JP3072858B2 - 3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートとガンマ−ブチロベタインを含有する心臓血管疾患の治療のための医薬組成物 - Google Patents
3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートとガンマ−ブチロベタインを含有する心臓血管疾患の治療のための医薬組成物Info
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Description
であって、様々な起源をもち及び位置にある血液循環の
乱れに関係する疾患、すなわち、狭心症(stenocardi
a)、心筋梗塞(myocardium infarction)、不整脈(ar
rhythmias)、高血圧(hypertension)、心筋炎(myoca
rditis)並びに低心臓潜在能(low heart ptency)の治
療のための医薬組成物に関する。
し、その使用は、予想外の薬理学的効果を与える。すな
わち、活性システムとしての3−(2,2,2−トリメチル
−ヒドラジニウム)プロピオネートと医薬として許容さ
れる増量剤又は溶媒と共に、γ−ブチロベタイン(γ−
butyrobetaine)を含有する医薬組成物が提供される。
チル−ヒドラジニウム)プロピオネートは、公知の調製
物であり(Mildronate,Quaterine)(英国特許GB 21059
92)、その作用機作は、カルニチン生合成速度の制限及
びミトコンドリア膜を通る関連長鎖脂肪酸輸送の制限に
基づく(Simkhovich B.Z.,Shutenko Z.V.,Meirena D.V.
et al.3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)−プロ
ピオネート(THP)−心臓保護特性をもつ新規γ−ブチ
ロベタイン・ヒドロキシラーゼ・インヒビター.Bio che
m.Pharmacol.1988,37,195−202)。
−ブチロベタイン(アクチニン)は、最初に、呼吸を加
速する毒性物質と特徴付けられ、流涎(salivation)と
流涙(lacrimation)、瞳孔拡張(pupil dilation)、
血管収縮(vasoconstriction)及び拡張期における心臓
停止を引き起こす(W.Linneweh,Z.Physiol.Chem.,42,18
1,1929)。同時に、その後の文献において、他の著作
は、γ−ブチロベタインは極めて低毒性(LD50>7000mg
/kg、皮下)であることが確認された(W.Rotzsch,I.Lor
enz,E.Strack,Acta biol.med.ger.1959,3,28−36)。
管効果についてのデータは不足している。但し、γ−ブ
チロベタインが延長された作用をもつアセチル・コリン
に類似した物質であるということが報告された(Hosein
E.A.,McLennan H.γ−ブチロベタインの薬理学的作
用、Nature,1959,183,328−329)。しかしながら、その
後、同一の著作は、誤りにより、それらの実験は、γ−
ブチロベタインの代りに、コリン作動特性を事実有する
そのメチル・エステルに関するものであったということ
を報告した。前者に反して、エステル化されていないγ
−ブチロベタインは、薬理学的に不活性な物質として特
徴付けられた(E.A.Hosein,P.Proulx、脳代謝における
ベタイン・エステルの単離及び可能性のある働き、Natu
re,1960,187,321−322.A.S.U.Burgen,F.Hobiger.Brit.
J.Pharmacol.,4,229(1949),E.Strack,K.Foesterling.
Z.Physiol.Chem.,1953,295,377)。
して役立つ、上記生物におけるカルニチン生合成のレベ
ルを増加させる。従って、上記生物において、カルニチ
ン生合成ブロッカー3−(2,2,2−トリメチル−ヒドラ
ジニウム)プロピオネートとγ−ブチロベタインの同時
投与において、3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウ
ム)プロピオネートの薬理学的効果が減少させるはずで
あることと自然に予想されるであろう。なぜなら、γ−
ブチロベタイン濃度が増加するとき、カルニチン生合成
が活性化されるからである。これに反し、我々は、正反
対の効果、すなわち、γ−ブチロベタインが心臓血管系
に対する3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)−
プロピオネートの効果を高めることが、今般、予想外に
発見された。
対して行った(ウレタン200mg/kgとクロラロース(chlo
ralose)50mg/kg、両者、腹膜内)。上記実験動物にお
いて開胸し、それらを人口呼吸に供し、そして頸動脈内
血圧及び合計大動脈血流(general aorta blood flow)
をphysiograph DMP−46“Narco Bio−Systems"USA上で
計測した。
オネートとのγ−ブチロベタインの組合せ物を含む医薬
組成物が個々の活性物質の作用を超える、血管緊張と血
液循環に対する顕著な効果を有し、血圧降下は実際には
観察されず、一方、全血流がかなり増加することが、検
出された(表I)。
のサンプル中のγ−ブチロベタイン・エステル(The Me
rck Index,Eleventh Edition,1871)不純物に主に関係
する、初期に誤って仮定されたコリン作動性成分と関係
するとした場合、当業者は、血圧におけるかなりの減少
を予想したであろう。これに反し、このような心臓血管
効果は、さまざまな起源をもつ低心臓潜在能と血液循環
不全の治療において適用されることができる。全く異な
るメカニズムに従う末梢抵抗における同時減少を伴う提
案された治療用組成物の正の変力性効果(positive ino
tropic effect)を増加させる。
製物3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)プロピ
オネートよりも2〜3倍より有効に、単離ウサギ耳にお
けるアドレナリン誘導血管痙攣に影響を及ぼす(表
2)。
両物質が、ジナルジスティックに使用して、さらなる鎮
痙性効果(spasmolytic effect)の増大を引き起こすこ
とが、予想外に明らかとなった。
トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートとγ−ブチ
ロベタインの組成物が使用される場合に、L−NO2−ア
ルギニンによってさえ完全にブロックされることができ
ない。NO−シンターゼ活性化であるということが、予想
外に判明した(表3)。
組成物が、抗不整脈特性をも有することを示した。従っ
て、マウスにおけるCaCl2−誘導不整脈においては、50
〜100mg/kgのγ−ブチロベタインを含有する上記医薬組
成物が、致死的不整脈からの統計的に有意な保護を(30
〜40%のケースにおいて)示した。上記実験を、2(重
量)%の塩化カルシウム溶液をそれらの尾静脈に投与し
て、雄と雌の意識のあるアルビノ・マウス(19〜26g)
に対して行った。致死的不整脈に対する動物保護を、効
果の基準として使用した(表4)。
トリメチル−ヒドラジニウム)プロピオネートは、知ら
れているように(UK特許GB 2105992)、同様の抗不整脈
効果をも有している。今般、医薬組成物の形態における
組合せ物の両物質の効果が、個々物質が別々に有する効
果よりも高く、キニジン(Quinidine)とエトモジン(E
tmozine)に対する公知の抗不整脈剤の効果を超えるこ
とが発見された(表4)。対照調製物に比較して請求に
係る組合せ物のひじょうに低い毒性についても留意され
るべきである。急性毒性を、群当り10動物の、雄と雌ア
ルビノ・マウス(19〜26g)に対して試験した。上記物
質を、10%溶液として経口又は静脈内に(0.004ml/秒の
速度で)投与した。γ−ブチロベタインの経口投与につ
いては、LD50>4500mg/kgであるが、静脈内注射におい
ては、LD50=1860(1430〜2418)mg/kgであると測定さ
れ、これは、γ−ブチロベタインが事実上非毒性剤であ
ることを証明する。
ラジニウム)プロピオネート混合物(重量比1:1)の経
口投与においては、そのLD50>4500mg/kgであり、そし
て静脈内注射においては、LD20=1750(1434〜2134)mg
/kgであった。それ故、組合せにおいて使用される場
合、両物質の毒性は、シナジー特性を全くもたない。
脈における、3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウ
ム)プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する医
薬組成物の適用において、致死的CaCl2−誘導不整脈に
対する顕著な組合せ保護効果が観察される(表5)。
た雄と雌アルビノ・ラット(190〜230g)について行
い、そして動物の足の静脈への2%塩化カルシウム溶液
の投与の後、ECGを、II標準リード(II Standard lea
d)において記録した。
−トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート及びγ−
ブチロベタイン含有医薬組成物の有用性をテストするた
めに、我々は、虚血性−及び再潅流−誘導脈拍乱れ及び
心停から、心筋をそれがどれ程有効に保護するかを調べ
た。なぜなら、文献は、γ−ブチロベタインが拡張期に
おける心停を引き起こすことを言及しているからである
(W.Linneweh,Z.Physiol.Chem.,42,181,1929)。
った。フェノバルビタール麻酔(50mg/kg、腹膜内)と
人工呼吸の間、それらの胸を開き、そしてその左冠状動
脈を、6.0 Silk Ethicon糸で結紮し、それを、プラスチ
ック・パイプを通して引き出した。このプラスチック・
パイプをその心臓表面に押しつけることにより閉塞を作
り出し、そして虚血段階を、ECGにより制御し、ECGにお
ける虚血−誘導変化を固定した。
いて静脈内に注射した: 1)予防的−50mg/kgの投与による閉塞の30分前、 2)治療的−注射における25mg/kgの投与及び25mg/kgの
輸注投与による閉塞の1.5分後。輸注を、再潅流の2分
後に停止した。
チロベタインが、虚血−及び再潅流−誘導心筋損傷並び
に細動から心筋を有効に保護し、これが、輸注終了後に
部分的に再開することを示した(表6)。これに反し、
γ−ブチロベタインは、予防的養生法においては有効で
はない(表7)。
(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート
の効果は、比較的低い(表6)。その作用は、閉塞の間
の虚血上昇から心筋を保護する時、予防の場合におい
て、すなわち、閉塞の30分前に、顕著により良好である
(表7)。
ロピオネート及びγ−ブチロベタイン含有医薬組成物
は、上記予防的養生法と上記治療的養生法の両方におい
て虚血性−再潅流−誘導脈拍乱れから心筋を有効に保護
する(表6と7)。
メチルヒドラジニウム)プロピオネートとγ−ブチロベ
タインを含有する医薬組成物が、血管及び心筋緊張、血
流並びに心筋梗塞を含む心拍に対するその効果に関係す
る、広いスペクトルの心臓血管作用を有することを発見
した。
ム)プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する医
薬組成物が、心臓−血管疾患の治療のために有望であ
り、その効果は、それぞれ個々の物質に比較して、より
高いものである。
ウム)プロピオネート対γ−ブチロベタインの比は、1:
10、好ましくは、1:3〜3:1内にある。
ドリンクとして経口的に投与される場合、上記医薬組成
物は、0.5〜40重量%の合計量において、3−(2,2,2−
トリメチルヒドラジニウム)プロピオネートとγ−ブチ
ロベタインを含有し、そして医薬として許容される溶媒
として、蒸留水、生理食塩水、グルコース又はバッファ
ー溶液を含有する。
糖衣剤、粒剤、粉剤又はカプセルとして投与される場
合、それらは、錠剤、キャップレット、糖衣剤、カプセ
ルあるいは粉剤又は粒剤の一部の中に0.1〜0.5gの合計
量において3−(2,2,2−トリメチルヒドラジニウム)
プロピオネートとγ−ブチロベタインを含有する。
膏中のそれらの含有量は、0.5〜40重量%に調整され
る。
ロ浣腸中のそれらの含有量は、0.5〜40重量%となる。
Claims (10)
- 【請求項1】心臓血管疾患の治療のための医薬組成物で
あって、有効成分として3−(2,2,2−トリメチルヒド
ラジニウム)プロピオネートとγ−ブチロベタイン並び
に医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項2】前記組成物中の前記物質の比が、1:10〜3:
1の間の範囲内にある、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項3】経口又は舌下投与を意図され、そして(コ
ーティングを伴うか又は伴わない)錠剤、カプセル、キ
ャップレット(Caplets)、糖衣剤、粒剤、粉剤又は溶
液の形態にあり、各錠剤、カプセル、糖衣剤、粒剤又は
粉剤の投薬中0.01〜0.5gの、又は経口投与のための0.5
〜40重量%の溶液又はシロップとして、有効成分を含有
する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】前記の医薬として許容される担体が、ステ
アリン酸及びその塩、ラクトース、グルコース、サッカ
ロース、デンプン、タルク、植物油、ポリエチレン・グ
リコール、微晶性セルロース、エアロジル、芳香剤、調
味料、着色料、エチル・アルコール及び水であって別々
に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれ
た、請求項3に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】非経口投与を意図され、そして注射のため
の溶液中にあり、かつ、0.5〜40重量%の有効成分及び
医薬として許容される担体を含有する、請求項1又は2
に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】前記の医薬として許容される溶媒が、蒸留
水、等張溶液、緩衝溶液又はグルコース溶液であって別
々に又は組合せて使用されるものから成る群から選ばれ
た、請求項5に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】前記有効成分の経皮投与を意図され、そし
て軟膏、溶液又は硬膏の形態にあり、かつ、0.5〜40重
量%の有効成分及び医薬として許容される担体を含有す
る、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】前記医薬として許容される担体が、水、ポ
リエチレン・グリコール400,1500及び4000、植物油、脂
肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター(emulgator
s)、安定剤、多孔質ポリマー材料、ジメチルスルホキ
シド、アルコール及び水であって別々に又は組合せて使
用されるものから成る群から選ばれた、請求項7に記載
の医薬組成物。 - 【請求項9】座剤又はマイクロ浣腸の形態での前記有効
成分の直腸投与を意図され、かつ、0.5〜40重量%の有
効成分及び医薬として許容される担体を含有する、請求
項1又は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項10】前記の医薬として許容される担体が、
水、ポリエチレン・グリコール400,1500及び4000、植物
油、脂肪、グリセリン、保存料、エマルゲーター及び安
定剤であって別々に又は組合せて使用されるものから成
る群から選ばれた、請求項9に記載の医薬組成物。
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