PL202682B1 - Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL202682B1 PL202682B1 PL358267A PL35826701A PL202682B1 PL 202682 B1 PL202682 B1 PL 202682B1 PL 358267 A PL358267 A PL 358267A PL 35826701 A PL35826701 A PL 35826701A PL 202682 B1 PL202682 B1 PL 202682B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- glycine
- propionyl
- pharmacologically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims abstract 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 title abstract 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 134
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 67
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 33
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 18
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 16
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 7
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001731 vasotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 claims description 2
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N O-valeroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 2
- 231100000030 vasotoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 13
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 8
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 abstract description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 16
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 14
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 12
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- -1 alkanoyl L-carnitine Chemical compound 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 101000588395 Bacillus subtilis (strain 168) Beta-hexosaminidase Proteins 0.000 description 7
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 7
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 3
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010718 Oxidation Activity Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002665 bowman capsule Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja odpowiednia do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych takich jak nienormalności komórek i tkanek pochodzenia egzogennego, toksycznego lub metabolicznego i odpowiednia do osłabiania działania toksycznego cyklosporyny A i innych środków immunosupresyjnych, zawierająca jako składniki czynne, w połączeniu lub zapakowane oddzielnie, propionylo-L-karnitynę lub jedną z jej farmakologicznych soli i glicynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól i zastosowanie kompozycji.
Odpowiednio, kompozycja może przyjąć postać i spełniać funkcje uzupełnienia diety lub rzeczywistego leku, w zależności od tego, czy kompozycja ma wywierać wspierające czy zapobiegawcze działanie lub ściśle lecznicze działanie zależne od konkretnego osobnika, dla którego ma być przeznaczona.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5955424 ujawnia zastosowanie L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny (acetylo-, propionylo-, butyrylo-, walerylo- i izowalerylo-L-karnityny) i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku odpowiedniego do hamowania nefrotoksycznego i naczyniotoksycznego działania cyklosporyny A i innych środków immunosupresyjnych, takich jak takrolimus, rapamycyna i dezoksyspergualina.
Polskie zgłoszenie patentowe P-320742 dotyczy kompozycji zawierającej co najmniej L-karnitynę, L-argininę, L-glicynę i pirydoksynę, która ma pozytywny wpływ na procesy przemiany materii w organizmie, wspomaga reakcje odpornoś ciowe, pracę mózgu i serca, zapobiega dystrofii mięśni.
Kompozycja według niniejszego wynalazku jest bardziej skuteczna niż opisane w powyżej wspomnianym stanie techniki, jak opisano szczegółowo poniżej, ze względu na silne, synergiczne działanie wywierane przez jej składniki.
Metaboliczna rola odgrywana przez „karnityny” (termin oznacza zarówno L-karnitynę i niższą alkanoilo-L-karnitynę) w procesie metabolizmu lipidów jest dobrze znany, i szczególnie ich zdolność β-utleniania kwasu tłuszczowego na poziomie mitochondrialnym i stabilizowanie samych błon mitochondrialnych, jak też ich wpływ na syntezę ATP. Te biochemiczne aktywności wyrażają się klinicznie w polepszonej funkcji energetycznej zarówno na poziomach mięśni i mięśnia sercowego, co jest szczególnie przydatne w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń serca i układu krążenia i różnych patologii pokrewnych zjawisku nadutleniania lipidów lub uszkodzenia niedotlenieniowego, zwłaszcza wskutek reinfuzji.
Z tego punktu widzenia, pośród innych karnityn, propionylo-L-karnityna okazała się szczególnie skuteczna nie tylko dzięki jej aktywności przeciw nadutlenianiu lipidów, lecz również ze względu na jej oddziaływania z endogennymi czynnikami, takimi jak endotelina, histamina i prostaglandyny, których zmiany mogą być odpowiedzialne za wiele chorób.
Glicyna również wykazuje kilka różnych typów aktywności metabolicznej częściowo związanej z faktem, że jej obecność jest konieczna dla syntezy glutationu, lecz również jej zdolnością do hamowania kilku mechanizmów odpowiedzialnych za uszkodzenia komórek indukowane przez niedotlenienie. Ostatnio wykazano, że glicyna, jak alanina i arginina, jest zdolna do ochrony kanalików nerki przed indukowanym niedotlenieniem uszkodzeniem i przed toksycznymi uszkodzeniami indukowanymi wieloma egzogennymi substancjami z aktywnością nefrotoksyczną i naczyniotoksyczną, takimi jak cyklosporyna-A.
Przy pomocy testów prowadzonych na wielu doświadczalnych modelach wykazano, że kombinacja propionylo-L-karnityny i aminokwasu wybranego z grupy obejmującej glicynę, alaninę, serynę i argininę, lub ich mieszaniny wywiera niespodziewany i zaskakujący synergiczny wpływ na zapobieganie i leczenie uszkodzeń wielu ważnych narządów, takich jak nerka i wątroba, indukowanych przez egzogenne toksyczne substancje, takie jak, np., cyklosporyna A, takrolimus, rapamycyna i dezoksyspergualina lub przez hepatotoksyczne substancje, takie jak tetrachlorek węgla. Kombinacja wywiera podobnie silny efekt w stanach wyczerpania, takich jak zachodzące podczas niedotlenienia tkanek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc kompozycja zawierająca jako składniki czynne, albo w połączeniu lub zapakowane oddzielnie:
(a) propionylo-L-karnitynę lub jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i (b) aminokwas glicynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, aminokwas glicyna jest szczególnie przydatna, dzięki niespodziewanemu i silnemu synergicznemu działaniu wywieranemu przez jej składniki, w zapobieganiu i/lub leczeniu nienormalności komórek i tkanek pochodzenia egzogennego toksycznego lub metabolicznego i odpowiednia do osłabiania
PL 202 682 B1 działania toksycznego cyklosporyny-A i innych środków immunosupresyjnych, takich jak takrolimus, rapamycyna i dezoksyspergualina.
Jako składnik (b), glicyna jest szczególnie korzystna.
Stwierdzono również, korzystnie, że składnik (a) może dodatkowo zawierać „karnitynę” wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę i butyrylo-L-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny.
W kompozycji według niniejszego wynalazku, stosunek wagowy (a) do (b) moż e być w granicach od 10:1 do 1:10, i korzystnie od 5:1 to 1:5.
Kompozycja według niniejszego wynalazku może dodatkowo zawierać witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i przeciwutleniacze.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku lub dodatku odżywczego. Można ją podawać doustnie, w postaci uzupełnienia diety, lub można podawać pozajelitowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub przezskórnie w postaci leku do leczenia stwierdzonych stanów patologicznych. Może dlatego być pakowana w formie stałej, półstałej lub ciekłej, w postaci, np., tabletek, pigułek, kapsułek, granulek, syropów, ampułek lub kropli.
Zaskakujący synergiczny wpływ powodowany przez kombinację propionylo-L-karnityny i powyżej wspomnianego aminokwasu glicyny, wykazano w kilku farmakologicznych testach (niektóre z nich opisano tutaj poniżej) dobranych w taki sposób, aby były silnie predykcyjne dla praktycznego zastosowania tej kompozycji zarówno w dziedzinie zapobiegania/odżywiania i w dziedzinie ściśle leczniczej.
Testy toksykologiczne
W tych testach grupa samców szczurów otrzymywał a dootrzewnowo albo samą propionylo-L-karnitynę (0,5 g/kg) lub samą glicynę (0,5 g/kg) lub dwa związki w kombinacji, lub doustnie podawaną samą propionylo-L-karnitynę (1 g/kg) lub samą glicynę (1 g/kg) lub dwa związki w kombinacji w tych samych dawkach, bez żadnych przypadków śmiertelnych obserwowanych u tak potraktowanych zwierząt lub żadnej innej oznaki działania toksycznego. Przedłużone doustne podawanie 500 mg/kg propionylo-L-karnityny lub 500 mg/kg glicyny przez 20 dni kolejno lub dwóch związków w kombinacji w tych samych dawkach również okazało się być dobrze tolerowane. Ani ocena przyrostu masy, ani testy chemiczne krwi przeprowadzone na koniec terapii nie wykazały żadnych nienormalności natury toksycznej i wyniki były porównywalne z obserwowanymi w dobrze dopasowanych grupach zwierząt kontrolnych.
Testy toksyczności cyklosporyny-A w wyizolowanej i perfundowanej nerce szczura
Jak wiadomo, jedną z głównych oznak toksyczności powstającej przy stosowaniu cyklosporyny-A wykrywa się na poziomie nerkowym i można ją ocenić funkcjonalnie, cytologicznie i morfometrycznie.
Stosując wyizolowaną nerkę szczura zgodnie z techniką opisaną przez Maacka (Maack P., Kidney Int., 30: 142, 1986) i Shure (Shure K. H., Delugers Arch., 35: 4, 1975) i perfundując ją roztworem zawierającym cyklosporynę-A, jest możliwe wykrycie toksycznej reakcji, którą ta substancja indukuje na poziomie nerkowym pod względem cytomorfologii nerki, szczególnie na poziomie kanalikowym i zwężania kapilar tę tniczkowych i pę cherzykowych i uwalniania enzymów, takich jak aminopeptydaza alaniny (AAP) i N-acetyloglukozaminidaza (NAG), których uwalnianie jest uważane za oznakę uszkodzenia komórki, tak jak uwalnianie naczynioaktywnych substancji, takich jak histamina i endotelina-1.
Pośród różnych „karnityn”, propionylo-L-karnityna okazała się najskuteczniejsza w chronieniu nerki przed toksycznymi uszkodzeniami indukowanymi przez cyklosporynę-A.
Propionylo-L-karnityna, w istocie, w odróżnieniu od L-karnityny i acetylo-L-karnityny, okazała się zdolna nie tylko do ochrony nerkowych struktur wobec uszkodzeń indukowanych przez cyklosporynęA lub przez takrolimus, lecz również zmniejszania biochemicznych uszkodzeń związanych z cytotoksycznością tych substancji, takich jak wewnątrzkomórkowy wzrost poziomu wapnia i zmniejszenie ilości ATP.
Wiele aminokwasów, takich jak alanina i arginina, wykazało również aktywność ochronną komórek wobec toksyczności indukowanej przez cyklosporynę-A na poziomie funkcjonalnej biochemicznej nienormalności, takiej jak wewnątrzkomórkowy wzrost poziomu wapnia lub ochronę przed zjawiskiem nadutleniania lipidów, podczas gdy nie wydawały się być skuteczne przeciwko zmniejszaniu poziomu wewnątrzkomórkowego ATP, lub przeciwko morfologicznym strukturalnym uszkodzeniom na poziomie kłębuszków nerkowych, lub przeciwko wzrostowi toksycznych śródbłonkowych czynników, takich jak histamina i endotelina-1.
W testach przeprowadzonych z kombinacją propionylo-L-karnityny i glicyny, zauważono wpływ ochronny przed uszkodzeniem nerek indukowanym przez cyklosporynę-A lub takrolimus i ten wpływ
PL 202 682 B1 był niespodziewanie większy niż mógł być spodziewany z prostego dodawania ich wpływów; to wskazuje na synergiczne działanie, które jest odpowiedzialne za nieoczekiwanie wysoką skuteczną ochronę.
W tych testach uż yto grupy szczurów, których nerki wyizolowano, po obustronnym wycię ciu, i perfundowano zgodnie z techniką opisaną przez Schure i Maacka.
Tak wyizolowane nerki perfundowano przy pomocy pulsacyjnej pompy zarówno roztworem zawierającym cyklosporynę A lub takrolimus i roztworem zawierającym propionylo-L-karnitynę lub glicynę lub dwa składniki w kombinacji.
Parametrami obserwowanymi na perfundowanych nerkach były średnice kapilar (CD) i średnice kapsułki Bowmana (BD), a także średnica zewnętrzna i wewnętrzna (ID) i także średnica na poziomie błony podstawnej (ED) co najmniej 20 najbliższych kanalików.
Użyto metody kolorymetrycznej do pomiaru zarówno AAP i NAG w żylnym przepływie nerkowym. Histaminę i endotelinę-1 mierzono metodą kolorymetryczną lub RIA.
Nadutlenianie lipidów mierzono na próbkach kory nerki, jak opisuje Longoni (Longoni B., Int. J. Tissue React., 21.7.1997 Lowry O. H., J. Biol. Bioch., 193: 265, 1951) i stężenia ATP określono zgodnie ze sposobem opisanym przez Sumpio (Sumpio B. E., Am. J. Physiol., 247, PT2, 1047, 1984).
Ciśnienie tętnicze na perfundowanej nerce mierzono przy pomocy manometru połączonego z tę tnicą nerkową .
Wyniki tych testów, przedstawionych w tablicach 1, 2 i 3, wskazują, że propionylo-L-karnityną jest skuteczna w ochronie nerki zarówno przed morfologicznym uszkodzeniem i przed komórkowym uszkodzeniem biochemicznym indukowanym przez cyklosporynę-A lub takrolimus.
Glicyna jest znacznie mniej skuteczna w ochronnym działaniu przeciw uszkodzeniom indukowanym przez cyklosporynę-A.
Jej działanie na morfologiczne uszkodzenie indukowane przez cyklosporynę-A i na obniżenie poziomu wewnątrzkomórkowego ATP nie jest znacząco wykrywalne, podobnie jak jej działanie na uwalnianie naczynioaktywnych substancji, takich jak histamina i endotelina, podczas gdy ma ona wykrywalny wpływ ochronny na aktywność nadutleniania lipidów indukowane przez cyklosporynę-A.
Kombinacja propionylo-L-karnityny i glicyny, z drugiej strony, wykazuje niespodziewany i zaskakujący synergiczny efekt, który jest w stanie zablokować niemal całkowicie naczyniowe i komórkowe biochemiczne uszkodzenie indukowane przez cyklosporynę-A lub takrolimus. Polepszenie wpływów ochronnych powodowanych przez kombinację propionylo-L-karnityny i glicyny potwierdza więc ważność i oryginalność kompozycji, która jest jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku i zwiększenie efektów ochronnych, który można uzyskać przy ich połączonym zastosowaniu, jest związane z bardzo dobrze się zapowiadającymi praktycznymi perspektywami leczniczymi.
Ochronna aktywność przeciwko toksyczności wątroby
Chroniąca komórki aktywność propionylo-L-karnityny i kilku aminokwasów, w tym glicyny, nie jest zauważalna tylko na poziomie nerkowym, lecz może również być widoczna w innych narządach, takich jak wątroba.
W tych testach zauważono, w istocie, że toksyczne uszkodzenie indukowane w wątrobie przez egzogenne toksyczne substancje, takie jak, np., tetrachlorek węgla, można zredukować przez wcześniejsze podawanie propionylo-L-karnityny lub glicyny.
Jednakże, niemal całkowitą inhibicję tego uszkodzenia można osiągnąć z kombinacją propionylo-L-karnityny i glicyny. Ich zastosowanie w kombinacji, w istocie, również wykazuje niespodziewaną i zaskakującą synergiczną aktywność na poziomie wątrobowym, której nie moż na było przewidzieć na podstawie prostego zsumowania ich efektów.
W tych testach uż yto samców szczurów Sprague Dawley, które dootrzewnowo otrzymywał y propionylo-L-karnitynę, glicynę lub oba związki łącznie, pół godziny przed otrzymaniem CCI4. CCI4 podawano w dawce 1 ml/kg w 20% roztworze w oliwie zgodnie z techniką opisaną przez Bernacchi (Bernacchi A. G., Brit. J. Exp. Pathol., 61: 505, 1980).
godziny po podaniu CCI4, testowano aminotransferazę alaniny jako wskaźnik enzymatycznego uszkodzenia wątroby we krwi u potraktowanych zwierząt, zgodnie z kolorymetrycznym sposobem opisanym przez Reitmana (Reitman S., Am. J. Clin. Pathol., 28: 56, 1997), podczas gdy z wątroby pobranej od tych samych zwierząt ekstrahowano triglicerydy metanolem i chloroformem i testowano zgodnie ze sposobem opisanym przez Kleira (Kleir, J. Biochem. Clin. Bohenescov., 9: 243, 1999). Wątroby utrwalono następnie utrwalaczem Carnon i po zatopieniu w paraplaście, zabarwiono hematoksyliną i eozyną.
PL 202 682 B1
Niespodziewanie korzystne wyniki tych testów w kategoriach synergicznego działania propionylo-L-karnityny i glicyny potwierdzono także przez mikroskopowe badanie wycinków wątroby. W odróżnieniu od próbek ze zwierząt potraktowanych CCI4 lub CCI4 i propionylo-L-karnityną lub glicyną, zwierzęta potraktowane kombinacją według niniejszego wynalazku wykazały zachowaną morfologię komórek bez nienormalności jąder lub komórek wątroby.
T a b l i c a 1
Wpływ ochronny na nadciśnienie nerkowe indukowane przez cyklosporynę-A (2 mg/l) lub takrolimus (400 μg/l) w perfundowanych nerkach szczura potraktowanych propionylo-L-karnityną (5 mg/l)
| Cyklosporyna-A | lub glicyną (5 mg/l) lub obydwoma związkami łącznie % inhibicji efektu nadciśnieniowego po | ||
| Propionylo-L-karnityna | 5 min 18,2±1,5 | 20 min 28,4±2,1 | |
| Glicyna | 6,3±0,9 | 6,8±0,3 | |
| Propionylo-L-karnityna + | glicyna | 35,5±3,1 | 48,2±4,1 |
| Takrolimus | % inhibicji efektu nadciśnieniowego po | ||
| Propionylo-L-karnityna | 5 min 22,5±2,3 | 20 min 30,7±2,9 | |
| Glicyna | 4,8±7,1 | 7,4±0,9 | |
| Propionylo-L-karnityna + | glicyna | 36,8±2,9 | 51,7±6,6 |
T a b l i c a 2
Wpływ ochronny na uwalnianie histaminy i endoteliny-1 indukowane przez cyklosporynę-A (2 mg/l) lub takrolimus (400 μg/l) w wydzielonych, perfundowanych nerkach szczura potraktowanych propionylo-L-karnityną (5 mg/l) lub glicyną (5 mg/l) lub obydwoma związkami łącznie Cyklosporyna-A % inhibicji uwalniania (+)
| histamina | endotelina-1 | |
| Propionylo-L-karnityna | 39,5±4,1 | 41,2±3,8 |
| Glicyna | 10,4±1,1 | 8,8±0,9 |
| Propionylo-L-karnityna + glicyna | 70,5±5,5 | 65,8±4,1 |
| Takrolimus | % inhibicji uwalniania (+) | |
| histamina | endotelina-1 | |
| Propionylo-L-karnityna | 41,5±3,9 | 34,7±2,7 |
| Glicyna | 7,5±0,8 | 6,5±0,7 |
| Propionylo-L-karnityna + glicyna | 67,9±5, 1 | 74,6±6,6 |
(+) wartości po 1 min perfuzji
T a b l i c a 3
Wpływ ochronny na uszkodzenie kanalików nerkowych indukowane przez cyklosporynę-A (2 mg/l) lub takrolimus (400 μg/l) w wydzielonych, perfundowanych nerkach szczura potraktowanych propionylo-L-karnityną (5 mg/l) lub glicyną (5 mg/l) lub obydwoma związkami łącznie i oceniony w teście enzymów aminopeptydazy alaniny (AAP) i N-acetyloglukozaminidazy (NAG)
| Cyklosporyna-A | % inhibicji uwalniania | (+) |
| AAP | NAG | |
| Propionylo-L-karnityna | 32,8±3,1 | 30,5±2,6 |
| Glicyna | 14,2±0,9 | 16,5±0,6 |
| Propionylo-L-karnityna + glicyna | 71,8±4,6 | 68,5±4,1 |
| Takrolimus | % inhibicji uwalniania | (+) |
| AAP | NAG | |
| Propionylo-L-karnityna | 35,1±2,9 | 30,8±2,5 |
| Glicyna | 18,5±1,1 | 17,2±0,9 |
| Propionylo-L-karnityna + glicyna | 81,6±5,1 | 76,2±6,7 |
| (+) wartości po 5 min perfuzji |
PL 202 682 B1
T a b l i c a 4
Wpływ ochronny propionylo-L-karnityny i glicyny na nienormalności morfometrii kłębuszków indukowane przez cyklosporynę-A
Wskaźniki morfometryczne
| Kontrolne | kłębuszkowy CD/BD 0,93±0,09 | kanalikowy ID/ED 0,36±0,03 |
| Cyklosporyna-A (2 mg/l) | 0,78±0,02 | 0,75±0,08 |
| Propionylo-L-karnityna (5 mg/l) | 0,86±0,7 | 0,40±0,06 |
| Glicyna (5 mg/l) | 0,80±0,5 | 0,66±0,5 |
| Propionylo-L-karnityna (5 mg/l) + glicyna (5 mg/l) | 0,91±0,7 | 0,38±0,02 |
T a b l i c a 5
Wpływ ochronny propionylo-L-karnityny i glicyny i ich kombinacji na zmniejszenie poziomu nerkowego ATP indukowane przez cyklosporynę-A
ATP (nM/g tkanki)
Kontrolne 6,70±0,51
Cyklosporyna-A 4,51±0,41
Propionylo-L-karnityna 6,05±0,61
Glicyna 4,56±0,49
Propionylo-L-karnityna + glicyna 6,65±0,60
T a b l i c a 6
Wpływ ochronny propionylo-L-karnityny i glicyny i ich kombinacji na nadutlenianie lipidów w nerkach indukowane przez cyklosporynę-A i oceniony w teście produktów nadutleniania lipidów, aldehydu malonowego (MDA) i 4-hydroksyalkenalu (4-HDA).
MDH + 4-HDA (nmol/mg biał ka)
Kontrolne 2,1±0,91
Cyklosporyna-A 6,5±0,52
Propionylo-L-karnityna 4,2±0,39
Glicyna 4,8±0,41
Propionylo-L-karnityna + glicyna 2,9±0,19
T a b l i c a 7
Ochrona przed uszkodzeniem wątroby u szczurów zatrutych CCI4
| Kontrolne | Aktywność aminotranferazy alaniny (ALT U/l) 12,5±1,7 | Triglicerydy (mg/g) 6,5±0,7 |
| CCI4 | 105,4±3,8 | 26,5±0,11 |
| Propionylo-L-karnityna (300 mg/kg) | 75,8±5,5 | 18,8±1,8 |
| Glicyna (300 mg/kg) | 90,2±8,6 | 22,2±2,1 |
| Propionylo-L-karnityna (300 mg/kg) + glicyna (300 mg/kg) | 22,4±1,9 | 8,5±0,9 |
Przedstawiono poniżej dla zilustrowania kilka nie ograniczających przykładów kompozycji według niniejszego wynalazku:
| Tabletki lub kapsuł ki | |
| 1) Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Glicyna | 1 g |
| 2) Propionylo-L-karnityna | 0,5 g |
| Acetylo-L-karnityna | 0,5 g |
| L-karnityna | 0,5 g |
PL 202 682 B1
| Izowalerylo-L-karnityna | 0,5 g | |
| Glicyna | 1 g | |
| 3) | Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Glicyna | 0,5 g | |
| Arginina | 0,5 g | |
| Alanina Saszetki z granulkami | 0,5 g | |
| 4) | Propionylo-L-karnityna | 2 g |
| Glicyna | 2 g | |
| 5) | Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Glicyna | 2 g | |
| Arginina | 2 g | |
| Alanina Jednodawkowe fiolki | 2 g | |
| 6) | Propionylo-L-karnityna | 2 g |
| Glicyna | 2 g | |
| 7) | Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Acetylo-L-karnityna | 1 g | |
| L-karnityna | 1 g | |
| Izowalerylo-L-karnityna | 1 g | |
| Glicyna | 1 g | |
| 8) | Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Glicyna | 1 g | |
| Arginina | 1 g | |
| Alanina Ampułki do wstrzykiwania | 1 g | |
| 9) | Propionylo-L-karnityna | 0,5 g |
| Glicyna | 0,5 g | |
| 10) | Propionylo-L-karnityna | 0,5 g |
| Glicyna | 0,5 g | |
| Arginina | 0,5 g | |
| Alanina | 0,5 g | |
| 11) | Propionylo-L-karnityna | 0,5 g |
| Acetylo-L-karnityna | 0,5 g | |
| L-karnityna | 0,5 g | |
| Izowalerylo-L-karnityna | 0,5 g | |
| Glicyna | 0,5 g | |
| Arginina | 0,5 g | |
| Alanina Jednodawkowe fiolki lub granulki | 0,5 g | |
| 12) | Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Acetylo-L-karnityna | 0,5 g | |
| Izowalerylo-L-karnityna | 0,5 g | |
| Glicyna | 0,5 g | |
| Arginina | 0,5 g | |
| Alanina | 0,5 g | |
| Seryna | 0,5 g | |
| Glutamina | 0,5 g | |
| 13) | Propionylo-L-karnityna | 1 g |
| Glicyna | 0,5 g | |
| Arginina | 0,5 g | |
| Alanina | 0,5 g | |
| Seryna | 0,25 g | |
| Kwas eikozapentaenowy (EPA) | 0,350 g |
PL 202 682 B1
Kwas dokozapentaenowy (DHA) 14) Propionylo-L-karnityna
0,150 g
Glicynę
Arginina
Alanina
Seryna g 0,5 g 0,5 g 0,5 g
0,25 g
Acetylocysteina
0,100 g
Przez farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnitynę rozumie się ich dowolną sól z kwasem, który nie powoduje niechcianych toksycznych lub ubocznych skutków. Te kwasy są dobrze znane farmakologom i ekspertom w farmaceutycznej technologii.
Nie ograniczające przykłady takich soli są następujące: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwasowy asparaginian; cytrynian, kwasowy cytrynian; winian; fosforan, kwasowy fosforan; fumaran, kwasowy fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwasowy maleinian; śluzian; orotanian; szczawian, kwasowy szczawian; siarczan, kwasowy siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
Listę aprobowanych przez FDA farmakologicznie dopuszczalnych kwasów podaje Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217, ta ostatnia publikacja jest włączana w niniejszy opis jako odnośnik.
Claims (16)
1. Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych, znamienna tym, że zawiera jako składniki czynne:
(a) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól; i (b) glicynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól a stosunek wagowy (a):(b) jest w granicach od
10:1 do 1:10.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e stosunek wagowy (a):(b) jest w granicach od 5:1 do 1:5.
3. Kompozycja wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e farmakologicznie dopuszczalną sól wybiera się z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwasowy asparaginian; cytrynian, kwasowy cytrynian; winian; fosforan, kwasowy fosforan; fumaran, kwasowy fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwasowy maleinian; śluzian; orotanian; szczawian; kwasowy szczawian; siarczan, kwasowy siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
4. Kompozycja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i przeciwutleniacze.
5. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, wytwarzania dodatku odżywczego, do stosowania doustnie, gdzie (a) propionylo-L-karnityna, lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól i (b) glicyna, lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól jest obecna w mieszaninie lub oddzielnie zapakowana.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że dodatek odżywczy stosuje się do zapobiegania zmianom komórkowym i tkankowym pochodzenia egzogennego, toksycznego lub metabolicznego osłabiania działania toksycznego immunosupresantów.
7. Zastosowanie wedł ug zastrz. 6, znamienne tym, ż e stosuje się do zapobiegania dział ania naczyniotoksycznego i/lub nefrotoksycznego immunosupresantów wybranych z grupy obejmującej cyklosporynę-A, takrolimus, rapamicynę i dezoksyspargualinę.
8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosuje się dodatek odż ywczy w formie stałej, półstałej lub ciekłej.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dodatek odżywczy ma postać tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów lub syropów.
10. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub przezskórnie gdzie (a) propionylo-L-karnityna, lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól i (b) glicyna, lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól jest obecna w mieszaninie lub oddzielnie zapakowana.
PL 202 682 B1
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia zmian komórkowych i tkankowych pochodzenia egzogennego, toksycznego lub metabolicznego i osłabiania działania toksycznego immunosupresantów.
12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że stosuje się lek w formie stałej, półstałej lub ciekłej.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że stosuje się lek w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, fiolek lub kropli.
14. Zastosowanie kompozycji zawierającej jako składniki czynne, w mieszaninie lub oddzielnie zapakowane, następujące składniki:
(a) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól; i (b) glicynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól a stosunek wagowy (a):(b) jest w granicach od 10:1 do 1:10, do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia uszkodzeń nefrotoksycznych, naczyniotoksycznych lub ogólnie, cytotoksycznych powodowanych przez stosowanie immunosupresantów, szczególnie cyklosporyny-A, takrolimusu, rapamycyny i dezoksyspargualiny.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że wytwarzany lek zawiera ponadto co najmniej „karnitynę” wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę i butyrylo-L-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny.
16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że wytwarzany lek zawiera ponadto witaminy, koenzymy, mineralne substancje, aminokwasy i przeciwutleniacze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000107A IT1316998B1 (it) | 2000-03-02 | 2000-03-02 | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
| PCT/IT2001/000082 WO2001064204A2 (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358267A1 PL358267A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL202682B1 true PL202682B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=11454493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358267A PL202682B1 (pl) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych i jej zastosowanie |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7897641B2 (pl) |
| EP (1) | EP1267863B1 (pl) |
| AR (1) | AR027963A1 (pl) |
| AT (1) | ATE335476T1 (pl) |
| AU (2) | AU4103101A (pl) |
| CA (1) | CA2400728C (pl) |
| CY (1) | CY1106169T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20022759A3 (pl) |
| DE (1) | DE60122120T2 (pl) |
| DK (1) | DK1267863T3 (pl) |
| ES (1) | ES2269356T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0300083A3 (pl) |
| IT (1) | IT1316998B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02008531A (pl) |
| PL (1) | PL202682B1 (pl) |
| PT (1) | PT1267863E (pl) |
| SK (1) | SK11892002A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN01032A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001064204A2 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015163316A1 (ja) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | 味の素株式会社 | 末梢神経障害の予防又は改善用組成物 |
| CN115469026B (zh) * | 2022-07-14 | 2023-10-20 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 用于检测环孢素a肾毒性相关标志物的检测试剂、试剂盒及其用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) * | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| US5290538A (en) * | 1988-12-22 | 1994-03-01 | Skrezek Christian | Nephro protective infusion solutions |
| JPH0662547B2 (ja) * | 1989-01-10 | 1994-08-17 | 田辺製薬株式会社 | グリシン誘導体 |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1245869B (it) | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di propionil l-carnitina per il recupero del tono muscolare in soggetti immobilizzati |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IT1277147B1 (it) * | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
| EP0793962B1 (en) * | 1996-03-04 | 1999-12-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Medicament containing a carnitine derivative for treating arteriosclerosis obliterans |
| US6348495B1 (en) * | 1996-06-06 | 2002-02-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Method for treating celiac disease |
| IT1291113B1 (it) * | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito |
| IT1291127B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica |
| US5922766A (en) * | 1997-07-02 | 1999-07-13 | Acosta; Phyllis J. B. | Palatable elemental medical food |
| IT1302863B1 (it) * | 1998-11-13 | 2000-10-10 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione ad attivita' antiossidante e preventiva di alterazionitrombotiche e aterosclerotiche comprendente una carnitina ed un |
| IT1306130B1 (it) * | 1999-04-16 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti. |
| IT1306173B1 (it) * | 1999-07-23 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e permigliorare il rendimento energetico muscolare. |
| IT1306722B1 (it) * | 1999-10-08 | 2001-10-02 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disfunzionicircolatorie, comprendente derivati della l-carnitina ed estratti di |
| IT1307278B1 (it) * | 1999-11-18 | 2001-10-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil |
| IT1317062B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-05-26 | Sigma Tau Healthscience Spa | Integratore alimentare utile per prevenire le disfunzioni epatiche ebiliari comprendente una alcanoil l-carnitina. |
| ITRM20010155A1 (it) * | 2001-03-23 | 2002-09-23 | Biosalts Srl | Sale di creatina ad aumentato valore nutrizionale e terapeutico e composizioni che lo contengono. |
-
2000
- 2000-03-02 IT IT2000RM000107A patent/IT1316998B1/it active
-
2001
- 2001-02-20 MX MXPA02008531A patent/MXPA02008531A/es active IP Right Grant
- 2001-02-20 EP EP01912114A patent/EP1267863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 AT AT01912114T patent/ATE335476T1/de active
- 2001-02-20 DE DE60122120T patent/DE60122120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 HU HU0300083A patent/HUP0300083A3/hu unknown
- 2001-02-20 CZ CZ20022759A patent/CZ20022759A3/cs unknown
- 2001-02-20 SK SK1189-2002A patent/SK11892002A3/sk unknown
- 2001-02-20 US US10/220,185 patent/US7897641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 PT PT01912114T patent/PT1267863E/pt unknown
- 2001-02-20 ES ES01912114T patent/ES2269356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 CA CA002400728A patent/CA2400728C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 AU AU4103101A patent/AU4103101A/xx active Pending
- 2001-02-20 AU AU2001241031A patent/AU2001241031B8/en not_active Ceased
- 2001-02-20 PL PL358267A patent/PL202682B1/pl unknown
- 2001-02-20 WO PCT/IT2001/000082 patent/WO2001064204A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-20 DK DK01912114T patent/DK1267863T3/da active
- 2001-02-27 TN TNTNSN01032A patent/TNSN01032A1/fr unknown
- 2001-02-27 AR ARP010100885A patent/AR027963A1/es unknown
-
2006
- 2006-09-25 CY CY20061101374T patent/CY1106169T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1267863T3 (da) | 2006-12-04 |
| CA2400728A1 (en) | 2001-09-07 |
| WO2001064204A3 (en) | 2002-03-28 |
| WO2001064204A2 (en) | 2001-09-07 |
| SK11892002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| ITRM20000107A0 (it) | 2000-03-02 |
| DE60122120D1 (de) | 2006-09-21 |
| AU2001241031B8 (en) | 2005-12-01 |
| MXPA02008531A (es) | 2003-02-12 |
| EP1267863B1 (en) | 2006-08-09 |
| ATE335476T1 (de) | 2006-09-15 |
| PT1267863E (pt) | 2006-10-31 |
| US20030144354A1 (en) | 2003-07-31 |
| CZ20022759A3 (cs) | 2003-02-12 |
| AU2001241031B2 (en) | 2005-10-27 |
| AR027963A1 (es) | 2003-04-16 |
| HUP0300083A2 (hu) | 2003-06-28 |
| US7897641B2 (en) | 2011-03-01 |
| DE60122120T2 (de) | 2007-02-08 |
| ITRM20000107A1 (it) | 2001-09-02 |
| IT1316998B1 (it) | 2003-05-26 |
| AU4103101A (en) | 2001-09-12 |
| PL358267A1 (pl) | 2004-08-09 |
| ES2269356T3 (es) | 2007-04-01 |
| TNSN01032A1 (fr) | 2005-11-10 |
| HUP0300083A3 (en) | 2004-07-28 |
| CY1106169T1 (el) | 2011-06-08 |
| EP1267863A2 (en) | 2003-01-02 |
| CA2400728C (en) | 2009-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5753703A (en) | Pharmaceutical composition comprising L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine in combination with a polyunsaturated fatty acid of the omega-3 series for the prevention and the treatment of lipid metabolism disorders | |
| US6306392B1 (en) | Composition comprising a carnitine and glutathione, useful to increase the absorption of glutathione and synergize its effects | |
| JPH09176004A (ja) | 脂質代謝障害から引き起こされる疾患の予防および処置のためのｌ−カルニチンまたはアルカノイル ｌ−カルニチン含有医薬組成物 | |
| Wiseman et al. | Propionyl-L-carnitine | |
| SK4052002A3 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of circulatory disorders, comprising derivatives of l-carnitine and extracts of ginkgo biloba | |
| LV11728B (en) | Pharmaceutical composition | |
| SK8602001A3 (en) | Phospholipid complexes of proanthocyanidin a2 as antiatherosclerotic agents | |
| EP1210096B1 (en) | Health food useful for preventing liver dysfunctions containing an alkanoyl l-carnitine and silybum marianum extract and its use | |
| PL202682B1 (pl) | Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych i jej zastosowanie | |
| US6653349B1 (en) | Composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases | |
| SK6162001A3 (en) | Antioxidant composition comprising propionyl l-carnitine and a flavonoid against thrombosis and atherosclerosis | |
| AU2001241031A1 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents | |
| US20020002202A1 (en) | Use of fumarate salt of L-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia | |
| AU2001241030A1 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl L-carnitine and coenzyme Q10 | |
| EP1263423A2 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl l-carnitine and coenzyme q10 | |
| RU2329056C1 (ru) | Средство, обладающее гепатопротекторным действием |