低分
    子量へパリンとの組合せであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が治療効果を得るために必要
    な量以下の量で投与されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が、化合物Ａまたは化合物Ｂ
    であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 低分子量へパリンがダルテパリン（フラグミン）であるこ
    とを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤が化合物Ａまたは化合物Ｂで
    あり、かつ、低分子量へパリンがダルテパリン（フラグミン）であることを特徴
    とする請求項１１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 （ｉ）アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン
    、ラミフィバン、レフラダフィバン、シブラフィバン、オルボフィバン、キセミ
    ロフィバン、式（Ａ）の化合物： 【化３】 および式（Ｂ）の化合物： 【化４】 から成る群より選択される、治療効果を得るために必要な量以下の用量のＧＰＩ
    Ｉｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、および、（ｉｉ）アスピリンまたは（ｉｉｉ）チンザパ
    リン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパ
    リン、レビパリン、フラグミンおよびダルテパリンから成る群より選択される低
    分子量へパリンの組合せの、血栓症の治療用の医薬の製造のための使用。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物の血栓症の治療方法であって、前記哺乳動物へ、
    （ｉ）組織プラスミノーゲン活性化因子および（ｉｉ）下式の化合物： 【化５】 を投与することを特徴とする治療方法。
JP2000603657A 1999-03-11 2000-03-10 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果 Pending JP2003526617A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12382099P 1999-03-11 1999-03-11
US60/123,820 1999-03-11
PCT/US2000/006452 WO2000053168A2 (en) 1999-03-11 2000-03-10 Synergy between low molecular weight heparin and platelet aggregation inhibitors, for preventing and treating thromboembolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003526617A true JP2003526617A (ja) 2003-09-09

Family

ID=22411088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000603657A Pending JP2003526617A (ja) 1999-03-11 2000-03-10 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6346517B1 (ja)
EP (1) EP1189663A2 (ja)
JP (1) JP2003526617A (ja)
CN (1) CN1378472A (ja)
AR (1) AR022909A1 (ja)
AU (1) AU3625500A (ja)
BR (1) BR0010380A (ja)
CA (1) CA2364252A1 (ja)
EA (1) EA200100965A1 (ja)
WO (1) WO2000053168A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009022759A (ja) * 2004-07-08 2009-02-05 Afmedica Inc 瘢痕組織形成を軽減するための併用薬物治療
JP2010513905A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 ツェー アー カシーゾ アーゲー 試験液の凝固特性を測定するための器具および方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US7192726B1 (en) * 1999-08-13 2007-03-20 Hemodyne, Inc. Method of using platelet contractile force and whole blood clot elastic modulus as clinical markers
US20050032745A1 (en) * 2000-05-04 2005-02-10 Hamilton Civic Hospitals Res Dev., Inc. Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors
US7651695B2 (en) * 2001-05-18 2010-01-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated stents for the treatment of vascular disease
EA007594B1 (ru) * 2001-11-26 2006-12-29 Джинентех, Инк. Конструкция катетера и области ее применения
US7084118B2 (en) 2002-02-22 2006-08-01 Genentech, Inc. Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin
EP2284535A1 (en) 2002-03-11 2011-02-16 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Low molecular weight heparins
US20030199457A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-23 El-Naggar Mawaheb M. Prevention and treatment of thromboembolic disorders associated with arterial & venous thrombosis
US6908907B2 (en) * 2002-04-22 2005-06-21 El-Naggar Mawaheb M. Prevention and treatment of tumor growth, metastasis, and thromboembolic complications in cancer patients
IES20030299A2 (en) * 2002-04-23 2003-10-29 R Stephen Porter Inhibition of platelet aggregation
US20070014779A1 (en) * 2002-11-14 2007-01-18 Genentech, Inc. Plasminogen activator variant formulations
WO2005027896A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 併用医薬
GB2407040B (en) * 2003-10-15 2007-09-19 Sheikh Arshad Saeed Anti-platelet aggregation compositions
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
US20080039362A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
CA2668347C (en) 2006-11-07 2017-06-20 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
US9139876B1 (en) * 2007-05-03 2015-09-22 Momenta Pharmacueticals, Inc. Method of analyzing a preparation of a low molecular weight heparin
CN102791742B (zh) * 2010-01-19 2014-12-24 动量制药公司 评价肝素制剂
WO2011127176A2 (en) * 2010-04-06 2011-10-13 The Children's Research Institute Methods for treating or screening for compounds for the treatment of sepsis
IT1400232B1 (it) * 2010-05-07 2013-05-24 Advance Holdings Ltd Composizione farmaceutica topica comprendente eparina
US9068957B2 (en) 2011-02-21 2015-06-30 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Evaluating heparin preparations
CN104062375B (zh) * 2014-07-01 2015-08-26 合肥合源药业有限公司 一种同时检测药品及其对映异构体杂质的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2582174B1 (fr) * 1985-05-15 1990-03-09 Thomson Csf Dispositif de chiffrement par substitutions-permutations
US5001754A (en) * 1990-02-01 1991-03-19 The Trustees Of Princeton University Encryption system and method
BR9408137A (pt) * 1993-11-24 1997-08-12 Du Pont Merck Pharma Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição
GB2288519A (en) * 1994-04-05 1995-10-18 Ibm Data encryption
EP0735050B1 (en) 1995-03-31 2002-09-25 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Compositions for inhibiting thrombogenesis
AU2219697A (en) 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting clot formation
AU740941B2 (en) * 1998-02-02 2001-11-15 Correvio Llc Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009022759A (ja) * 2004-07-08 2009-02-05 Afmedica Inc 瘢痕組織形成を軽減するための併用薬物治療
JP2010513905A (ja) * 2006-12-19 2010-04-30 ツェー アー カシーゾ アーゲー 試験液の凝固特性を測定するための器具および方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR022909A1 (es) 2002-09-04
EA200100965A1 (ru) 2002-08-29
WO2000053168A2 (en) 2000-09-14
WO2000053168A3 (en) 2002-01-24
CA2364252A1 (en) 2000-09-14
CN1378472A (zh) 2002-11-06
AU3625500A (en) 2000-09-28
US20020068719A1 (en) 2002-06-06
US6346517B1 (en) 2002-02-12
BR0010380A (pt) 2002-03-26
EP1189663A2 (en) 2002-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003526617A (ja) 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果
EP0497756B1 (en) Antithrombotic composition
EP2794666B1 (en) Use of chemically modified heparin derivates in sickle cell disease
US20080119438A1 (en) Heparin compositions that inhibit clot associated coagulation factors
EP0946185B2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND HAVING ANTI-Xa ACTIVITY AND A PLATELET AGGREGATION ANTAGONIST COMPOUND
JP2010534672A (ja) 終末糖化産物受容体（ｒａｇｅ）の連結を阻止するための方法
AU2897900A (en) Antithrombotic use of glycine betaine
JPH11506420A (ja) 血栓形成を阻害するための組成物および方法
RU2709814C1 (ru) Применение альгинатных олигомеров в качестве антикоагулянтов крови
US20090238852A1 (en) Methods for controlling intracellular calcium levels associated with an ischemic event
Warkentin et al. Newer strategies for the treatment of heparin‐induced thrombocytopenia
EP2480237A1 (en) Methods of treatment with a low molecular weight heparin composition
JP2001514630A (ja) 抗凝血／抗血栓活性を有する硫酸化オリゴ糖類
US20030199457A1 (en) Prevention and treatment of thromboembolic disorders associated with arterial & venous thrombosis
CA3022455A1 (en) Cyclodextrins as procoagulants
Thiagarajan et al. Mechanisms of antithrombotic drugs
US20040214751A1 (en) Prevention and treatment of tumor growth, metastasis, and thromboembolic complications in cancer patients
ZA200106781B (en) Synergy between low molecular weight heparin and platelet aggregation inhibitors, providing a combination therapy for the prevention and treatment of various thromboembolic disorders.
US20040038932A1 (en) Antithrombotic compositions
MXPA01009170A (en) Synergy between low molecular weight heparin and platelet aggregation inhibitors, providing a combination therapy for the prevention and treatment of various thromboembolic disorders
De Jong et al. New adjunctive therapy for ischemic syndromes
JPH08301771A (ja) 腎疾患の予防または治療用製剤
CRTC et al. Management of pulmonary embolism
Moazed Gastrointestinal absorption of heparins