ES2269356T3 - Composicion que consiste en propionil l-carnitina y glicina para la prevencion y/o tratamiento de efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresores. - Google Patents
Composicion que consiste en propionil l-carnitina y glicina para la prevencion y/o tratamiento de efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2269356T3 ES2269356T3 ES01912114T ES01912114T ES2269356T3 ES 2269356 T3 ES2269356 T3 ES 2269356T3 ES 01912114 T ES01912114 T ES 01912114T ES 01912114 T ES01912114 T ES 01912114T ES 2269356 T3 ES2269356 T3 ES 2269356T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carnitine
- glycine
- propionyl
- composition
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una composición de combinación que consiste en: a) propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y b) glicina, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
Description
Composición que consiste en propionil
L-carnitina y glicina para la prevención y/o
tratamiento de efectos citotóxicos inducidos por el uso de agentes
inmunosupresores.
La presente invención se refiere a una
composición adecuada para la prevención y/o tratamiento de las
anormalidades celulares y tisulares de origen exógeno, tóxico o
metabólico y adecuada para reducir los efectos tóxicos de la
ciclosporina A y de otros agentes inmunosupresores constituidos por
propionil L-carnitina o una de sus sales
farmacológicas y glicina.
Correspondientemente, la composición puede tomar
la forma de un suplemento alimentario o un medicamento real y
efectuar sus funciones, dependiendo de si está previsto que la
composición ejerza una acción de soporte o prevención o bien una
acción estrictamente terapéutica de acuerdo con los individuos
particulares con los que se usará.
La patente de EEUU 5.955.424 describe el uso de
L-carnitina o de una alcanoil
L-carnitina (acetil, propionil, butiril, valeril e
isovaraleril L-carnitina) y sus sales
farmacológicamente aceptables para producir un medicamento adecuado
para inhibir la acción nefrotóxica y vasculotóxica de la
ciclosporina-A y de otros agentes inmunosupresores
tales como tacrolimus, rapamicina y deoxispergualina. La composición
de acuerdo con la presente invención prueba ser aún más eficaz que
la descrita en la patente anteriormente mencionada, tal como se
describirá en detalle a continuación, debido a los potentes e
inesperados efectos sinérgicos ejercidos por sus componentes.
El papel metabólico que juegan las
"canitinas" (significando este término tanto
L-carnitina como las L-carnitinas de
alcanoilos inferiores) en el proceso del metabolismo de los lípidos
es bien conocido, y particularmente su capacidad de
\beta-oxidación de ácidos grasos en el nivel
mitocondrial y la estabilización de las membranas mitocondriales en
sí mismas, así como su intervención en la síntesis ATP. Estas
actividades bioquímicas se expresan clínicamente como una función de
energía amplificada tanto a nivel muscular como miocárdico, lo que
es particularmente útil en la prevención y tratamiento trastornos
circulatorios y de varias patologías relacionadas con los fenómenos
de lipoperoxidación o de daño por anoxia especialmente aquellos
debidos a la reinfusión.
El Documento WO 00/28986 describe una
composición que comprende propionil L-carnitina,
glicinato de manganeso, glicinato de zinc y glicinato de magnesio
para el tratamiento de trombosis y ateroesclerosis. Pueden agregarse
otras carnitinas.
El Documento WO 00/62773 describe una
composición que comprende propionil L-carnitina, y
glicina, para el tratamiento de ateroesclerosis y efectos tóxicos
inducidos por acetaminofeno, tetracloruro de carbono y glicerol.
Pueden agregarse otras carnitinas.
Desde este punto de vista, entre las otras
carnitinas, propionil L-carnitina ha probado ser
particularmente eficaz no sólo en cuanto su actividad
antilipoperoxidación sino también debido a su interacción con
factores endógenos tales como endotelina, histamina y las
prostaglandinas, cuyos cambios pueden ser responsables de muchas
enfermedades.
La glicina también ejerce varios tipos
diferentes de actividades metabólicas parcialmente relacionadas con
el hecho de que su presencia es necesaria para la síntesis de la
glutation y también debido a su capacidad de inhibir una cantidad de
mecanismos responsables del daño celular causado por la anoxia. Se
ha probado recientemente que la glicina, como la alanina y la
arginina, es capaz de proteger los túbulos renales contra los daños
inducidos por la anoxia y contra las lesiones tóxicas inducidas por
una cantidad de substancias exógenas con una actividad nefrotóxica y
vasculotóxica tales como la cliclosporina A (Thurman, R.C. y col.,
Transplantation, vol. 63, 1997, páginas 1661-1667;
Amore, A. y col.; Kidney International, vol. 47, 1995, páginas
1507-1514). Por medio de pruebas realizadas en una
cantidad de modelos experimentales se demostró que la combinación de
propionil L-carnitina y glicina ejerce una efecto
sinérgico inesperado y sorprendente en la prevención y tratamiento
de lesiones de una cantidad importante de órganos tales como riñón e
hígado inducidas por sustancias tóxicas tales como, por ejemplo,
ciclosponina A, tacrolimus, rapamicina y deoxispergualina o por
sustancias hepatotóxicas tales como el tetracloruro de carbono. La
combinación ejerce un efecto potente similar en estados de distrés
tales como los que se producen durante la anoxia tisular.
Un objetivo de la presente invención es por lo
tanto una combinación que consiste en:
- a)
- propionil L-carnitina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
- b)
- glicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma
En la composición de acuerdo con la presente
invención la proporción peso/peso de a) a b) puede variar desde 10:1
a 1:10 y de preferencia de 5:1 a 1:5.
La composición de combinación puede
administrarse oralmente, o en forma de suplemento alimentario o
puede administrarse por vía parenteral, rectal, sublingual o
transdérmica en la forma de un medicamento para el tratamiento de
afecciones patológicas francas. Puede, por lo tanto, ser envasada en
forma sólida, semisólida o líquida. Por ejemplo en forma de
comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, jarabes, ampollas o
gotas.
Otro objetivo de la presente invención es el uso
de dicha composición de combinación que comprende como ingredientes
activos el mencionado propionil L-carnitina o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables y dicha glicinia o una sal de
la misma farmacéuticamente aceptable para la preparación de un
medicamento que tenga un efecto sinérgico en la prevención y/o
tratamiento de las lesiones nefrotóxicas, vasculotóxicas o
citotóxicas causadas por el uso de inmunosupresores, tales como
ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina y deoxispergualina.
También se encontró, ventajosamente, que el
medicamento mencionado anteriormente que tiene un efecto sinérgico
puede además contener una "carnitina" seleccionada del grupo
que consiste en L-carnitina, acetil
L-carnitina, valeril L-carnitina,
isovaleril L-carnitina y butiril
L-carnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables
o mezclas de las mismas.
El medicamento mencionado anteriormente de
acuerdo con la presente invención y con efectos sinérgicos, puede
además comprender vitaminas, coenzimas, sustancias minerales,
aminoácidos y/o antioxidantes.
El sorprendente efecto sinérgico que se produce
por la combinación de propionil L-carnitina y
glicina ha sido demostrado por diversas pruebas farmacológicas
(algunas de las cuales se describen a continuación) seleccionadas de
manera de ser altamente predictivas para el uso práctico de esta
composición tanto en el campo preventivo y nutricional como en el
campo estrictamente terapéutico.
En estas pruebas, se administró por vía
intraperitoneal a un grupo de ratas Sprague Dawley, propionil
L-carnitina sola (0,5 g/kg) o glicina sola (0,5
g/kg) o ambos compuestos en combinación, o se administró por vía
oral propionil L-carnitina sola (1 g/kg) o glicina
sola (1 g/kg) o ambos compuestos en combinación en las mismas dosis,
sin que se observara mortalidad ni otros signos de efectos tóxicos
en los animales así tratados. La administración oral prolongada de
500 mg/kg de propionil L-carnitina o 500 mg/kg de
glicina durante 20 días consecutivos o ambos compuestos en
combinación en las mismas dosis también probó ser bien tolerada. Ni
el examen de ganancia de peso ni las pruebas químicas en sangre
llevadas a cabo al final del tratamiento revelaron anormalidades de
naturaleza tóxica y los resultados fueron comparables a los
observados en un grupo del mismo nivel de animales
control.
control.
Como se sabe, uno de los signos más importantes
de toxicidad que se desarrolla con el uso de ciclosporina A se
detecta a nivel renal y puede evaluarse funcionalmente,
citológicamente y morfométricamente.
Usando el riñón de rara aislado de acuerdo con
la técnica descrita por Maack (Maack P., Kidney Int., 30:142, 1986)
y Shure (Shure K. H., Delugers Arch., 35:4, 1975) y perfundiéndolo
con una solución que contiene ciclosporina A, es posible detectar
las reacciones tóxicas que induce esta sustancia a nivel renal con
relación a la citomorfología renal, particularmente a nivel tubular
y a la vasoconstricción capilar arteriolar y alveolar y la
liberación de enzimas tales como alanina aminopeptidasa (AAP) y
N-acetilglucosaminidasa (NAG), cuya liberación es
considerada como un signo de daño celular, al igual que la
liberación de sustancias vasoactivas tales como histamina y
endotelina-1.
Entre las diversas "carnitinas", propionil
L-carnitina probó ser la más eficaz protegiendo al
riñón contra las lesiones tóxicas inducidas por ciclosporina A.
De hecho, la propionil
L-carnitina, a diferencia de
L-carnitina y acetil L-carnitina,
probó ser capaz no sólo de proteger las estructuras renales contra
las lesiones inducidas por ciclosporina A o por tacrolimus, sino
también de reducir las lesiones bioquímicas relacionadas con la
citotoxicidad de estas sustancias, tales como el aumento
intracelular de calcio y la disminución de ATP.
Una cantidad de aminoácidos tales como alanina y
arginina también demostraron actividad citoprotectora contra la
toxicidad inducida por ciclosporina A a nivel de anormalidades
bioquímicas tales como el aumento intracelular de calcio o la
protección contra el fenómeno de lipoperoxidación, mientras que no
parecen resultar eficaces contra la disminución intracelular de ATP
o contra las lesiones estructurales morfológicas a nivel glomerular
o contra el aumento de factores tóxicos endoteliales tales como
histamina y endotelina 1.
En estas pruebas realizadas con la combinación
de propionil L-carnitina y glicina, se observó un
efecto protector contra el daño renal inducido por ciclosporina A o
por tacrolimus y este efecto fue sorprendentemente mayor que el que
se hubiera esperado por la simple sumatoria de sus efectos: esto
indica una acción sinérgica, la que es responsable de una alta
eficacia protectora inesperada.
En estas pruebas se utilizó un grupo de ratas
cuyos riñones se aislaron luego de una nefrectomía bilateral y se
perfundieron de acuerdo con procedimiento descrito por Schure y
Maack.
Los riñones aislados de esta manera se
perfundieron por medio una bomba pulsátil tanto con una solución
conteniendo ciclosporina A o tacrolimus como también como una
solución conteniendo propionil L-carnitina o glicina
o los dos componentes en combinación.
Los parámetros observados en los riñones
perfundidos de esta manera fueron los diámetros capilares (DC) y los
diámetros de la cápsula de Bowman (DB), como así también, igualmente
el diámetro externo y el interno (DI) y también el diámetro a nivel
de la membrana basal (DE) de al menos 20 túbulos proximales.
Se usó un procedimiento colorimétrico para medir
tanto AAP como NAG en el flujo venoso renal. Se midió la histamina y
la endotelina-1 con un procedimiento colorimétrico o
con RIA.
Se midió la peroxidación lipídica en las
muestras de la corteza renal como describió Longoni (Longoni B.,
Int, J. Tissue React., 21.7.1997, Lowry O. H., J. Biol. Bioch.,
193.265, 1951) y se determinaron las concentraciones ATP de acuerdo
con el procedimiento descrito por Sumpio (Sumpio B.E., Am. J.
Physiol., 247, PT2, 1047,
1984).
1984).
Se midió la tensión arterial en los riñones
perfundidos por medio de un manómetro conectado a la arteria
renal.
Los resultados de estas pruebas, presentados en
las Tablas 1, 2 y 3, indican que propionil
L-carnitina es eficaz para proteger el riñón tanto
contra el daño morfológico causado por la ciclosporina A o por
tacrolimus.
La glicina es mucho menos eficaz en cuanto su
acción protectora contra las lesiones inducidas por la ciclosporina
A.
Su acción sobre el daño morfológico inducido por
la ciclosporina A y sobre la reducción del ATP intracelular no es
significativamente detectable, ni su acción en la liberación de
sustancias vasoactivas tales como histamina y endotelina, mientras
que tiene un efecto protector sobre la actividad de peroxidación de
los lípidos inducida por la ciclosporina A.
La combinación de propionil
L-carnitina y glicina, por otra parte, muestra un
efecto sinérgico inesperado y sorprendente que sirve para
contrarrestar prácticamente en su totalidad el daño bioquímico
vascular y celular inducido por ciclosporina A o tacrolimus. La
potenciación de los efectos protectores ejercidos por una
combinación de propionil L-carnitina y glicina de
este modo confirma la validez y originalidad de la composición que
es uno de los objetivos de la presente invención y la potenciación
de los efectos protectores que pueden obtenerse con su uso combinado
está asociado con unas perspectivas terapéuticas prácticas muy
promisorias.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad citoprotectora ejercida por
propionil L-carnitina y por una cantidad de
aminoácidos, incluyendo la glicina, no es observable sólo a nivel
renal, sino que también puede verse en otros órganos tales como el
híga-
do.
do.
En estas pruebas se observó, en realidad, que el
daño tóxico inducido en el hígado por las sustancias tóxicas
exógenas, tales como, por ejemplo, tetracloruro de carbono, puede
reducirse mediante la administración previa de propionil
L-carnitina o glicina.
Sin embargo, se puede lograr la inhibición
virtualmente completa de este daño con una combinación de propionil
L-carnitina y glicina. El uso de ambas en
combinación, en realidad, también muestra una actividad sinérgica
inesperada y sorprendente a nivel hepático, lo que no podría
predecirse en base a la simple sumatoria de sus
efectos.
efectos.
En estas pruebas, se usaron ratas macho Sprage
Dawley, a las que se les administró propionil
L-carnitina, glicina o la combinación de ambos
compuestos por vía intraperitoneal media hora antes de recibir
CCl_{4}. Se administró CCl_{4} en dosis de 1 ml/kg de una
solución al 20% en aceite de oliva de acuerdo con la técnica
descrita por Bernacchi (Bernacchi A. G., Brit. J. Exp. Pathol.,
61:505, 1980).
Veinticuatro horas tras la administración de
CCl_{4}, se realizó el ensayo de alanina aminotransferasa como un
indicador del daño enzimático del hígado en la sangre de los
animales así tratados, de acuerdo con el procedimiento colorimétrico
descrito por Reitman (Reitman S., Am. J. Clin. Pathol., 1997),
mientras que de los hígados tomados de los mismos animales se
extrajeron triglicéridos con metanol y cloroformo y se ensayaron de
acuerdo con el procedimiento descrito por Kleir (Kleir, J. Biochem.
Clin. Bohenescov., 9:243, 1999). Posteriormente se fijaron los
hígados con fijador Carnon y tras incluirlos en paraplast, se
tiñeron con hematoxilina y eosina.
Los resultados sorprendentemente favorables de
estas pruebas en términos de la acción sinérgica de propionil
L-carnitina y glicina se confirmaron también
mediante examen microscópico de secciones de hígado. A diferencia de
las muestras tomadas de animales tratados con CCl_{4} o con
CCl_{4} y propionil L-carnitina o glicina,
aquellos tratados con una combinación de acuerdo con la presente
invención mostraron preservación de la morfología celular sin
anormalidades nucleares ni de las células hepáticas.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ciclosporina-A | % inhibición del efecto hipertensivo tras | |
| 5 min | 20 min | |
| Propionil L-carnitina | 18,2 \pm 1,5 | 28,4 \pm 2,1 |
| glicina | 6,3 \pm 0,9 | 6,8 \pm 0,3 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 35,5 \pm 3,1 | 48,2 \pm 4,1 |
| Tacrolimus | % inhibición del efecto hipertensivo tras | |
| 5 min | 20 min | |
| Propionil L-carnitina | 22,5 \pm 2,3 | 30,7 \pm 2,9 |
| glicina | 4,8 \pm 7,1 | 7,4 \pm 0,9 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 36,8 \pm 2,9 | 51,7 \pm 6,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ciclosporina A | % de inhibición de liberación (+) | |
| histamina | endotelina 1 | |
| Propionil L-carnitina | 39,5 \pm 4,1 | 41,2 \pm 3,8 |
| glicina | 10,4 \pm 1,1 | 8,8 \pm 0,9 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 70,5 \pm 5,5 | 65,8 \pm 4,1 |
| Tacrolimus | % de inhibición de liberación (+) | |
| histamina | endotelina 1 | |
| Propionil L-carnitina | 41,5 \pm 3,9 | 34,7 \pm 2,7 |
| Glicina | 7,5 \pm 0,8 | 6,5 \pm 0,7 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 67,9 \pm 5,1 | 74,6 \pm 6,6 |
| (+) valores tras 1 min de perfusión |
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
| Ciclosporina A | % de inhibición de liberación (+) | |
| AAP | NAG | |
| Propionil L-carnitina | 32,8 \pm 3,1 | 30,5 \pm 2,6 |
| glicina | 14,2 \pm 0,9 | 16,5 \pm 0,6 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 71,8 \pm 4,6 | 68,5 \pm 4,1 |
| Tacrolimus | % de inhibición de liberación (+) | |
| AAP | NAG | |
| Propionil L-carnitina | 35,1 \pm 2,9 | 30,8 \pm 2,5 |
| glicina | 18,5 \pm 1,1 | 17,2 \pm 0,9 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 81,6 \pm 5,1 | 76,2 \pm 6,7 |
| (+) valores tras 5 min de perfusión |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Índices Morfométricos | ||
| Glomerular | Tubular | |
| CD/BD | ID/ED | |
| Control | 0,93 \pm 0,09 | 0,36 \pm 0,03 |
| Ciclosporina –A (2 mg/l) | 0,78 \pm 0,02 | 0,75 \pm 0,08 |
| Propionil L-carnitina (5 mg/l) | 0,86 \pm 0,7 | 0,40 \pm 0,06 |
| Glicina (5 mg/l) | 0,80 \pm 0,5 | 0,66 \pm 0,5 |
| Propionil L-carnitina | 0,91 \pm 0,7 | 0,38 \pm 0,02 |
| (5 mg/l)+glicina (5 mg/l) |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| ATP (nM/g tejido) | |
| Control | 6,70 \pm 0,51 |
| Ciclosporina-A | 4,51 \pm 0,41 |
| Propionil L-carnitina | 6,05 \pm 0,61 |
| Glicina | 4,56 \pm 0,49 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 6,65 \pm 0,60 |
\vskip1.000000\baselineskip
| MDH + 4-HDA | |
| (\mumol/mg de proteína) | |
| Control | 2,1 \pm 0,91 |
| Ciclosporina-A | 6,5 \pm 0,52 |
| Propionil L-carnitina | 4,2 \pm 0,39 |
| Glicina | 4,8 \pm 0,41 |
| Propionil L-carnitina + glicina | 2,9 \pm 0,19 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Actividad de alanina | Triglicéridos | |
| aminotraferasa | ||
| (ALT U/L) | (mg/g) | |
| Controles | 12,5 \pm 1,7 | 6,5 \pm 0,7 |
| CCl_{4} | 105,4 \pm 3,8 | 26,5 \pm 0,11 |
| Propionil L-carnitina (300 mg/kg) | 75,8 \pm 5,5 | 18,8 \pm 1,8 |
| Glicina (300 mg/kg) | 90,2 \pm 8,6 | 22,2 \pm 2,1 |
| Propionil L-carnitina | 22,4 \pm 1,9 | 8,5 \pm 0,9 |
| (300 mg/kg)+ glicina (300 mg/kg) |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se proveen, a modo de
ilustración, una cantidad de ejemplos de composiciones de acuerdo
con la presente invención, aunque no se limita a ellos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende por una sal farmacéuticamente
aceptable de L-carnitina o de una alcanoil
L-carnitina a cualquier sal de éstos con un ácido
que no produce efectos colaterales o tóxicos indeseables. Estos
ácidos son bien conocidos por los farmacólogos y por los expertos en
la tecnología farmacéutica.
Los siguientes son ejemplos de tales sales,
aunque no limitados a ellos: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato;
aspartato ácido; citrato; citrato ácido; tartrato; fosfato; fosfato
ácido; fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; glucosafosfato;
lactato; maleato; maleato ácido; mucato; orotato; oxalato; oxalato
ácido; sulfato; sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y
metansulfonato.
Se proporciona una lista de ácidos
farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA en Int. J.
Pharm., 33, 1986, 201-217, cuya última publicación
se incorpora en la presente memoria por referencia.
Claims (17)
1. Una composición de combinación que consiste
en:
- a)
- propionil L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma; y
- b)
- glicina, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la proporción en peso de (a):(b) varía desde 10:1 hasta
1:10.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que la proporción en peso de (a):(b) varía desde 5:1 hasta 1:5.
4. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la sal farmacológicamente
aceptable se selecciona del grupo que consiste en: cloruro; bromuro;
ioduro; aspartato; aspartato ácido; citrato, citrato ácido;
tartrato; fosfato; fosfato ácido; fumarato; fumarato ácido;
glicerofosfato; glucosafosfato; lactato; maleato; maleato ácido;
mucato; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato; sulfato ácido;
tricloroacetato; trifluoroacetato y metansulfonato.
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, administrables por vía oral, en la
forma de un suplemento dietético, en la que están presentes (a)
propionil L-carnitina o una sal de la misma
farmacológicamente aceptable y (b) glicina, o sales
farmacológicamente aceptables de la misma en una mezcla o bien en
envasadas por separado.
6. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, administrables por vía oral,
parenteral, rectal, sublingual o transdérmica, en forma de un
medicamento, en la que están presentes (a) propionil
L-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable
de la misma; y (b) glicina, o sales farmacológicamente aceptables de
la misma, ya sea en una mezclada o bien envasadas por separado.
7. El suplemento dietético de la reivindicación
5, para prevenir las alteraciones tisulares y celulares de origen
exógeno, tóxico o metabólico y disminuir los efectos tóxicos de los
inmunosupresores.
8. El medicamento de la reivindicación 6, para
tratar las alteraciones celulares y tisulares de origen exógeno,
tóxico o metabólico y para disminuir los efectos tóxicos de los
inmunosupresores.
9. El suplemento dietético o medicamento de la
reivindicación 7 u 8 para prevenir y tratar, respectivamente los
efectos vasculotóxicos y/o nefrotóxicos de los inmunosupresores
seleccionados del grupo que comprende ciclosporina A, tacrolimus,
rapamicina y desoxispargualina.
10. El suplemento dietético de la reivindicación
7, fabricado en forma sólida, semisólida o líquida.
11. El medicamento de la reivindicación 8,
fabricado en forma sólida, semisólida o líquida.
12. El suplemento dietético de la reivindicación
10, en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas,
granulados o jarabes.
13. El medicamento de la reivindicación 11, en
forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados,
jarabes, viales o gotas.
14. El uso de la composición de combinación que
comprende como ingredientes activos:
- (a)
- propionil L-carnitina o una sal de la misma farmacológicamente aceptable, y
- (b)
- glicina o una sal de la misma farmacológicamente aceptable para la preparación de un medicamento con un efecto sinérgico en la prevención y/o tratamiento de lesiones nefrotóxicas, vasculotóxicas o citotóxicas provocadas por el uso de inmunosupresores, particularmente ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina y desoxispargualina.
15. El uso, de acuerdo con la reivindicación 14,
en el que dicho inmunosupresor se selecciona del grupo que consiste
en ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina y desoxispargualina.
16. El uso, de acuerdo con la reivindicación 14
o 15, en el que dicho medicamento además comprende al menos una
"carnitina" seleccionada del grupo que consiste en
L-carnitina, acetil L-carnitina,
valeril L-carnitina, isovaleril
L-carnitina y butiril L-carnitina o
sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.
17. El uso, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 14-16, en el que dicho medicamento
además comprende vitaminas, coenzimas, sustancias minerales,
aminoácidos y antioxidantes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM00A0107 | 2000-03-02 | ||
| IT2000RM000107A IT1316998B1 (it) | 2000-03-02 | 2000-03-02 | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2269356T3 true ES2269356T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=11454493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01912114T Expired - Lifetime ES2269356T3 (es) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composicion que consiste en propionil l-carnitina y glicina para la prevencion y/o tratamiento de efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresores. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7897641B2 (es) |
| EP (1) | EP1267863B1 (es) |
| AR (1) | AR027963A1 (es) |
| AT (1) | ATE335476T1 (es) |
| AU (2) | AU2001241031B8 (es) |
| CA (1) | CA2400728C (es) |
| CY (1) | CY1106169T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20022759A3 (es) |
| DE (1) | DE60122120T2 (es) |
| DK (1) | DK1267863T3 (es) |
| ES (1) | ES2269356T3 (es) |
| HU (1) | HUP0300083A3 (es) |
| IT (1) | IT1316998B1 (es) |
| MX (1) | MXPA02008531A (es) |
| PL (1) | PL202682B1 (es) |
| PT (1) | PT1267863E (es) |
| SK (1) | SK11892002A3 (es) |
| TN (1) | TNSN01032A1 (es) |
| WO (1) | WO2001064204A2 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6775419B2 (ja) * | 2014-04-22 | 2020-10-28 | 味の素株式会社 | 末梢神経障害の予防又は改善用組成物 |
| CN115469026B (zh) * | 2022-07-14 | 2023-10-20 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 用于检测环孢素a肾毒性相关标志物的检测试剂、试剂盒及其用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) * | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| US5290538A (en) * | 1988-12-22 | 1994-03-01 | Skrezek Christian | Nephro protective infusion solutions |
| JPH0662547B2 (ja) * | 1989-01-10 | 1994-08-17 | 田辺製薬株式会社 | グリシン誘導体 |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1245869B (it) | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di propionil l-carnitina per il recupero del tono muscolare in soggetti immobilizzati |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IT1277147B1 (it) * | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
| ES2141463T3 (es) * | 1996-03-04 | 2000-03-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Medicamento conteniendo un derivado de la carnitina para el tratamiento de la arteriosclerosis obliterans. |
| US6348495B1 (en) * | 1996-06-06 | 2002-02-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Method for treating celiac disease |
| IT1291113B1 (it) * | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito |
| IT1291127B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica |
| US5922766A (en) * | 1997-07-02 | 1999-07-13 | Acosta; Phyllis J. B. | Palatable elemental medical food |
| IT1302863B1 (it) * | 1998-11-13 | 2000-10-10 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione ad attivita' antiossidante e preventiva di alterazionitrombotiche e aterosclerotiche comprendente una carnitina ed un |
| IT1306130B1 (it) * | 1999-04-16 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti. |
| IT1306173B1 (it) * | 1999-07-23 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e permigliorare il rendimento energetico muscolare. |
| IT1306722B1 (it) * | 1999-10-08 | 2001-10-02 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disfunzionicircolatorie, comprendente derivati della l-carnitina ed estratti di |
| IT1307278B1 (it) * | 1999-11-18 | 2001-10-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil |
| IT1317062B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-05-26 | Sigma Tau Healthscience Spa | Integratore alimentare utile per prevenire le disfunzioni epatiche ebiliari comprendente una alcanoil l-carnitina. |
| ITRM20010155A1 (it) * | 2001-03-23 | 2002-09-23 | Biosalts Srl | Sale di creatina ad aumentato valore nutrizionale e terapeutico e composizioni che lo contengono. |
-
2000
- 2000-03-02 IT IT2000RM000107A patent/IT1316998B1/it active
-
2001
- 2001-02-20 HU HU0300083A patent/HUP0300083A3/hu unknown
- 2001-02-20 MX MXPA02008531A patent/MXPA02008531A/es active IP Right Grant
- 2001-02-20 EP EP01912114A patent/EP1267863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 WO PCT/IT2001/000082 patent/WO2001064204A2/en not_active Ceased
- 2001-02-20 AU AU2001241031A patent/AU2001241031B8/en not_active Ceased
- 2001-02-20 SK SK1189-2002A patent/SK11892002A3/sk unknown
- 2001-02-20 CA CA002400728A patent/CA2400728C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 CZ CZ20022759A patent/CZ20022759A3/cs unknown
- 2001-02-20 PT PT01912114T patent/PT1267863E/pt unknown
- 2001-02-20 ES ES01912114T patent/ES2269356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 US US10/220,185 patent/US7897641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 AU AU4103101A patent/AU4103101A/xx active Pending
- 2001-02-20 DK DK01912114T patent/DK1267863T3/da active
- 2001-02-20 PL PL358267A patent/PL202682B1/pl unknown
- 2001-02-20 DE DE60122120T patent/DE60122120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 AT AT01912114T patent/ATE335476T1/de active
- 2001-02-27 TN TNTNSN01032A patent/TNSN01032A1/fr unknown
- 2001-02-27 AR ARP010100885A patent/AR027963A1/es unknown
-
2006
- 2006-09-25 CY CY20061101374T patent/CY1106169T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0300083A2 (hu) | 2003-06-28 |
| AU4103101A (en) | 2001-09-12 |
| AU2001241031B8 (en) | 2005-12-01 |
| MXPA02008531A (es) | 2003-02-12 |
| SK11892002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| EP1267863A2 (en) | 2003-01-02 |
| CA2400728A1 (en) | 2001-09-07 |
| US7897641B2 (en) | 2011-03-01 |
| TNSN01032A1 (fr) | 2005-11-10 |
| PT1267863E (pt) | 2006-10-31 |
| DE60122120T2 (de) | 2007-02-08 |
| US20030144354A1 (en) | 2003-07-31 |
| AU2001241031B2 (en) | 2005-10-27 |
| ITRM20000107A0 (it) | 2000-03-02 |
| AR027963A1 (es) | 2003-04-16 |
| ITRM20000107A1 (it) | 2001-09-02 |
| DE60122120D1 (de) | 2006-09-21 |
| HUP0300083A3 (en) | 2004-07-28 |
| PL358267A1 (en) | 2004-08-09 |
| WO2001064204A2 (en) | 2001-09-07 |
| EP1267863B1 (en) | 2006-08-09 |
| CY1106169T1 (el) | 2011-06-08 |
| WO2001064204A3 (en) | 2002-03-28 |
| DK1267863T3 (da) | 2006-12-04 |
| ATE335476T1 (de) | 2006-09-15 |
| CZ20022759A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CA2400728C (en) | 2009-04-28 |
| IT1316998B1 (it) | 2003-05-26 |
| PL202682B1 (pl) | 2009-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Malaguarnera | Carnitine derivatives: clinical usefulness | |
| ES2239325T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen l-carnitina o derivados de la misma en combinacion con resveratrol o derivados del mismo para la profilaxis y tratamiento de trastornos cardiovasculares, enfermedades vasculares perifericas y neuropatia diabetica periferica. | |
| ES2232443T3 (es) | Composicion que comprende una carnitina y glutationa, util para aumentar la absorcion de glutationa y producir efectos sinergicos. | |
| ES2400580T3 (es) | Una composición que comprende el extracto de hierbas combinadas para prevenir y tratar enfermedades hepáticas | |
| JPH09176005A (ja) | オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸を併用するｌ−カルニチンまたはアルカノイル ｌ−カルニチン含有医薬組成物 | |
| ES2668525T3 (es) | Composición farmacéutica antihipóxica y su aplicación | |
| KR20020038809A (ko) | 의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 | |
| ES2269356T3 (es) | Composicion que consiste en propionil l-carnitina y glicina para la prevencion y/o tratamiento de efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresores. | |
| AU784780B2 (en) | Health food useful for preventing liver and biliary dysfunctions containing an alkanoyl L-carnitine and Silybum marianum extract | |
| SK8602001A3 (en) | Phospholipid complexes of proanthocyanidin a2 as antiatherosclerotic agents | |
| ES2254206T3 (es) | Composicion de l-acetil carnitina y de l-propionil carnitina para la prevencion y tratamiento de disfunciones y enfermedades del sueño. | |
| AU2001241031A1 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents | |
| ES2676529T3 (es) | Composición útil para el tratamiento de la diabetes tipo 2 | |
| ES2276136T3 (es) | Formulacion administrable por via gastrointestinal a base de un extracto de te verde y un donante de no (oxido nitrico). | |
| KR20080074122A (ko) | 항-혈소판 약물, 영양 및 비타민 보충물로서의 아세틸화된아미노산 | |
| Mansour et al. | L-arginine ameliorates kidney function and urinary bladder sensitivity in experimentally-induced renal dysfunction in rats | |
| KR101324920B1 (ko) | 개선된 생체적합성을 갖는 카르니틴-함유 복막 투석 용액 | |
| RU2111747C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным действием | |
| AU2001241030A1 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl L-carnitine and coenzyme Q10 | |
| EP1263423A2 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl l-carnitine and coenzyme q10 |