SK11892002A3 - Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel - Google Patents

Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel Download PDF

Info

Publication number
SK11892002A3
SK11892002A3 SK1189-2002A SK11892002A SK11892002A3 SK 11892002 A3 SK11892002 A3 SK 11892002A3 SK 11892002 A SK11892002 A SK 11892002A SK 11892002 A3 SK11892002 A3 SK 11892002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carnitine
propionyl
glycine
composition
cyclosporin
Prior art date
Application number
SK1189-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Healthscience S. P. A. filed Critical Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Publication of SK11892002A3 publication Critical patent/SK11892002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prostriedku vhodného na prevenciu a/alebo liečenie bunkových a tkanivových abnormalít exogénneho, toxického alebo metabolického pôvodu a vhodného na znižovanie toxických účinkov cyklosporinu A a iných imunosupresívnych činidiel, ktorý obsahuje ako účinné zložky, buď v kombinácii alebo balené oddelene, propionyl-L-karnitín alebo jednu z jeho farmaceutických solí a aminokyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z glycínu, serínu, alanínu a arginínu, alebo ich zmesi.
V súlade s tým môže bytí prostriedok vo forme a pôsobiť ako potravinový doplnok alebo ako skutočné liečivo v závislosti od toho, či má prostriedok vykazovať, podporný alebo preventívny účinok alebo čisto terapeutické pôsobenie podľa zvláštnych požiadaviek jednotlivca, ktorý ho má užívať.
Doterajší stav techniky
Americký patent U.S. 5 955 424 opisuje použitie Lkarnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínu (acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a izovaleryl-L-karnitín) a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva vhodného na inhibíciu nefrotoxického a vaskulotoxického pôsobenia cyklosporinu A a iných imunosupresívnych činidiel ako je takrolim, rapamycín a deoxyspergualín. Prostriedok podľa vynálezu vykazuje ešte vyšší účinok ako má prostriedok opísaný vo vyššie uvedenom patente, ako bude opísané nižšie, vykazuje výrazný -a neočakávaný synergický účinok vykazovaný jeho zložkami.
Metabolická úloha, ktorú majú karnitíny (tento výraz znamená L-karnitín a nižšie alkanoyl-L-karnitíny) v procese metabolizmu lipidov je dobre známa, najmä ich schopnosť v βoxidácii mastných kyselín na mitochondriálnej úrovni a stabilizácia mitochondriálnych membrán samotných ako aj ich zásah do prejavujú svalovej užitočné rôznych anoxickému poškodeniu, syntézy ATP. Tieto biochemické klinicky vo zvýšenej ako aj mitochondriálnej v prevencii patológií vo aktivity samotné sa energetickej funkcii na úrovni, ktoré sú najmä a liečení srdcovo-obehových porúch a vzťahu k lipoperoxidačnému javu alebo najmä kvôli reinfúzii.
Z tohto pohľadu vykázal špecifickú anti 1ipoperoxidačnej nie ale iba vďaka tiež kvôli spomedzi karnitínov propionyl-L-karnitín účinnosť.
aktivite, interakciám s endogénnymi a prostaglandíny, ktorých ochorenia.
faktormi zmeny môžu byť ako je endotelín, zodpovedné svojej svoj ím histamín za mnohé
Glycín tiež vykazuje niekoľko rôznych typov metabolickej aktivity čiastočne spojenej s faktom, že jeho prítomnosť je potrebná na syntézu glutatiónu, ale tiež k jeho schopnosti inhibovať množstvo mechanizmov zodpovedných za bunkové poškodenie vyvolané anoxiou. Nedávno sa zistilo, že glycín, ako alanín a arginín, je schopný ochraňovať renálne tubuly proti poškodeniu vyvolanom anoxiou a proti toxickým léziám vyvolaným množstvom exogénnych látok s nefrotoxickou a vaskulotoxickou aktivitou ako je cyklosporín A.
Pomocou testov uskutočnených na množstve experimentálnych modelov sa zistilo, že kombinácia propionyl-L-karnitínu a aminokyseliny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z glycínu, alanínu, serínu a arginínu, alebo ich zmesi vykazuje neočakávaný a prekvapujúci synergický účinok v prevencii a liečení lézií množstva významných orgánov ako sú obličky a pečeň vyvolaných exogénnymi toxickými látkami ako je napríklad cyklosporín A, takrolim, rapamycín a deoxyspergualin alebo hepatotoxické látky ako je tetrachlórmetán. Kombinácia vykazuje podobný výrazný účinok v stavoch distresu ako prebieha počas anoxie tkanív.
Podstata vynálezu
Jedným z predmetov predloženého vynálezu je preto prostriedok obsahujúci ako svoje účinné zložky, buď v kombinácii alebo balené oddelene:
a) propionyl-L-karnitín alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí, a
b) aminokyselinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z glycínu, serínu, alanínu a arginínu, alebo ich zmesi, ktorý je najmä vhodný, vďaka neočakávanému a výraznému synergickému účinku vykazovanému jeho zložkami, na prevenciu a/alebo liečenie bunkových a tkanivových abnormalít exogénneho toxického alebo metabolického pôvodu a vhodného na zníženie toxických účinkov cyklosporínu A a iných imunosupresívnych činidiel ako je takrolim, rapamycín a deoxyspergualín.
Glycín ako zložka b) je zvlášú vhodný.
Tiež sa zistilo, že výhodne zložka a) môže dodatočne obsahovať: karnitín vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Lkarnitínu, acetyl-L-karnitínu, valeryl-L-karntínu, izovalerylL-karnitínu a butyryl-L-karntitínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich zmesi.
V prostriedku podľa predloženého vynálezu je hmotnostný pomer a) ku b) v rozsahu 10:1 až 1:10 a výhodne 5:1 až 1:5.
Prostriedok podľa vynálezu môže ďalej obsahovať, vitamíny, koenzýmy, minerálne látky, aminokyseliny a/alebo antio^idanty.
Prostriedok sa môže podávač orálne, vo forme potravinového doplnku, alebo sa môže podávač parenterálne, rektálne, sublinguálne alebo transdermálne vo forme liečiva na liečenie otvorených patologických podmienok. Preto môže byč balený v tuhej, polotuhej alebo kvapalnej forme, napríklad vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, granúl, sirupov, ampúl a kvapiek.
Prekvapujúci synergický účinok, ktorý je vytváraný kombináciou propionyl-L-karnitínu a vyššie uvedených aminokyselín bol demonštrovaný niekoľkými farmakologickými testami (niektoré z nich sú opísané nižšie), ktoré sa vybrali takým spôsobom, aby bolo možné predpokladal praktické využitie tohto prostriedku v oblasti prevencie/výživy ako aj priamo v oblasti terapeutickej.
Toxikologické testy
V týchto testoch skupina potkanov Sprague Dawley prijímala intraperitoneálne podávanie buď propionyl-Lkarnitínu samotného (0,5 g/kg) alebo glycínu samotného (0,5 g/kg) alebo týchto dvoch zlúčenín v kombinácii, alebo podávania propionyl-L-karnitínu samotného (1 g/kg) alebo glycínu samotného (1 g/kg) alebo týchto dvoch zlúčenín v kombinácii pri tých istých dávkach, bez pozorovania mortality u zvierat takto ošetrovaných alebo nejakých iných významných toxických účinkov. Predĺžené orálne podávanie 500 mg/kg propionyl-L-karntínu alebo 500 mg/kg glycínu počas 20 dní nepretržite alebo týchto dvoch zlúčenín v kombinácii pri tých istých dávkach sa ukázalo byt: dobre znášané. Ani zisťovanie hmotnosti ani chemické krvné testy na konci ošetrovania neukázali žiadne abnormality toxickej povahy a výsledky boli porovnateľné s výsledkami u kontrolnej skupiny zvierat.
Toxicitné testy cyklosporinu A v izolovanej a premývanej obličke potkana
Ako je známe, jeden z hlavných znakov toxicity, ktorá sa rozvíja pri použití cyklosporinu A,, je detegovaný na renálnej úrovni a môže sa vyjadriť .funkčne, cytologický a morfometricky.
Použitím izolovanej obličky potkana podľa techniky opísanej Maackom (Maack P., Kidney Int., 30:142, 1986) a Shureom (Shure K.H., Delugers Árch., 35:4, 1975) a jej premývaním s roztokom detegovať toxické úrovni vo vzťahu obsahujúcim cyklosporín reakcie tejto látky vyvolané renálnej cytomorfológii, arteriolárnej a uvoľňovaniu enzýmov ako je N-acetylglukózaminidáza (NAG), ako znak poškodenia buniek,
A je možné na renálnej najmä na alveolárnej kapilárnej alanín ktorých ako j e tubulárnej úrovni, a vasokonstrikcii, a aminopeptidáza (AAP) uvoľňovanie sa považuje uvoľňovanie vazoaktívnych látok ako je histamín a endotelín-1.
Medzi rôznymi karnitínmi propionyl-L-karnitín sa ukázal ako najúčinnejší v ochrane obličky proti toxickými léziám vyvolaných cyklosporínom A.
Propionyl-L-karnitín skutočne oproti L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu vykázal, že je nielen schopný ochrániť: renálne štruktúry proti léziám vyvolaným cyklosporínom A alebo takrolimom, ale tiež redukuje biochemické lézie vo vzťahu k cytotoxicite týchto látok, ako je vnútrobunkový nárast vápnika a redukcia ATP.
Množstvo aminokyselín ako je alanín a arginín tiež demonštrovalo cytoprotektívny účinok cyklosporínom A na úrovni funkčných proti toxicite vyvolanej biochemických abnormalít ako je intracelulárny nárast vápnika alebo ochrana proti
1ipoperoxidačnému javu, zatiaľ čo sa javí, že nie je účinný proti zníženiu intracelulárneho ATP, alebo proti morfologickým štruktúrnym léziám na glomerulárnej úrovni, alebo proti nárastu toxických endoteliálnych faktorov ako je histamín a endotelín-1.
V testoch uskutočňovaných s kombináciou propionyl-Lkarnitínu a glycínu sa pozoroval ochranný účinok proti renálnemu poškodeniu vyvolanému cyklosporínom A alebo takrolimom a tento účinok bol s prekvapením vyšší ako by sa mohol očakávať. z jednoduchého spočítania ich účinkov: čo naznačuje synergické pôsobenie, ktoré je zodpovedné za neočakávanú vysokoprotektívnu účinnosť..
V týchto testoch sa použitým potkanom izolovali obličky, po bilaterálnej nefrektómii a premývali sa podľa techniky opísanej Schurom a Maackom.
Takto izolované obličky sa premývali pomocou pulzačnej pumpy s roztokom obsahujúcim cyklosporin A alebo takrolim a s roztokom obsahujúcim propionyl-L-karnitín alebo glycín alebo dvoch zložiek v kombinácii.
Parametrami sledovanými na takto premývaných obličkách boli kapilárne priemery (CD) a priemery Bowmannových puzdier (BD) a rovnako tak externé a interné priemery (ID) a tiež priemer na úrovni bazálnej membrány (ED) aspoň 20 proximálnych tubúl.
Kolorimetrická metóda sa použila na meranie AAP a NAG na renálnom cievnom toku. Histamín a endotelín-1 sa merali s kolorimetrickou metódou alebo RIA.
Lipidová peroxidácia sa merala na vzorkách renálneho kortexu ako je opísané Longonim (Longoni B., Int. J. Tissue React., 21.7.1997 - Lowry O.H., J. Biol. Bioch., 193:265, 1951) a ATP koncentrácie sa stanovili podľa metódy opísanej Sumpiom (Sumpio B.E., Am.J.Physiol. , 247,PT2, 1047,1984).
Arteriálny tlak na premývanej obličke sa meral manometrom napojenom na renálnu artériu.
Výsledky týchto testov uvedené v tabuľkách 1, 2 a 3 ukazujú, že propionyl-L-karnitín je účinný pri ochrane obličky pred morfologickým poškodením a pred bunkovým biochemickým poškodením vyvolaným cyklosporínom A alebo takrolimom.
Glycín je menej účinným vo svojom ochrannom pôsobení proti léziám vyvolaným cyklosporínom A.
Jeho pôsobenie na morfologické poškodenie vyvolané cyklosporínom A a na zníženie vnútrobunkového ATP nie je výrazne zaznamenateľné, ani jeho pôsobenie na uvoľňovanie vasoaktívnych látok ako je histamín a endotelín, zatiaľ čo mal detegovateľný ochranný účinok na lipidovú peroxidačnú aktivitu vyvolanú cyklosporínom A.
Kombinácia propionyl-L-karnitínu a glycínu na druhej vykazuje neočakávaný a prekvapujúci synergický efekt, medzi vaskulárnym a cyklosporínom A alebo účinkov vykazovaných glycínu takto strane ktorý riadi biochemickým takrolimom.
kombináciou platnosť, a pôvodnosť prostriedku, ktorý je jedným z ; predloženého vynálezu a zvýšenie ochranných účinkov, môžu získať s ich kombinovaným použitím, je spojené s sľubnými praktickými terapeutickými perspektívami.
takmer úplne poškodením
Zvýšenie propionyl-L-karnitínu a prot ipôsobenie vyvolaným ochranných potvrdil predmetov ktoré sa veľmi
Ochranné pôsobenie pred poškodením pečene
Cytoprotektívna aktivita vykazovaná propionyl-Lkarnitínom a množstvom aminokyselín vrátane glycínu je možné pozorovať nie iba na renálnej úrovni, ale tiež môže byť. pozorovateľný v ostatných orgánoch ako je pečeň.
V týchto testoch sa pozorovalo, že skutočne toxické poškodenie vyvolané v pečeni exogénnymi toxickými látkami ako je napríklad tetrachľórmetán sa môže znížiť preventívnym podávaním propionyl-L-kartitínu alebo glycínu.
Avšak celkom úplné zastavenie tohoto poškodenia sa môže dosiahnuť s kombináciou propionyl-L-karnitínu a glycínu. Ich použitie v kombinácii skutočne vykazuje neočakávanú a prekvapujúcu synergickú aktivitu na hepatickej úrovni, ktorú nie je možné predpovedať na základe jednoduchého spočítania ich účinkov.
V týchto testoch sa použili samce potkanov Sprague Dawley, ktorým sa intraperitoneálne podával propionyl-Lkarnitín, glycín alebo dve zlúčeniny v kombinácii, pol hodinu pred prijatím CC1„. CC14 sa podával v dávke 1 ml/kg 20 % roztoku v olivovom oleji podľa techniky opísanej Bernacchim (Bernacchi A.G., Brit.J.Exp.Pathol., 61:505, 1980).
Dvadsať štyri alanínaminotransferáza pečene v krvi od kolorimetrickej
Am.J.Clin.
metódy
Pathol., 28:56, hodín po podaní' CC14 sa ako indikátor enzýmového zvierat takto ošetrených opísanej Reitmanom 1997), zatiaľ testovala poškodenia pod ľ a (Reitman S. , odobratých metanolom tým istým zvieratám sa extrahovali' a chloroformom a testoval sa
Kleirom (Kleir, čo z pečení triglyceridy s metódou opísanou 1999).
J. Biochem.Clin. Bohenecov., 9:243,
Pečene sa potom v paraplaste sa fixovali s Carnotovou svorkou a po ich zafarbili s hematoxylínom a eozínom.
upevení
Prekvapujúco priaznivé výsledky týchto testov v zmysle synergického pôsobenia propionyl-L-karnitínu a glycínu sa tiež potvrdili mikroskopickým sledovaním častí pečení. Na rozdiel od vzoriek zo zvierat ošetrených s CC14 alebo s CC14 a propionyl-L-karnitinom alebo glycínom, zvieratá ošetrené s kombináciou podľa vynálezu vykázali ochranu bunkovej morfológie bez nijakej jadrovej alebo pečeňovej bunkovej abnormality.
Tabuľka 1
Ochranný účinok na renálnu hypertenziu vyvolanú cyklosporínom A (2 mg/1) alebo takrolímom (400 Mg/l) v premývaných potkaních obličkách ošetrených s propionyl-L-karnitínom (5 mg/1) alebo glycínom (5 mg/1) alebo s týmito dvomi zlúčeninami v kombinácii
Cyklosporín A % inhibície hypertenzného účinku PO
5 min 20 min
Propionyl-L-karnitín 18,2±1,5 28,4±2,1
Glycín 6,3±0,9 6,8±0,3
Propionyl-L-karnitín +
glycín 35, 5±3 , 1. 48,2±4,1
Takrolim % inhibície hypertenzného účinku PO
5 min 20 min
Propionyl-L-karnitín 22,5±2,3 30,7±2,9
Glycín 4,8 + 7,1 7,4+0,9
Propionyl-L-karnitín +
glycín 36,8±2,9 51,7+6,6
Tabuľka 2
Ochranný účinok na uvoľňovanie histamínu a endotelínu-1 vyvolané cyklosporínom A (2 mg/l) alebo takrolímom (400 Mg/l) v izolovaných premývaných potkaních obličkách ošetrených s
propionyl-L-karnitínom (5 mg/l) alebo glycínom (5 mg/l) alebo
s týmito dvomi zlúčeninami v kombinácii
Cyklosporín A % inhibície uvoľňovania (+)
histamín endotelín-1
Propionyl-L-karnitín 39,5±4,1 41,2±3,8
Glycín 10,4±l,1 8,8±0,9
Propionyl-L-karnitín +
glycín 70,5 + 5,5 65,8±4, 1
Takrolím % inhibície uvoľňovania (+)
histamín endotelín-1
Propionyl-L-karnitín 41,5+3,9 34,7+2,7
Glycín 7,5±0,8 6,5±0,7
Propionyl-L-karnitín +
glycín 67,9±5,1 74,6 + 6,6
(+) hodnoty po 1 minúte premývania
Tabuľka 3
Ochranný účinok na poškodenie renálnych tubúl cyklosporínom A (2 mg/1) alebo takrolímom (400 vyvolané
M9/l) v izolovaných premývaných potkaních obličkách propionyl-L-karnit ínom (5 mg/1) alebo glycínom ošetrených s (5 mg/1) alebo s týmito dvomi zlúčeninami v kombinácii a vyhodnotenie pokusu na enzýmy alanínaminopeptidázy (AAP) a N-acetylglukózaminidázy (NAG)
Cyklosporin A % inhibície uvoľňovania (+)
AAP NAG
Propionyl-L-karnitín 32,8 + 3,1 30,5±2,6
Glycín 14,2±0,9 16,5 + 0,6
Propionyl-L-karnitín +
glycín 71,8±4,6 . 68,5±4,1
Takrolím % inhibície uvoľňovania (+)
AAP NAG
Propionyl-L-karnitín 35,1 + 2,9 30,8±2,5
Glycín 18,5±1, 1 17,2±0,9
Propionyl-L-karnitín +
glycín 81,6±5,1 76,2 + 6,7
(+) hodnoty po 5 minúte premývania
Tabuľka 4
Ochranný účinok propionyl-L-karnitínu a glycínu na glomerulárne morfometrické abnormality vyvolané cyklosporínom A
Morfometrické glomerulárne CD/BD znaky tubulárne ID/ED
Kontrola 0,93±0,09 0,36+0,03
Cyklospo'rín A (2 mg/1) 0,78 + 0,02 0,75±0,08
Propionyl-L-karnitín (5 mg/1) 0,86±0,7 0,40±0,06
Glycín (5 mg/1) 0,80±0,5 0,66±0,5
Propionyl-L-karnitín (5 mg/1) + glycín (5 mg/1) 0,91±0,7 0,38±0,02
Tabuľka 5
Ochranný účinok propionyl-L-karnitínu a glycínu a ich kombinácie na redukciu renálneho ATP vyvolanú cyklosporínom A
Kontrola
Cyklosporin A
Propionyl-L-karnitín
Glycín
Propionyl-L-karnitín + glycín
ATP (nm/g tkaniva)
6,70+0,51
4,51+0,41 ,05 + 0,61
4,56±0,49
6,65±0,60
Tabuľka 6
Ochranný účinok propionyl-L-karnitínu a glycínu a ich kombinácie na renálnu 1ipoperoxidáciu vyvolanú cyklosporínom A
a vyhodnotenie pokusu na (MDA) a 4-hydroxyalkenal lipoperoxidačné produkty malonaldehyd (4-HDA) MDH + 4-HDA (nmol/mg proteínu)
Kontrola 2,1 + 0,91
Cyklosporín A 6,5±0,52
Propionyl-L-karnitín 4,2±0,39
Glycín ' 4,8±0,41
Propionyl-L-karnitín +
glycín 2,9±0,19
Tabuľka 7
Ochrana pred poškodením pečene u potkanov intoxikovaných s CC1, Alanín aminotransferázová
Kontroly
CC14
Propionyl-L-karnitín (300 mg/kg)
Glycín (300 mg/kg)
Propionyl-L-karnitín (300 mg/kg) + aktivita (ALT U/L)
12,5±1,7
105,4±3,8
75,8±5,5
90,2 + 8,6
22,4+1,9
Triglyceridy (mg/g)
6,5±0,7
26,5±0,11
18,8±1,8
22,2+2,1
8,5+0,9 glycín (300 mg/kg)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nižšie sú uvedené ako ilustrácia prostriedkov podľa vynálezu: Tabletky alebo kapsule neobmedzuj úce príklady
1) Propionyl-L-karnitín 1 9 /
Glycín i g
2) Propionyl-L-karnitín 0,5 g
Acetyl-L-karnitín 0, 5 g
L-karnitín 0,5 g )
Izovaleryl-L-karnitín 0,5 g
Glycín i g
3) Propionyl-L-karnitín 1 g
Glycín 0,5 g
Arginín 0,5 g
Alanín 0,5 g
Granuly
4) Propionyl-L-karnitín 2 g
Glycín 2 g
5) Propionyl-L-karnitín 1 g
Glycín 2 g
Arginín .2 g
Alanín 2 g
Jednodávkové ampulky
6) Propionyl-L-karnitín 2 g
Glycín 2 g
7) Propionyl-L-karnitín i g
Acetyl-L-karnitín i g
L-karnitín i g
I zovaleryl-L-karnitín i g
Glycín 1 9
8) Propionyl-L-karnitín i g
Glycín i g
Arginín i g
Alanín ! 1 9.
Injekčné ampulky
9) Propionyl-L-karnitín 0,5 g
Glycín 0,5 g
10) Propionyl-L-karnitín 0,5 g
Glycín 0,5 g
Arginín 0,5 g
Alanín 0,5 g
11) Propionyl-L-karnitín 0,5 g
Acetyl-L-karnitín 0,5 g
L-karnitín 0,5 g
Izovaleryl-L-karnitín 0,5 g
Glycín 0,5 g
Arginín 0,5 g
Alanín 0,'5 g
Jednodávkové ampulky alebo granuly
12) Propionyl-L-karnitín i g
Acetyl-L-karnitín 0,5 g
Izovaleryl-L-karnitín 0, 5 g
Glycín 0,5 g
Arginín 0,5 g
Alanín 0,5 g
Šerí n 0,5 g
Glutamín 0, 5 g
13) Propionyl-L-karnitín 1 g
Glycín 0,5 g
Arginín 0,5 g
Alanín 0,5 g
Serín 0,25 g
Kyselina eikozapenténová (EPA) 0,350 g
Kyselina dokozapenténová (DHA) 0,150 g
14)Propionyl-L-karnitín i g
Glycín 0,5 g
Arginín 0,5 g
Alanín 0,5 g
Serín 0,25 g
Acetylcysteín 0,100 g
Farmakologicky prijateľnou soľou L-karnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínu je ktorákoľvek soľ týchto zlúčenín s kyselinou, ktorá nespôsobuje neželané toxické alebo vedľajšie
účinky. Tieto kyseliny sú dobre známe odborníkom vo farmaceutickej technológii. farmakológom a
Neobmedzujúce príklady takých solí sú: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyslý aspartát, citran, kyslý citran, vínan, fosforečnan, kyslý fosforečnan, fumarát, kyslý fumarát, glycerofosforečnan, glukózfosfát, mliečnan, maleát, kyslý maleát, mukát, orotát, štíavelan, kyslý šúavelan, síran, kyslý síran, trichlóracetát, trifluóracetát a metánsulfonát.
Zoznam FDA povolených farmakologicky prijateľných solí je uvedený v Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-‘217 je tu zaradený ako odkaz.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinovaný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinné zložky v zmesi alebo oddelene balené:
    a) propionyl-L-karnitín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a
    b) aminokyselinu vybranú zo skupiny obsahujúcej glycín, alanín, arginín a serín alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich zmes.
  2. 2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zložka a) ďalej obsahuje aspoň karnitín vybraný zó skupiny pozostávajúcej z L-karnitínu, acetyl-L-karnitínu, valerylL-karnitínu, izovaleryl-L-karnitínu a butyryl-L-karnitínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich zmesi.
  3. 3. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer a):b) je v rozsahu 10:1 až 1:10.
  4. 4. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer a):b) je v rozsahu 5:1 až 1:5.
  5. 5. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky prijateľná soľ je vybraná zo skupiny pozostáväjúcéj z chloridu, bromidu, . jodidu, aspartátu, kyslého aspartátu, citranu, kyslého citranu, vínanu, fosforečnanu, kyslého fosforečnanu, fumarátu, · kyslého fumarátu, glycerofosforecnanu, glukózfosfátu, mliečnanu, maleátu, kyslého maleátu, mukátu, orotátu, šfavelanu, kyslého šfavelanu, síranu, kyslého síranu, trichlóracetátu, trifluóracetátu a metánsulfonátu.
  6. 6. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje vitamíny, koenzýmy, minerálne látky, aminokyseliny a antioxidanty.
  7. 7. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je orálne podávateľný vo forme potravinového doplnku.
    Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je orálne, parenterálne, rektálne, sublinguálne alebo transdermálne podávateľný vo forme liečiva.
    Potravinový doplnok podľa nároku 7 na prevenciu'bunkových alebo tkanivových zmien exogénneho, toxického alebo metabolického pôvodu a znižujúci toxické účinky imunosupresív.
    Liečivo podľa nároku 8 na liečenie bunkových a tkanivových zmien exogénneho, toxického alebo metabolického pôvodu a znižujúce toxické účinky imunosupresív.
    Potravinový doplnok alebo liečivo podľa nároku 9 alebo 10 na prevenciu, prípadne liečenie vaskulotoxických a/alebo nefrotoxických účinkov imunosupresív vybraných zo skupiny pozostávajúcej z cyklosporínu A, takrolimu, rapamycínu a deoxyspargualínu.
    Potravinový doplnok podľa nároku 9 vyrobený v tuhej, polotuhej alebo tekutej forme.
    Liečivo podľa nároku 10, vyrobené v tuhej, polotuhej alebo tekutej forme.
    Potravinový doplnok podľa nároku 12 vo forme tabletiek, pastiliek, piluliek, kapsúl, granulátov alebo sirupov.
    Liečivo podľa nároku 13 vo forme tabletiek, pastiliek,· piluliek, kapsúl, granulátov, sirupov, ampuliek alebo kvapiek.
    Spôsob prevencie alebo liečenia nefrotoxických, vaskulotoxických alebo vo všeobecnosti cytotoxických lézií spôsobených použitím imunosupresív, najmä cyklosporínom A, takrolímom, rapamycínom a deoxyspargualínom, ktorý zahŕňa podávanie jedincovi, ktorý to potrebuje kombinovaného prostriedku obsahujúceho nasledujúce zložky:
    a) propionyl-L-karnit ín alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ, a
    - 18 b) aminokyselinu vybranú zo skupiny obsahujúcej glycín, alanín, arginín a serín alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich zmes.
SK1189-2002A 2000-03-02 2001-02-20 Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel SK11892002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000107A IT1316998B1 (it) 2000-03-02 2000-03-02 Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori.
PCT/IT2001/000082 WO2001064204A2 (en) 2000-03-02 2001-02-20 Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11892002A3 true SK11892002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=11454493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1189-2002A SK11892002A3 (sk) 2000-03-02 2001-02-20 Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7897641B2 (sk)
EP (1) EP1267863B1 (sk)
AR (1) AR027963A1 (sk)
AT (1) ATE335476T1 (sk)
AU (2) AU2001241031B8 (sk)
CA (1) CA2400728C (sk)
CY (1) CY1106169T1 (sk)
CZ (1) CZ20022759A3 (sk)
DE (1) DE60122120T2 (sk)
DK (1) DK1267863T3 (sk)
ES (1) ES2269356T3 (sk)
HU (1) HUP0300083A3 (sk)
IT (1) IT1316998B1 (sk)
MX (1) MXPA02008531A (sk)
PL (1) PL202682B1 (sk)
PT (1) PT1267863E (sk)
SK (1) SK11892002A3 (sk)
TN (1) TNSN01032A1 (sk)
WO (1) WO2001064204A2 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106232114B (zh) * 2014-04-22 2022-03-18 味之素株式会社 周围神经病变的预防或改善用组合物
CN115469026B (zh) * 2022-07-14 2023-10-20 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) 用于检测环孢素a肾毒性相关标志物的检测试剂、试剂盒及其用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1120033B (it) * 1979-10-05 1986-03-19 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale
US5290538A (en) * 1988-12-22 1994-03-01 Skrezek Christian Nephro protective infusion solutions
JPH0662547B2 (ja) * 1989-01-10 1994-08-17 田辺製薬株式会社 グリシン誘導体
IT1248323B (it) * 1991-05-16 1995-01-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
IT1245869B (it) 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di propionil l-carnitina per il recupero del tono muscolare in soggetti immobilizzati
US5763408A (en) * 1992-06-03 1998-06-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Amino acid derivatives and application thereof
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
IT1277147B1 (it) * 1995-01-20 1997-11-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi.
ATE187329T1 (de) * 1996-03-04 1999-12-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Carnitinderivat als arzneimittel zur behandlung von arteriosklerose obliterans
US6348495B1 (en) * 1996-06-06 2002-02-19 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Method for treating celiac disease
IT1291113B1 (it) * 1997-03-20 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito
IT1291127B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica
US5922766A (en) * 1997-07-02 1999-07-13 Acosta; Phyllis J. B. Palatable elemental medical food
IT1302863B1 (it) 1998-11-13 2000-10-10 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione ad attivita' antiossidante e preventiva di alterazionitrombotiche e aterosclerotiche comprendente una carnitina ed un
IT1306130B1 (it) * 1999-04-16 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti.
IT1306173B1 (it) * 1999-07-23 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e permigliorare il rendimento energetico muscolare.
IT1306722B1 (it) * 1999-10-08 2001-10-02 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disfunzionicircolatorie, comprendente derivati della l-carnitina ed estratti di
IT1307278B1 (it) * 1999-11-18 2001-10-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil
IT1317062B1 (it) * 2000-07-14 2003-05-26 Sigma Tau Healthscience Spa Integratore alimentare utile per prevenire le disfunzioni epatiche ebiliari comprendente una alcanoil l-carnitina.
ITRM20010155A1 (it) * 2001-03-23 2002-09-23 Biosalts Srl Sale di creatina ad aumentato valore nutrizionale e terapeutico e composizioni che lo contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
PL202682B1 (pl) 2009-07-31
HUP0300083A2 (hu) 2003-06-28
HUP0300083A3 (en) 2004-07-28
DE60122120T2 (de) 2007-02-08
ES2269356T3 (es) 2007-04-01
WO2001064204A2 (en) 2001-09-07
AU4103101A (en) 2001-09-12
ITRM20000107A0 (it) 2000-03-02
WO2001064204A3 (en) 2002-03-28
CA2400728A1 (en) 2001-09-07
CZ20022759A3 (cs) 2003-02-12
MXPA02008531A (es) 2003-02-12
ATE335476T1 (de) 2006-09-15
TNSN01032A1 (fr) 2005-11-10
US7897641B2 (en) 2011-03-01
CA2400728C (en) 2009-04-28
AU2001241031B8 (en) 2005-12-01
PL358267A1 (en) 2004-08-09
EP1267863A2 (en) 2003-01-02
AU2001241031B2 (en) 2005-10-27
DE60122120D1 (de) 2006-09-21
US20030144354A1 (en) 2003-07-31
IT1316998B1 (it) 2003-05-26
AR027963A1 (es) 2003-04-16
EP1267863B1 (en) 2006-08-09
DK1267863T3 (da) 2006-12-04
PT1267863E (pt) 2006-10-31
ITRM20000107A1 (it) 2001-09-02
CY1106169T1 (el) 2011-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306392B1 (en) Composition comprising a carnitine and glutathione, useful to increase the absorption of glutathione and synergize its effects
JPH08231390A (ja) カルニチン類を含む医薬組成物
SK11892002A3 (sk) Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel
Nishida et al. Carnitine metabolism in valproate-treated rats: the effect of L-carnitine supplementation
US6552070B2 (en) Health food useful for preventing liver and biliary dysfunctions containing an alkanoyl L-carnitine and Silybum marianum extract
US20080182902A1 (en) Sphingolipids in Treatment and Prevention of Steatosis and of Steatosis or of Hepatotoxicity and its Sequelae
US6653349B1 (en) Composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases
SK6162001A3 (en) Antioxidant composition comprising propionyl l-carnitine and a flavonoid against thrombosis and atherosclerosis
AU2001241031A1 (en) Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents
US6814972B2 (en) Composition for prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl L-carnitine and coenzyme Q10
AU2001241030A1 (en) Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl L-carnitine and coenzyme Q10