MXPA02008531A

MXPA02008531A - Composicion para la prevencion y/o tratamiento de los efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresivos.

Info

Publication number: MXPA02008531A
Application number: MXPA02008531A
Authority: MX
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 2000-03-02
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2003-02-12
Also published as: AU4103101A; DE60122120D1; EP1267863B1; PT1267863E; DE60122120T2; HUP0300083A2; AU2001241031B8; ES2269356T3; CY1106169T1; DK1267863T3; AU2001241031B2; CA2400728A1; SK11892002A3; TNSN01032A1; HUP0300083A3; ITRM20000107A0; CA2400728C; WO2001064204A2; WO2001064204A3; CZ20022759A3

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion la cual es adecuada para la prevencion y/o tratamiento de anormalidades celulares y del tejido de origen exogeno, toxico o metabolico y adecuada para reducir los efectos toxicos de ciclosporina-A y otros agentes inmunosupresivos, los cuales pueden tomar la forma de un complemento alimenticio o de una medicina actual, que contiene como sus ingredientes activos en combinacion o envasados de manera separada: (a) propionil L-carnitina o una de sus sales farmacologicamente aceptables, y (b) un aminoacido seleccionado del grupo que consiste de glicina, serina, alanina y arginina, o mezclas de los mismos.

Description

COMPOSICIÓN PARA LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS CITOTOXICOS INDUCIDOS POR EL USO DE AGENTES INMUNOSUPRESIVOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición adecuada para la prevención y/o tratamiento de las anormalidades de células y tejidos de origen exógeno, tóxico o etabolico y adecuadas para reducir los efectos tóxicos de la ciclosponna A y de otros agentes inmunosupresivos, que comprende como sus ingredientes activos, ya sea en combinación o envasados de manera separada, propionil L- carnitina o una de sus sales farmacológicamente y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de glicina, sepna, alamna y argmina, o mezclas de las mismas. De manera correspondiente, la composición puede tomar la forma y realizar las funciones de un complemento alimenticio o de una medicina actual, dependiendo de si la composición esta propuesta para e ercer una acción sustentadora o preventiva o una acción estrictamente terapéutica de conformidad con los individuos particulares para quiénes sera usada. La Patente Estadounidense 5,955,424 describe el uso de L-carnitma de un alcanoil L-carnitma (acetilo, REF: 141164 propionilo, butirilo, valerilo e isovaleril L-carnitma) y sus sales farmacológicamente aceptables para producir una medicina adecuada para inhibir la acción nefrotóxica y vasculotóxica de la ciclosporina-A y de otros agentes inmunosupresivos tal como tacrolimus, rapamicma, y desoxiespergualma. La composición de conformidad con la presente invención, se demuestra aún más eficaz que la descrita en la patente mencionada anteriormente, como se describirá en detalle aqui posteriormente, debido al efecto sinergistico potente e inesperado ejercido por sus componentes . La función metabólica jugada por las "carnitinas" (este término significa tanto L-carnitina como las alcanoil L-carnitinas inferiores) en el proceso del metabolismo lipido es bien conocida, y particularmente su capacidad de ß-oxidación de ácidos grasos en el nivel mitocondrial y la estabilización de las membranas mitocondriales mismas, asi como también su intervención en la síntesis de ATP. Estas actividades bioquímicas se expresan ellas mismas clínicamente en función de la energia mejorada a tanto los niveles musculares como miocardiales, los cuales son particularmente empleados en la prevención y tratamiento de trastornos cardiocirculatopos y de varias patologías relacionadas al fenómeno de lipoperoxietp«|ión o al daño anóxico, especialmente i * aquel debido a la reinfuáSpa. A partir de este punto de vista, entre las otras carnitinas, la propionil L-carnitina se ha demostrado particularmente efectiva no solamente en cuenta de su actividad de antilipoperoxidación, sino también debido a sus interacciones con factores endógenos tal como endotelina, histamina y las prostaglandinas, cambios en las cuales pueden ser responsables por muchos padecimientos. La glicina también ejerce varios tipos diferentes de actividad metabólica parcialmente relacionada con el hecho de que su presencia es necesaria para la sintesis de glutationa, pero también a su habilidad para inhibir un número de mecanismos responsables por el daño celular inducido por la anoxia. Se ha demostrado recientemente que la glicina, como alanina y arginina, es capaz de proteger los tübulos renales frente al daño inducido por la anoxia y frente a las lesiones tóxicas inducidas por un número de substancias exógenas con una actividad nefrotóxica y vasculotóxica tal como la ciclosporina A. Por medio de pruebas conducidas en un número de modelos experimentales, se ha mostrado que la combinación de propionil L-carnitina y un aminoácido seleccionado del grupo i que consiste de glicina, alanina, serina y arginina, o mezclas de los mismos, ejerce un efecto smergistico sorprendente e inesperado en la prevención y tratamiento de lesiones de un número importante de órganos tal como el riñon 5 e higado inducido por substancias tóxicas exógenas tal como por ejemplo, ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina y desoxiespergualina o por substancias hepatotóxicas tal como tetracloruro de carbono. La combinación ejerce un efecto potente similar en estados de diestrés tal como aquellos que 10 ocurren durante la anoxia del tejido. Un objeto de la presente invención es por lo tanto, una composición que contiene como sus ingredientes activos, ya sea en combinación o envasados de manera separada: (a) propionil L-carnitina o una de sus sales 15 farmacéuticamente aceptable, y (b) un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de glicina, serina, alanina y argninina, o mezclas de los mismos, la cual es particularmente empleada, gracias al efecto 20 sinergistico potente e inesperado ejercido por sus componentes, en la prevención y/o tratamiento de anormalidades de células y de tejidos de origen exógeno, tóxico o metabólico y adecuados para reducir los efectos tóxiobfe de la ciclosporina-A y de otros agentes inmunosupresivos tal como tacrolimus, rapamicina y desoxiespergualina . Como componente (b) , la glicina es particularmente 5 preferida. Se ha encontrado también ventajosamente, que el componente (a) puede adicionalmente contener una "carnitina", seleccionada del grupo que consiste de L-carnitina, acetil L- carnitma, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y 10 butiril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de los mismos. En la composición de conformidad con la presente invención, la relación peso-a-peso de (a) a (b) puede variar de 10:1 hasta 1:10, y preferiblemente de 5:1 a 1:5. 15 La composición de conformidad con la presente invención, puede adiclonalmente comprender vitaminas, coenzimas, substancias minerales, aminoácidos y/o antioxidantes . La composición puede ser administrada oralmente, en 20 la forma de un complemento alimenticio, o puede ser administrada parenteralmente, rectalmente, sublingualmente o transdermalmente en la forma de una medicina para el tratamiento de condiciones patológicas francas. Puede por lo tanto, ser envasada en forma sólida, semisólida o liquida, en la forma por ejemplo, de tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, jarabes, ampolletas o gotas. El efecto sinergistico sorprendente el cual es producido por la combinación de propionil L-carnitina y los aminoácidos mencionados anteriormente, se ha demostrado por varias pruebas farmacológicas (algunas de las cuales son descritas aqui más abajo) , seleccionadas en una manera casi fuertemente predictiva para el uso práctico de esta composición tanto en el campo preventivo/nutricional como en el campo estrictamente terapéutico.

Pruebas Toxicológicas En estas pruebas, un grupo de ratas Sprague Dawley recibió administraciones mtraperitoneales de ya sea propionil L-carnitina sola (0.5 g/kg) o glicina sola (0.5 g/kg) o los dos compuestos, en combinación, o administraciones orales de propionil L-carnitina sola (1 g/kg) o glicina sola (1 g/kg) o los dos compuestos en combinación a las mismas dosis, sin alguna mortalidad siendo observada en los animales de este modo tratados o cualquier otro signo de efectos tóxicos. La administración oral prolongada de 500 mg/kg de propionil L-carnitina ó 500 mg/kg de glicina por 20 dias de manera consecutiva o los dos compuestos en combinación á la misma dosis, también demostró ser bien tolerada. Ni la examinación de ganancia de peso ni las pruebas de química de sangre realizadas al final del tratamiento, revelaron algunas anormalidades de una naturaleza tóxica y los resultados fueron comparables con aquellos observados en un grupo bien igualado de animales de control .

Pruebas de toxicidad de ciclosporina-A en riñon de rata sometido a perfusión y aislado Como se sabe, uno de los signos principales de toxicidad que se desarrolla con el uso de la ciclosporina-A se detecta en el nivel renal y puede ser evaluado funcionalmente citológicamente y morfométricamente . Usando el riñon de rata aislado, de conformidad con la técnica descrita por Maack (Maack P., Kidney Int., 30 : 142, 1986) y Shure (Shure K. H., Delugers Arch., 3_5:4 1975) y sometiéndolo a perfusión con una solución que contiene ciclosporina-A, es posible detectar las reacciones tóxicas que esta sustancia induce al nivel renal con relación tanto a la citomorfologia renal, particularmente en el nivel tubular, como la vasoconstricción capilar, alveolar y arterioral y la liberación de enzimas tal como ammopeptidasa de alanina (AAP) y N-acetilglucosaminidasa (NAG) , la liberación de la cual está considerada con un signo del daño celular, como es la liberación de substancias vasoactivas tal como histamina y endotelina-1. Entre las varias "carnitinas", la propionil L-carnitina ha demostrado ser la más efectiva en la protección del riñon frente a las lesiones tóxicas inducidas por la ciclosporina-A. La propionil L-carnitina, en efecto, diferente de la L-carnitina y acetil L-carnitina, ha demostrado ser capaz de no solamente proteger las estructuras renales frente a las lesiones inducidas por la ciclosporina-A o por tacrolimus, sino también de la reducción de las lesiones bioquímicas relacionadas con la citotoxicidad de estas substancias, tal como el incremento intracelular en calcio y la reducción en ATP. Un número de aminoácidos tal como alanina y arginina han demostrado también actividad citoprotectiva contra la toxicidad inducida por ciclospopna-A al nivel de las anormalidades bioquímicas funcionales, tal como el incremento intracelular en calcio o protección frente al fenómeno de lipoperoxidación, mientras no podrían parecer ser efectivos contra la reducción en ATP intracelular, o frente a las lesiones estructurales morfológicas al nivel glomerular o frente al incremento en los factores endoteliales tóxicos, tal como histamina y endotelina-1. 5 En las pruebas realizadas con la combinación de propionil L-carnitina y glicina, un efecto protectivo se observó frente al daño renal inducido por la ciclosporina-A o por su tacroli us y su efecto fue sorprendentemente mayor que aquél el cual ha sido esperado de la simple adición de sus 10 efectos: esto indica una acción sinergistica la cual es responsable por una eficacia protectiva altamente inesperada. En estas pruebas se usó un grupo de ratas, cuyos riñones se aislaron después de la nefrectomia bilateral, y se sometieron a perfusión de conformidad con la técnica descrita 15 por Schure y Maack. Los ríñones asi aislados se sometieron a perfusión por medio de una bomba de pulsación tanto con una solución que contiene ciclosporina A o tacrolimus como con una solución que contiene propionil L-carnitina o glicina o los 20 dos componentes en combinación. Los parámetros observados en los riñones asi sometidos a perfusión fueron los diámetros capilares (CD) y los diámetros de cápsula Bowman (BD) e igualmente el diámetro externo e interno (ID) y. también el diámetro al nivel de la membrana basal (ED) de al írtenos 20 túbulos proximales. Un método calorimétrico se usó para medir tanto AAP como NAG en el flujo venoso renal. La histamina y endotelina- 1 se midieron con un método colorimétrico o con RÍA. La peroxidación lipida se midió en muestras de córtex renal como se describe por Longoni (Longoni B., Int . J. Tissue React., 21.7.1997-Lowry O.H., J. Biol. Bioch., 193 : 265, 1951) y las concentraciones ATP se determinaron de conformidad con el método descrito por Sumpio (Sumpio B.E., Am. J. Physiol., 247, PT2, 1047, 1984). La presión arterial en el riñon sometido a perfusión se midió por medio de un manómetro conectado hasta la arteria renal. Los resultados de estas pruebas, presentados en las Tablas 1, 2 y 3, indican que la propionil L-carnitina es efectiva en la protección del riñon tanto frente al daño morfológico como frente al daño bioquímico celular inducido por la ciclosporina-A o por tacrolimus. La glicina es mucho menos efectiva en su acción protectiva contra las lesiones inducidas por la ciclosporina- A. Su acción en el daño morfológico inducido por la '^Js ciclosporina A y en la reducción en el ATP intracelular no es significantemente detectable, ni es su acción en la liberación de substancias vasoactivas tal como la histamma y endotelma, mientras tenga un efecto protectivo detectable en la actividad de la peroxidación lipida inducida por la ciclosponna-A. La combinación de propionil L-carnitina y glicina, por otro lado, muestra un efecto sinergistico sorprendente e inesperado el cual se maneja para neutralizar casi 10 completamente el daño bioquímico celular y vascular inducido por la ciclosponna-A o tacrolimus. El mejoramiento de los efectos protectivos ejercidos por la combinación de propionil L-carnitina y glicina de este modo confirma la validez y originalidad de la composición el cual es uno de los objetos 15 de la presente invención, y el mejoramiento de los efectos protectivos que pueden ser obtenidos con su uso combinado, está asociado con prospectos terapéuticos prácticos muy prometedores . 20 Actividad Protectiva frente a la ciis tox?cidad del higado La actividad citoprotectiva ejercida por propionil L-carnitma y por un número de aminoácidos, incluyendo glicina, no es observable solamente al nivel renal, sino ¡ -?T también puede ser vista en otros órganos tal como el higado. En estas pruebas, se observó en efecto, que el daño tóxico inducido en el higado por substancias tóxicas exógenas tal como por ejemplo, tetracloruro de carbono, puede ser 5 reducida por la administración previa de propionil L- carnitina o glicina. Sin embargo, la inhibición virtualmente completa de este daño puede lograrse con una combinación de propionil L- carnitina y glicina. Su uso en combinación en efecto, también 10 muestra una actividad sinergistica sorprendente e inesperada al nivel hepático, la cual no podria predecirse en base de la adición simple de sus efectos. En estas pruebas, se usaron ratas Sprague Dawley macho, las cuales fueron administradas intraperitonialmente 15 de propionil L-carnitina, glicina o los dos compuestos en combinación, media hora previa a recibir CC1 . El CC4 se administró a la dosis de 1 mL/kg de una solución al 20% en aceite de oliva de conformidad con la técnica descrita por Bernacchi (Bernacchi A. G., Brit. J. Exp. Pathol., 61 : 505, 20 1980) . Veinticuatro horas después de la administración de CC14, la alanina aminotransferasa se sometió a ensayo como un indicador del daño hepático enzimático en la sangre a partir m y-x de los animales tratados de este modo, de conformidad con el método colopmétpco descrito por Reitman (Reitman S., Am. J. Clin. Pathol . 2_8:56, 1997), mientras de los hígados tomados de los mismos triglicéridos animales, se extrajeron con metanol y cloroformo y se sometieron a ensayo de conformidad con el método descrito por Kleír (Kleír, J. Biochem. Clin. Bohenescoy, ^:243, 1999). Los hígados fueron entonces fijados con fijativo Carnon y, después de sumergirse en paraplasto, fueron teñidos con hematoxilma y eosina. Los resultados sorprendentemente favorables de esta prueba en términos de la acción smergistica de propioml L- carnitma y glicina, fueron también confirmados por exanimación microscópica de secciones de higado. Diferente de las muestras de animales tratados con CC1 o con CC14 y propionil L-carnitina o" glicina, aquellos tratados con la combinación de conformidad con la presente invención, mostraron preservación de la morfología celular sin anormalidad de las células hepáticas o nucleares.

Tabla 1 Efecto protectivo en la hipertensión renal inducida por la ciclosporina-A (2 mg/L) o por tacrolimus (400 µg/L) en riñones de ratas sometidos a perfusión, tratados con propionil L-carnitina (5 mg/mL) o glicina (5 mg/L) o con los dos compuestos en combinación.

Ciclosporina A I de inhibición del efecto hipertensivo después de 5 min 20 min Propionil L-carnitina 18.2 + 1.5 28.4 + 2.1 Glicina 6.3 + 0.9 6.8 + 0.3 Propionil L-carnitina 35.5 + 3.1 48.2 + 4.1 glicina Tacrolimus o de inhibición del efecto hipertensivo después de 20 min 5 min Propionil L-carnitina 22.5 + 2.3 30.7 + 2.9 Glicina 4.8 + 7.1 7.4 + 0.9 Propionil L-carnitina 36.8 + 2.9 51.7 + 6.6 glicina Tabla 2 Efecto protectivo en liberación de histamina y endotelina-1 inducido por la ciclosporina-A (2 mg/L) o por tacrolimus (400 µg/L) en riñones de ratas sometidos a perfusión, aislados, tratados con propionil L-carnitina (5 mg/mL) o glicina (5 ing/L) o con los dos compuestos en combinación.

Ciclosporina A de inhibición de liberación ( + ) Histamma Endotelma-1 Propionil L-carnitina 39.5 + 4.1 41.2 + 3.8 Glicina 10.4 + 1.1 8.8 + 0.9 Propioml L-carnitma 70.5 + 5.5 65.8 + 4.1 glicina Tacrolimus de inhibición de liberación ( + ) Histamma Endotelma-1 Propionil L-carnitina 41.5 + 3.9 34.7 + 2.7 Glicina 7.5 + 0.8 6.5 + 0.7 Propionil L-carnitina + 67.9 + 5.11 74.6 + 6.6 glicina (+) valores después de 1 minuto de perfusión Tabla 3 Efecto protectivo en el "daño tubular renal inducido por la ciclosponna-A (2 mg/L) o por tacrolimus (400 µg/L) en riñones de ratas sometidas a perfusión, aislados, tratados con propionil L-carnitina (5 mg/mL) o glicina (5 mg/L) o con los dos compuestos en combinación, y evaluados por ensayo de las enzimas alanina a mopeptidasa (AAP) y N-acetilglucosaminidasa (NAG) .

Ciclosporina A de inhibición de liberación ( + ) AAP NAG Propionil L-carnitina 32.8 + 3.1 30.5 + 2.6 Glicina 14.2 + 0.9 16.5 + 0.6 Propionil L-carnitina 71.8 + 4.6 68.5 + 4.1 glicina Tacrolimus de inhibición de liberación ( + ) AAP NAG Propionil L-carnitina 35.1 + 2.9 30.8 + 2.5 Glicina 18.5 + 1.1 17.2 + 0.9 Propionil L-carnitina 81.6 + 5.1 76.2 + 6.7 glicina 10 + ) valores después de 5 minutos de perfusión Tabla 4 Efecto protectivo de propionil L-carnitina y glicina en 15 anormalidades morfométricas glomerulares inducida por la ciclosporina-A índices morfométricos glomerular Tubular CD/BD ID/ED Control 0.93 + 0.09 0.36 + 0.03 20 Ciclosporina-A (2 mg/L) 0.78 + 0.02 0.75 + 0.08 Propionil L-carnitina 0.86 + 0.7 0.40 + 0.06 mg/L) Glicina (5 mg/L) 0.80 + 0.5 0.66 + 0.5 Propionil L-carnitina 0.91 + 0.7 0.38 + 0.02 mg/L) + glicina (5 mg/L) m£ * Tabla 5 Efecto protectivo de propionil L-carnitina y glicina y su combinación en la reducción de ATP renal inducido por la ciclosporina-A ATP (nM/g tejido) Control 6.70 + 0.51 Ciclosponna-A 4.51 + 0.41 Propionil L-carnitina 6.05 + 0.61 Glicina 4.56 + 0.49 Propionil L-carnitina 6.65 + 0.60 + glicina Tabla 6 Efecto protectivo de pr pionil L-carnitina y glicina y su combinación en la lipoperoxidación renal inducida por la ciclosporina-A y evaluado por ensayo de los productos de lipoperoxidación de malonaldehido (MDA) y 4-hidroxialquenal (4-HDA) .

MDH + 4-HDA ¡nmol/mg proteina) Control 2.1 + 0.91 Ciclospopna-A 6.5 + 0.52 Propionil L-carnitina 4.2 + 0.39 Glicina 4.8 + 0.41 Propionil L-carnitma 2.9 + 0.19 + glicina Tabla 7 Protección frente al daño de higado en ratas intoxicadas con CCL4.

Actividad de Triglicépdos alanina (mg/g) aminotransferasa (ALT U/L) Control 12.5 + 1.7 6.5 + 0.7 CC14 105.4 + 3.8 26.5 + 0.11 Propionil -carnitina 75.8 + 5.5 18.8 + 1.8 (300 mg/kg) Glicina (300 mg/kg) 90.2 + 8.6 22.2 + 2.1 Propionil L-carnitina 22.4 + 1.9 8.5 + 0.9 (300 mg/kg) + glicina (300 mg/kg) '-fl- -,, -T" Proporcionados aqui abajo por medio de ilustración, están un número de ejemplos no limitantes de composiciones de conformidad con la presente invención: 5 Tabletas o cápsulas 1) Propionil L-carnitina i g Glicina i g 2 ) Propionil L-carnitina 0.5 g 10 Acetil L-carnitina 0.5 g L-carnitma 0.5 g Isovaleril L-carnitina 0.5 g Glicina i g 15 3) Propionil L-carnitiná i g Glicina 0.5 g Arginma 0.5 g Alanina 0.5 g 20 Saquillos de granulos 4) Propionil L-carnitina 2 g Glicina 2 g 5) Propionil L-carnitina i g Glicina 2 g Arginina 2 g Alaniña g Frascos de dosis únicas Propionil L-carnitina 2 g Glicina 7) Propionil L-carnitina i g Acetil L-carnitina i g L-carnitina i g Isovaleril L-carnitina i g Glicina i g 8) Propionil L-carnitina i g Glicina i g Argmina i g Alanina i g Ampolletas inyectables 9) Propionil L-carnitina 0.5 g Glicina 0.5 g 10) Propionil L-carnitma 0.5 g Glicina 0.5 g Arginina 0.5 g Alaniña 0.5 g 11) Propionil L-carmtina 0.5 g Acetil L-carnitma 0.5 g L-carnitina 0.5 g Isovalepl L-carnitina 0.5 g Glicina 0.5 g Argimna 0.5 g Alanina 0.5 g Frascos de dosis única o granulos 12) Propionil L-carnitina i g Acetil L-carnitma 0.5 g Isovaleril L-carnitma 0.5 g Glicina 0.5 g Arginina 0.5 g Alanina 0.5 g Sepna 0.5 g Glutamina 0.5 g t?» 13) Propionil L-carnitina 1 g Glicina 0.5 g Arginina 0.5 g Alanina 0.5 g Serina 0.25 g Acido eicosapentanoico (EPA) 0.350 g Acido docosapentanoico (DHA) 0.150 g 14) Propionil L-carnitma i g 10 Glicina 0.5 g Arginina 0.5 g Alanina 0.5 g Serina 0.25 g Acetilcisteina 0.100 g 15 Lo que significa mediante una sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o de un alcanoil L-carnitina, es que cualquier sal de estas con un ácido, no da origen a efectos colaterales o tóxicos mdeseados. Estos 20 ácidos son bien conocidos por farmacologistas y expertos en la tecnología farmacéutica. Ejemplos no limitantes de tales sales son las siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato del ácido; citrato, citrato del ácido; tartrato; fosfato, fosfato del ácido; fumarato, fumarato del ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato; malearo del ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato del ácido; sulfato, sulfato del ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metan sulfonato. Una lista de ácidos farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA se da en Int. J. Pharm., 33, 1986, 201- 217, la última publicación está incorporada en la presente especificación por referencia a la misma.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

y*
REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición de combinación, caracterizada porque comprende como ingredientes activos, en mezcla o separadamente envasados, los siguientes componentes: (a) propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y (b) un aminoácido seleccionado del grupo que comprende de glicina, alanina, arginina y serina o las sales farmacológicamente aceptables de las mismas o mezclas de las mismas . 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente (a) además comprende al menos, una "carnitina" seleccionada del grupo que consiste de L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y butiril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la relación en peso (a) : (b) varía desde 10:1 hasta 1:10.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la relación en peso (a) : (b) varía desde 5:1 hasta 1:
5. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal farmacológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato del ácido; citrato, citrato del ácido; tartrato; fosfato, fosfato del ácido; fumarato, fumarato del ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato; maleato del ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato del ácido; sulfato, sulfato del ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metan sulfonato.
6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende vitaminas, coenzimas, substancias minerales, aminoácidos y antioxidantes.
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es administrable oralmente en la forma de un complemento de dieta.
8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es administrable oralmente, lirenteralmente, rectalmente, sublingualmente o transdermalmente, en la forma de un medicamento .
9. El complemento de dieta de conformidad con la 5 reivindicación 7, caracterizado porque es para prevenir los trastornos celulares y de cejidos de origen exógeno, tóxico o metabólico y que disminuye los efectos tóxicos de inmunosupresivos .
10. El medicamento de conformidad con la 10 reivindicación 8, caracterizado porque es para tratar trastornos celulares y de tejido de origen exógeno, tóxico o metabólico, que disminuye los efectos tóxicos de inmunosupresivos .
11. El complemento de dieta o medicamento de 15 conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque es para prevenir, tratar respectivamente, los efectos vasculotóxicos y/o nefrotóxicos de inumosupresivos seleccionados del grupo que comprende ciclosporina-A, tacrolimus, rapamicina y desoxiespargualina . 20
12. El complemento de dieta de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se fabrica en forma sólida, semisólida o líquida.
13. El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caract i ado porque se fabrica en forma sólida, semisólida o líquida.
14. El complemento de dieta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque está en la forma die tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, granulados o jarabes .
15. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque está en la forma de tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, granulados, jarabes, frascos o gotas.
16. Un método para la prevención y/o tratamiento de lesiones nefrotóxicas, vasculotóxicas o de manera general, citotóxicas, provocadas por el uso de inmunosupresivos, particularmente ciclosponna-A, tacrolimus, rapamicina y desoxiespargualina, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma, una composición de combinación que comprende los siguientes componentes : (a) propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, y (b) un aminoácido seleccionado del grupo que comprende de glicina, alanina, arginina y serina o las sales farrracológicamente aceptables de las mimas o mezclas de las mismas. TJ?VENCION La presente invención se refiere a una composición la cual es adecuada para la prevención y/o tratamiento de anormalidades celulares y del tejido de origen exógeno, tóxico o metabólico y adecuada para reducir los efectos tóxicos de ciclosporina-A y otros agentes inmunosupresivos, los cuales pueden tomar la forma de un complemento alimenticio o de una medicina actual, que contiene como sus ingredientes activos en combinación o envasados de manera separada: (a) propionil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y (b) un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de glicina, serina, alanina y arginina, o mezclas de los mismos. PA/a/ 200 2 \ 8 3