LV12491B - Farmaceitiska kompozīcija - Google Patents
Farmaceitiska kompozīcija Download PDFInfo
- Publication number
- LV12491B LV12491B LVP-98-252A LV980252A LV12491B LV 12491 B LV12491 B LV 12491B LV 980252 A LV980252 A LV 980252A LV 12491 B LV12491 B LV 12491B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- enalapril
- mildronate
- pharmaceutical composition
- myocardial infarction
- animals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
FARMACEITISKA KOMPOZĪCIJA
Izgudrojums attiecas uz medicīnā pielietojamām farmaceitiskām kompozīcijām, konkrēti uz farmaceitiskajām kompozīcijām tādu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai, kas saistītas ar dažādas izcelsmes un lokalizācijas asins cirkulācijas traucējumiem, stenokardiju, miokarda infarktu, aritmijām, hipertensiju, miokardītu kā ari sirds mazsspēju.
Kardiovaskulāro slimību ārstēšanā kā medicīnisks preparāts tiek lietots 3(2,2,2-trimetilhidarzīnij)-propionāta dihidrāts, kas ir pazīstams ari kā mildronāts, kvaterihs un THP (Lielbritānijas patents 2105992). THP tiek lietots dažādu asinsrites traucējumu un ar tiem saistītu išēmisku stāvokļu ārstēšanā. Taču THP ietekme, piemēram, uz hronisku sirds mazsspēju ne vienmēr ir pietiekoša, jo tas tikai daļēji novēri kreisā kambara sistoliskā spiediena kontraktilitātes samazināšanos, bet neatstāj iespaidu uz diastoliskās funkcijas izmaiņām hroniskas sirds mazspējas gadījumā, kas attīstās pārciesta miokarda infarkta rezultātā.
Tāpat ir pazīstama virkne AKE inhibitoru - piemēram, (S)-1-{N-[1(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolīns, kurš ir pazīstams kā antihipertensīvs preparāts enalaprils (ASV patents 4,374,829), kura darbība saistīta ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīciju. Ari enalaprils pozitīvi iespaido sistolisko funkciju pēcmiokarda infarkta periodā, bet būtiski neietekmē diastolisko funkciju.
Izgudrojuma mērķis bija radīt farmaceitisku kompozīciju, kas būtu piemērota, piemēram, miokarda infarkta izraisītas progresējošas sirds mazsspējas ārstēšanai. To negaidīti izdevās sasniegt, apvienojot farmaceitiskā kompozīcijā mildronātu ar AKE inhibitoru - piemēram, enalaprilu. Šai kompozīcijai novēro ne tikai sagaidāmo abiem preparātiem raksturīgo efektu summēšanos, vai šo efektu sinerģisku pastiprināšanos - tas ir - pozitīvu aizsargājošu ietekmi uz miokarda infarkta attīstību, sirdsdarbības traucējumiem un saraušanās spēju (+dp/dt), bet pilnīgi negaidīti arī ārkārtīgi spēcīgu ietekmi uz sirds muskuļa atslābināšanās spēju (-dp/dt), diastolisko spiedienu un kreisā ventrikuļa izmēru saglabāšanos bez hipertrofijas un dilatācijas pazīmēm.
Piedāvātā farmaceitiskā kompozīcija nodrošina daudz labāku un pilnīgāku sirds un asinsvadu slimību ārstēšanu, konkrēti - hroniskas sirds mazsspējas ārstēšanu pēc miokarda infarkta periodā salīdzinājumā ar to, kas novērojams, lietojot katru no šiem komponentiem monoterapijā. Tas ir negaidīts efekts, jo THP visai vāji vai nemaz neietekmē asinsspiedienu, un, tādējādi, nevarēja sagaidīt, ka THP būtiski uzlabos zināma antihipertensīva preparāta enalaprila ietekmi uz sirds muskuļa atslābināšanos, samazinot diastolisko beigu spiedienu, vienlaicīgi palielinot atslābināšanās ātrumu (-dp/dt), kas kopā raksturo ārkārtīgi pozitīvu ietekmi uz miokarda diastolisko funkciju. Kompozīcijas, kas veidota no zināmo ārstniecības līdzekļu THP (mildronāta) un AKE inhibitora, piemēram, enalaprila, kombinācijas, noderība hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā un šīs slimības progresēšanas profilaksē tika pierādīta eksperimentos ar laboratorijas dzīvniekiem. Kā vispāratzīts un klīnikai tuvs hroniskas sirds mazspējas modelis tika izmantota eksperimentāla miokarda infarkta izsaukta progresējoša sirds mazspēja žurkām. Miokarda infarkts tika izraisīts ar kreisās koronārās artērijas nosiešanu. Dzīvnieki ar izraisītu miokarda infarktu tika ārstēti ar katru no kompozīcijā ietilpstošajām aktīvajām vielām, kā ari ar to kombināciju. Tika konstatēts, ka mildronāta un enalaprila kombinācija ticami novērš kā sistoliskās, tā ari diastoliskās funkcijas samazināšanos. Abu preparātu kombinācijas gadījumā netika novēroti ari sirdsdarbības ritma traucējumi.
Tādējādi, farmaceitiskā kompozīcija, kas satur 3-(2,2,2-trimetilhidarzīnij)propionāta dihidrātu (mildronātu) un AKE inhibitoru (S)-1-{N-[1(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolīnu (enalaprilu) ir ieteicama sirds asinsvadu slimību un konkrēti sirds mazspējas un miokarda infarkta ārstēšanai, un ir efektīvāka kā katrs farmaceitiskās kompozīcijas komponents atsevišķi, jo atšķirībā no enalaprila monoterapijas, mildronāta un enalaprila kombinācija aizsargā ne tikai no sirds sistoliskās, bet ari no diastoliskās funkcijas samazināšanās un kreisā ventrikuļa dilatācijas un efektīvāk par mildronāta monoterapiju novērš kreisā ventrikuļa hipertrofiju. Rezumējot jāsecina, ka mildronāta un enalaprila farmaceitiskā kompozīcija, labāk par katras vielas atsevišķu pielietošanu, aizsargā no sirds mazspējas progresēšanas, kā ari kavē sirds mazspējas hemodinamiskās un morfoloģiskās simptomātikas attīstību.
Mildronāta un enalaprila attiecība kompozīcijā var būt no 5:1 līdz 15:1, ieteicams no 8:1 līdz 12: 1.
Gadījumā, ja aktīvās vielas tiek ievadītas parenterāli injekciju veidā, vai perorāli kā pilieni, sīrups vai dzēriens, farmaceitiskā kompozīcija satur 3-(2,2,2trimetilhidarzīnij)-propionāta dihidrātu un (S)-l-{N-[l-(etoksikarbonil)-3fenilpropil]-L-alanil}-L-prolīnu no 0,5-40% no kopējās zāļu formas masas, un kā farmaceitiski pieņemamu šķīdinātāju - destilētu ūdeni, fizioloģisko šķīdumu, glikozi vai bufera šķīdumu.
Gadījumā, ja aktīvās vielas tiek ievadītas kā tabletes, kapletes, kapsulas, dražejas, granulas vai pulveris, farmaceitiskā kompozīcija satur no 0,01 līdz 0,5 g 3-(2,2,2-trimetilhidarzīnij)-propionāta dihidrāta un (S)-1-{N-[1(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolīna maisījuma vienā tabletē, kapletē, kapsulā, dražejā, granulā vai pulveri.
Gadījumā, ja aktīvās vielas tiek ievadītas transkutāni, to saturs ziedē, eļļā vai plāksteri ir 0,5-40% no kopējās zāļu formas masas.
Gadījumā, ja aktīvās vielas tiek ievadītas rektāli, to saturs supozitārijā vai mikroklizmā ir 0,5-40% no kopējās zāļu formas masas.
Piedāvātās farmaceitiskās kompozīcijas īpašības un pielietojums sīkāk aprakstītas piemēros, kas kalpo izgudrojuma labākai izpratnei.
PIEMĒRI
1. piemērs
Eksperimentāla sirds mazspējas un miokarda infarkta ārstēšana
Eksperimenti tika veikti ar Wistar līnijas žurku tēviņiem (310 - 355 gr.). Pentobarbitāla narkozē (50 mg/kg i.p.) un aseptiskos apstākļos tika izdarīta krūšu kurvja un sirds somiņas atvēršana un ap kreiso koronāro artēriju kreisā priekškambara austiņas līmenī apmesta diega cilpa (Eticon 6/0 sterils diegs ar atraumātisku adatu). Ar operācijas mikroskopu tika novērtēta manipulācijas kvalitāte un eksperimentam paredzētajām žurkām veikta koronārās artērijas nosiešana. Paralēli tika reģistrēta EKG, veikta brūces slēgšana un pneimotoraksa likvidēšana. Operāciju veicot, pēc vajadzības izmanto mākslīgo elpināšanu lietojot šiem nolūkiem aparātu V 5kG (Narco Bio - Systems, ASV). Pēcoperācijas infekcijas profilaksei i.m. tika ievadīts Bicilīns-1 (500000 i.v./kg). 48 stundas pēc operācijas dzīvniekus svēra, un novērtēja infarkta esamību, smagumu un dzīvniekus randomizēti sadalīja 4 grupās (5.grupā - viltus kontroles grupā - iedalīja viltus (“Sham”) operētās žurkas - dzīvniekus, kuriem operācijas laikā nenosien koronāro artēriju). Operācijas un 48 stundu mirstība kopā sastāda vidēji 29 %. Galvenais nāves iemesls -ventrikuļu fibrilācijas. Katrā grupā iedalīja 10 dzīvniekus (infarkta kontroles grupā - 12), kuriem uzsāka sekojošu ārstēšanu (vielas ievadot kuņģī caur zondi):
I - Miokarda infarkta kontrole (MI), (2 ml/kg 0,9% NaCI šķ. p.o. lx dienā - 28 dienas);
II - Miokarda infarkts + Mildronāts (MI + Mildronāts) (50 mg/kg p.o. lx dienā - 28 dienas);
III - Miokarda infarkts + Enalaprils (MI + Enalaprils) (5 mg/kg p.o. lx dienā - 28 dienas) ;
IV - Miokarda infarkts + Mildronāts + Enalaprils (MI + Mildronāts + Enalaprils) (50 + 5 mg/kg p.o. lx dienā - 28 dienas);
V - viltus operētie dzīvnieki (kontrole)
Ārstniecības kursa laikā tika novērtēts dzīvnieku vispārējais stāvoklis un reizi nedēļā ari ķermeņa masa.
Pēc ārstniecības kursa pabeigšanas (4 nedēļas) dzīvnieki no jauna tika svērti, narkotizēti (pentobarbitāls 50 mg/kg i.p.) un noteikta sirds nepietiekamības simptomātika - reģistrēta EKG II standartnovadījumā, asinsspiediens no aortas, spiediens sirds kreisajā kambari (kateterizēts caur miega artēriju) un +dp/dt, -dp/dt (ar Poligrāfisko sistēmu RP 6000 Nihon Kohden, Japāna).
Tika vērtēti sekojoši parametri: vidējais asinsspiediens, pulsa biežums un ritmiskums, sirds kreisā ventrikuļa maksimālais un minimālais spiediens, +dp/dt, -dp/dt; dzīvnieka masa, sirds un kreisā ventrikuļa masa, infarkta rētas laukums un kreisā ventrikuļa tilpums.
Vienu mēnesi pēc koronārās artērijas nosiešanas neārstētiem dzīvniekiem - miokarda infarkta grupā (MI), vērojama izteikta sirds nepietiekamības simptomātika: samazināts kreisā ventrikuļa sistoliskais spiediens, palielināts spiedienu diastoles beigās un samazināta kreisā ventrikuļa kontraktilitāte (l.tab.). Sešām no deviņām izdzīvojušām žurkām novēroja sirdsdarbības ritma traucējumus, galvenokārt ekstrasistoles (2.tab), bet vidējais asinsspiediens un pulsa biežums starp grupām statistiski neatšķiras (l.tab.).
dienu ārstēšanas kurss ar mildronātu aizsargā no sistoliskā spiediena un kreisā ventrikuļa kontraktilitātes krišanās, bet ietekme uz diastolisko spiedienu ir vājāk izteikta (l.tab.).
Enalaprila pielietošana aizsargā no sirds sistoliskās funkcijas samazināšanās (spriežot pēc kreisā kambara sistoliskā spiediena un +dp/dt) (l.tab.), bet aizsardzība pret diastoliskās funkcijas samazināšanos ir neizteikta (l.tab.). Mildronāta un enalaprila kombinācija ticami novērš kā sistoliskās, tā arī diastoliskās funkcijas samazināšanos (l.tab.). Abu preparātu kombinācijas gadījumā netika novēroti arī sirdsdarbības ritma traucējumi (2.tab.)
Ārstēšanas kursa laikā visu dzīvnieku svars pieauga visumā līdzīgi, savstarpēji neatšķīrās arī sirds masa (3.tab.). Tomēr, izskaitļojot attiecību sirds masa/ķermeņa masa, novēro sirds masas pieaugumu neārstēta miokarda infarkta grupā kā arī ar mildronātu ārstētā miokarda infarkta grupā.Turpretim dzīvnieku grupās, kas ārstētas ar enalaprilu vai ari ar mildronāta un enalaprila kombināciju, nenovēro sirds un atsevišķu tās daļu atšķirību no viltus operētās kontroles grupas rādītājiem (3.tab.).
Sirds makroskopiskā analīze rāda, ka koronārās artērijas nosiešana izsauc transmurālu miokarda infarktu kreisā ventrikuļa priekšējā brīvajā sienā. Mēneša laikā pēc miokarda infarkta izsaukšanas infarkta zonu aizpilda saistaudi un veido labi atšķiramu rētu. Ārstēšanas kursa uzsākšana 48 stundas pēc miokarda infarkta izsaukšanas būtiski neietekmē infarkta rētas laukumu (4.tab.).
Mēneša laikā neārstētās miokarda infarkta grupas dzīvniekiem, salīdzinot ar viltus operētajiem dzīvniekiem bez infarkta izraisīšanas (kontrole), ir ievērojami (2,4 reizes) pieaudzis kreisā ventrikuļa tilpums - tas ir dilatējies un hipertrofejies (3. un 4.tab.). Eksperimenta rezultāti liecina, ka mildronāta un enalaprila farmaceitiskā komopozīcija būtiski pasargā ari no kreisā ventrikuļa tilpuma pieauguma (4.tab.), pie kam negaidīti šie dati ir labāki ari par ar enalaprilu ārstētās grupas dzīvniekiem.
dienu terapijas kursa laikā negāja bojā neviens no ārstētajiem un kontroles grupas dzīvniekiem, bet 3 no 12 miokarda infarkta kontroles grupas dzīvniekiem nenodzīvoja līdz eksperimenta beigām (2.tab.).
2. piemērs
Kompozīcijas pielietojums medikamenta pagatavošanai Rūpīgi sajauc:
180 g mildronāta, g enalaprila,
150 g laktozes, g magnija stearāta un pagatavoto maisījumu iepilda pa 0,35 g cietās želatīna kapsulās, iegūstot gatavo zāļu formu ar 0,2 g darbīgo vielu maisījuma katrā kapsulā.
1. tabula
Sirds hemodinamiskie rādītāji dzīvniekiem ar miokarda infarkta izraisītu sirds nepietiekamību, dzīvniekiem, ārstētiem ar mildronātu, enalaprilu un abu vielu kombināciju, salīdzinājumā ar operētiem dzīvniekiem, bet bez infarkta izraisīšanas (Kontrole)
| Kreisā ventrikuļa kontraktilitāte (mm Hg/s) | α Ό I | 4280±3l5 | 2420**±l80 | 3t 00 © m Ή © CN Γ— cn | un oo īl * © SO m | o 3t 3t © rM CN +1 Un Os © Tf |
| +dp/dt | 5O3O±38O | 3725**±230 | % © SO cn +l un 00 cn | % cn cn cn 44 © Γ- ΙΑ | % m· 44 © un Ό | |
| Kreisā ventrikuļa spiediens (mm Hg) | Diastoliskais | sO © -h | un +i * * © rt· | * +i * 00 o\ | % CN +i * 00 oo | 3t 3t OO +1 Os SO |
| Sistoliskais | !38±lO | I23*±l2 | 136±8 | !30±ll | 133±8 | |
| Vidējais asinsspiediens (mm Hg) | +i 00 | I2l±l4 | !23±l0 | OS s CN | 116±10 | |
| Pulsa biežums (saraušanās/min) | 388±25 | 400±22 | 00 +l © Γ- Γη f | 405±23 ’ | 382±12 | |
| Dzīvnieku grupa | Kontrole | Miokarda infarkts (MI) | MI + Mildronāts | MI + Enalaprils | MI + Mildronāts 1 + Enalaprils |
co
M irt
C o
Im (U !m irt
Λ '3 <u rt un ©
ό
V
CU
- p<Q.O5 attiecībā pret MI+enalaprils
O O
Im Im M M» c c o o ε ε
CU cu irt irt I—« υ o <u ω © ts rt rt un © © ο ό V V cu c.
gS ε 0,5 l«J o ig Ό
8-s
S *
Sg © °
V X cu cu jš ca
4-1
CM
Eksperimentā izdzīvojušo dzīvnieku skaits un sirdsdarbības traucējumu analīze.
| Dzīvnieki ar ritma traucējumiem | | Vadīšanas traucējumi | 1 | - | 1 | ||
| VT | - | 1 ' | t | 1 | ||
| Ekstrasistoles | ‘C 3 o£ o | 1 | Tf | 1 | 1 | |
| Reti | 1 | CM | CM | - | 1 | |
| Kopā | o | + v© | fe CN | fe CN | ||
| Dzīvnieku skaits | Eksp. beigās | o | O\ | o | © | © |
| Eksp. sākumā | © | CM | © ^—4 | © | © | |
| Dzīvnieku grupa | Kontrole | Ml | MI + M | c ta + § | c + + s |
o s-l ** c
o
4-i a>
u.
CL iea ir<
«n vn o
Cl CL + 4t .es *3 •8*
C)
Ķermeņa svars eksperimenta sākumā un beigās un sirds masa dzīvniekiem ar miokarda infarkta izsauktu sirds mazspēju (Ml), dzīvniekiem, ārstētiem ar mildronālu, g
<U ω
c £
N
T3 ε
tu +->
t(U «-I ω
Cu
O c3 irt ε
<U irt O č
ν s
T3 O 13 rt O OT w ~ rt .2, c ϋ >M = .2
N
JO ε
rt •2 & <u 42 > .ε •s rt
Έ rt
O ε
·=! N
| rt | JO |
| rt | |
| 3 | (U |
| tu | -0 |
| Attiecība kr.v./sirds | © +1 Tj- © © | 0.82*10.14 | 0.7310.14 | % © +! uo oo © © | 3: © -H O\ © © | |
| Kreisais ventrikuls, g | 0.77610.09 | © -H * CM 00 © | 0.95*10.1 | 3t OO © © -H LD OO © | 3C CM © -rl O\ OO © | |
| Sirds masa, g | un © Ή T-H CM | 1.3210.25 | oo r—H © -H cn | © -H cm | 1.2810.16 | |
| Ķermeņa masa, g | Beigās | 452118 | 440127 | 436123 | CM +1 c- rt | 445120 |
| irt ε 00 | 330115 | 333117 | 320115 | 327113 | 335114 | |
| Dzīvnieku grupa | Kontrole | Miokarda infarkts (Ml) | Ml + Mildronāts | Ml + Enalaprils | Ml + Mildronāts + Enalaprils |
- p<0.05 attiecībā pret kontroli - p<0.05 attiecībā pret Ml
4. tabula
Sirds kreisā ventrikuļa tilpums un infarkta rētas laukums dzīvniekiem ar miokarda infarkta izsauktu sirds mazspēju (Ml), dzīvniekiem, ārstētiem ar mildronātu, enalaprilu un abu vielu kombināciju, salīdzinājumā ar operētiem dzīvniekiem, bet bez miokarda infarkta izraisīšanas (Kontrole)
| Dzīvnieku grupa | Kreisā ventrikuļa tilpums (cm3) | Infarkta rētas laukums (mm2) |
| Kontrole | 0.28810.09 | - |
| Miokarda infarkts (Ml) | 0.710.18** | 72112 |
| Ml + Mildronāts | 0.510.23 | 65111 |
| Ml + Enalaprils | 0.6210.19* | 70115 |
| Ml + Mildronāts + Enalaprils | 0.410.15#0 | 63113 |
* - p<0.05 attiecībā pret kontroli ** - p<0.01 attiecībā pret kontroli # - p<0.05 attiecībā pret Ml 0 - p<0.05 attiecībā pret Ml+enalaprils
Claims (4)
1. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur 3-(2,2,2-trimetilhidarzīnij)propionāta dihidrātu jeb mildronātu un agiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru, kā kombinēts preparāts kardiovaskulāru slimību ārstēšanai.
2. Farmaceitiskā kompozīcija pēc 1. punkta, kurā minētais AKE inhibitors ir (S)-1 - {N-[ 1 -(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil} -Lprolīns jeb enalaprils.
3. Farmaceitiska kompozīcija pēc 2. punkta, kurā minēto darbīgo vielu
3-(2,2,2-trimetilhidarzīhij)-propionāta dihidrāta un (S)-1-{N-[1(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolīna attiecība ir robežās no 5:1 līdz 15:1, ieteicams no 8:1 līdz 12: 1.
4. Farmaceitiskās kompozīcijas pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem pielietojums medikamenta ražošanai, kas paredzēts kardiovaskulāru slimību ārstēšanai.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-98-252A LV12491B (lv) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | Farmaceitiska kompozīcija |
| EA200100477A EA003470B1 (ru) | 1998-10-29 | 1999-10-27 | Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф |
| UA2001053571A UA71934C2 (en) | 1998-10-29 | 1999-10-27 | Pharmaceutical composition containing 3-(2,2,2-trimethyldrazinium) propionate and angiotensin converting enzyme inhibitor and its application |
| PCT/LV1999/000005 WO2000025773A1 (en) | 1998-10-29 | 1999-10-27 | Pharmaceutical combination of mildronate and enalapril |
| EP99949439A EP1124547A1 (en) | 1998-10-29 | 1999-10-27 | Pharmaceutical combination of mildronate and enalapril |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-98-252A LV12491B (lv) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | Farmaceitiska kompozīcija |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV12491A LV12491A (en) | 2000-06-20 |
| LV12491B true LV12491B (lv) | 2000-12-20 |
Family
ID=19736545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-98-252A LV12491B (lv) | 1998-10-29 | 1998-10-29 | Farmaceitiska kompozīcija |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1124547A1 (lv) |
| EA (1) | EA003470B1 (lv) |
| LV (1) | LV12491B (lv) |
| UA (1) | UA71934C2 (lv) |
| WO (1) | WO2000025773A1 (lv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LV13450B (en) * | 2004-08-24 | 2006-11-20 | Grindeks As | Novel medicinal use of meldonium and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2420224A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-22 | Grindeks, a joint stock company | Method for producing a stable 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate solid pharmaceutical composition |
| RU2467748C1 (ru) * | 2011-08-08 | 2012-11-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью |
| CN105853349A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-17 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种米屈肼注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254314B (it) * | 1992-03-27 | 1995-09-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche conyenenti l-carnitina e acil- carnitine inassociazione con ace-inibitori per il trattamento di patologie cardiovascolari. |
| LV11728B (en) * | 1995-08-21 | 1997-08-20 | Kalvins Ivars | Pharmaceutical composition |
-
1998
- 1998-10-29 LV LVP-98-252A patent/LV12491B/lv unknown
-
1999
- 1999-10-27 EA EA200100477A patent/EA003470B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-27 EP EP99949439A patent/EP1124547A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-27 UA UA2001053571A patent/UA71934C2/uk unknown
- 1999-10-27 WO PCT/LV1999/000005 patent/WO2000025773A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000025773A1 (en) | 2000-05-11 |
| EA003470B1 (ru) | 2003-06-26 |
| LV12491A (en) | 2000-06-20 |
| EP1124547A1 (en) | 2001-08-22 |
| UA71934C2 (en) | 2005-01-17 |
| EA200100477A1 (ru) | 2001-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1437131B1 (en) | Use of ramipril for the prevention of diabetes in a patient with no preexisting congestive heart failure | |
| Neutel et al. | Combination therapy with diuretics: an evolution of understanding | |
| Ulvenstam et al. | Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study | |
| Szucs | Cilazapril: a review | |
| Matsuo et al. | Effects of an angiotensin II antagonist on reperfusion arrhythmias in dogs | |
| LV12491B (lv) | Farmaceitiska kompozīcija | |
| JPH0616570A (ja) | 心臓血管障害の処置のためのａｃｅ阻害剤を配合するｌ−カルニチンまたはアシル−ｌ−カルニチンを含む医薬組成物 | |
| US20160101117A1 (en) | Use of Megestrol Acetate for Improving Heart Function and the Treatment of Heart Insufficiency | |
| KR100623166B1 (ko) | 심부전 치료를 위한 코르티졸 길항제의 용도 | |
| Stone et al. | Nifedipine therapy for recurrent ischemic pain following myocardial infarction | |
| US20170079953A1 (en) | Melatonin and its use in preventing postoperative complications | |
| RU2252754C2 (ru) | Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца | |
| Ogihara et al. | Dose-effect relationship of carvedilol in essential hypertension: an open study | |
| Materson | Monotherapy of hypertension with angiotensin-converting enzyme inhibitors | |
| LV14268B (lv) | Meldonija sukcin&amacr;tu saturo&scaron;i medic&imacr;niskie produkti | |
| HUT59010A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace-inhibitor suitable for preventing relapse after vasodilative intervention | |
| CN101467992A (zh) | L-肉碱用于治疗心血管疾病的用途 | |
| HU212941B (en) | Process for producing synergetic, antihypertensive pharmaceutical compositions containing verapamil and trandolapril | |
| SK285428B6 (sk) | Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu | |
| US20180311241A1 (en) | Pharmaceutical synergistic combination | |
| CN106267147A (zh) | 一种复方降压药物组合物 | |
| US7078045B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment and prevention of liver fibrosis and cirrhosis | |
| RU2076711C1 (ru) | Антиаритмический препарат | |
| RU2421234C1 (ru) | Композиция для профилактики и лечения хронической сердечно-сосудистой недостаточности | |
| KR20040083498A (ko) | 심부전증 및 기타 노화-관련된 기관의 기능장애,노화-관련 질환을 예방하고 생명을 연장하기 위한 ａｃｅ억제제와 나트륨-수소 교환 억제제 카리포리드와의 배합제제 |