SK6982002A3

SK6982002A3 - Composition for the prevention and/or treatment of disorders due to abnormal lipid metabolism, comprising propionyl l-carnitine and chitosan

Info

Publication number: SK6982002A3
Application number: SK698-2002A
Authority: SK
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 2000-11-14
Publication date: 2002-09-10
Also published as: AU1885101A; ES2197890T3; HUP0203379A3; PT1233788E; CZ20021564A3; PL356183A1; HUP0203379A2; US6780851B1; IT1307278B1; CA2391625C; ITRM990707A1; CA2391625A1; DK1233788T3; AU782178C; NO20022288D0; TNSN00216A1; ITRM990707A0; EP1233788A2; DE60002607T2; IL149619A0

Description

Predložený vynález sa týka prostriedku vhodného na prevenciu a/alebo liečenie ochorení spojených s abnormálnym metabolizmom tukov, ako je hypercholesterolémia, ateroskleróza, hyperlipidémia a obezita, ktorý obsahuje ako charakteristické aktívne látky propionyl-L-karnitín alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ a chitozán alebo jeho deriváty a kongenery.

Doterajší stav techniky

V súlade s tým, môže mať prostriedok formu a vykazovať účinok potravinového doplnku alebo skutočného lieku v závislosti či ide o podporný alebo preventívny účinok alebo striktne iba o terapeutické pôsobenie, ktoré má prostriedok vykazovať v súlade s každým jednotlivcom, pre ktorého sa má použiť.

Pôsobenie karnitínov vo všeobecnosti a najmä propionyl-Lkarnitínu na metabolizmus lipidov je dobre známy, pričom ide o ich antiaterosklerotické pôsobenie a ich pôsobenie na poruchy metabolizmu lipidov.

Karnitíny aktivujú procesy β-oxidácie intramitochondriálnych mastných kyselín a oxidáciu aminokyselín s rozvetveným reťazcom ako aj regulujú inzulínovú aktivitu. Propionyl-L-karnitín je najmä schopný stabilizovať fosfolipidové membrány a deformačnú schopnosť erytrocytov ako aj pôsobiť na javy peroxidácie lipidov.

Všetky tieto vlastnosti karnitínov a najmä propionyl-Lkarntitínu preto podčiarkujú ich významnosť v regulácii metabolizmu lipidov a príbuzných javov ako je ateroskleróza, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hromadenie tukov a pribúdanie hmotnosti.

V tomto zmysle, ale s iným mechanizmom, je známa trieda látok známych ako chitozány, ktoré môžu vplývať na metabolizmus lipidov. Chitozány pozostávajú najmä z prírodné sa vyskytujúcich chitinov polysacharidového typu, ktoré sú najmä prítomné v exodermálnej časti mäkkýšov vo forme poly-B-1,4acetylglukózamínu, ktorých deacetylácia môže viesť k jednoduchším štruktúram ako je napr. poly-β-Ι,4-D-glukózamín, ktoré tiež podmieňujú zvýšenú rozpustnosť produktu s nižšou molekulovou hmotnosťou, ktorá sa môže meniť v rozsahu od 100 000 k 1000 v závislosti od spôsobu použitého na prípravu rôznych oligomérov.

Hlavná charakteristika týchto produktov sa týka ich lipofilnosti a spočíva, cez ich náboje báz, vo viazaní mastných kyselín, v prevencii ich absorpcie, napríklad na intestinálnej úrovni.

Experimenty vedené na zvieratách ošetrených s chitozánom skutočne demonštrovali ich účinnosť pri redukcii hypercholesterolémie ako aj séra a hepatických lipidov, zatiaľ čo experimenty na ľuďoch demonštrovali ich účinnosť najmä v diétach vhodných na zníženie telesnej hmotnosti a u obéznych pacientov.

Počas používania sa zistilo, že účinok chitozánu znižovať lipidy a hmotnosť prebieha celkom rýchlo bez známok neznášanlivosti alebo toxicity.

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením zistilo, že prostriedok, ktorý obsahuje ako svoje charakteristické zložky:

a) propionyl-L-karnitín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a

b) chitozán alebo jeho deriváty alebo jeho kongenery, je zvlášť vhodný vďaka neočakávanému silnému synergickému účinku medzi zložkami na prevenciu a/alebo liečenie ochorení vyvolaných abnormálnym metabolizmom lipidov, ako je hypercholesterolémia, ateroskleróza, hyperlipidémia a obezita.

Tiež sa zistilo, že výhodne zložka a) môže ďalej obsahovať karnitín vybraný zo skupiny pozostávajúcej z acetyl-L-karnitínu, valeryl-L-karnitínu, izovaleryl-Lkarnitínu a butyryl-L-karnitínu alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo ich zmesi.

V prostriedku podľa vynálezu je hmotnostný pomer a):b) v rozsahu 1:1 až 1:5 a výhodne 1:1 až 1:3.

Prostriedok podľa vynálezu môže ďalej obsahovať vitamíny, koenzýmy, minerálne látky, aminokyseliny a antioxidanty.

Nový prostriedok, ktorý je predmetnom predloženého vynálezu, využíva priaznivé účinky vykazované na metabolizmus lipidov a na absorpciu tukov alkanoyl-L-karnitinmi a najmä propionyl-L-karnitinom alebo propionyl-L-karnitínom spoločne s acetyl-L-karnitínom, valeryl-L-karnitinom, izovaleryl-Lkarnitínom a/alebo butyryl-L-karnitínom alebo ich farmaceutický prijateľnou soľou, ale keď sú tieto látky skombinované s chitozánom alebo jeho kongenermi, dosahuje sa neočakávaný a prekvapujúci synergický účinok medzi zložkami, čo je najmä výhodné na využívanie v oblasti prevencie a liečenia ochorení vyvolaných abnormálnym metabolizmom lipidov ako je hypercholesterolémia, ateroskleróza, hyperlipidémia a obezita.

Testy experimentálnej aterosklerózy

Podľa režimu navrhnutého Malinowom (Malinow M.R., Atherosclerosis, 48:105, 1983) sa počas po sebe idúcich šiestich týždňov rôznym skupinám samcov potkanov Wistar podávala aterogenická potrava pozostávajúca z 24 % kazeínu, 10 % bavlneného oleja, 5 % chloridu sodného, 60 % cukru a 1 % cholesterolu a vitamínu D₂ 200 mUST/g.

Zatiaľ čo jedna skupina slúžila ako kontrolná, ostatným skupinám sa podával chitozán (100 mg/kg) alebo propionyl-Lkarnitín (100 mg/kg) alebo chitozán (100 mg/kg) plus propionyl-L-karnitín (100 mg/kg).

Ďalšej skupine zvierat sa podával acetyl-L-karnitín (100 mg/kg) a butyryl-L-karnitín (100 mg/kg) ako prídavok ku chitozánu a propionyl-L-karnitinu.

Výsledky týchto testov demonštrovali podstatný ochranný účinok pred vznikom aterosklerotickým lézií vyvolaných aterogénnou chitozánom, zaznamenal, potravou spôsobený propionyl-L-karnitinom aj ale s prekvapením sa maximálny ochranný účinok keď sa chitozán kombinoval s propionyl-L karnitínom.

V tejto skupine potkanov skutočne morfometrické merania hrúbky brušnej aorty a intenzita zafarbenia vyvolaného Sudanom IV odhalili podstatné synergické pôsobenie ochranného účinku dosiahnutého kombináciou dvoch zložiek. Ochrana je oveľa väčšia pri kombinácii rôznych alkanoyl-L-karnitínov (propionyl-L-karnitín, acetyl-L-karnitín, butyryl-L-karnitín) s chitozánom.

Testy u experimentálne obéznych potkanov

V týchto testoch sa samcom potkanov Wistar starých približne 2 mesiace podávala lipogénna potrava obsahujúca 50 % glukózy, 20 % kazeínu, 4 % celulózy, 1 % oleja z lieskových orieškov, 18 % škrobu, 2 % vitamínovej zmesi a 5 % zmesi solí. Potrava sa podávala počas 15 dní nepretržite rôznym skupinám potkanov, z ktorých jedna z nich slúžila ako kontrolná skupina, zatiaľ čo ostatným skupinám sa denne podávalo na 100 g potravy 2 g propionyl-L-karnitínu alebo 1 g chitozánu alebo dvoch zlúčenín v kombinácii pri tých istých dávkach.

Ďalšej skupine sa tiež podával acetyl-L-karnitín (2 g/100 g potravy) a butyryl-L-karnitín (0,5 g/100 g potravy) navyše k propionyl-L-karnitínu a chitozánu.

Na konci pätnásteho dňa od počiatku podávania tejto potravy, sa pre každú skupinu vypočítala spotreba potravy a nárast telesnej hmotnosti. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a nižšie.

Tabuľka 1

Priemerná denná spotreba g/zviera

Pred

Na konci ošetrením ošetrenia

Propionyl-L-karnitín

19,8±0,71

18,9±0,50

Chitozán

18, 5±0, 45

16,6±0,95

Propionyl-L-karnitín+chitozán

19,3±0,60

13,l±0,71

Propionyl-L-karnitín+ acetyl-L-karnitín+butyryl-L-karnitín+ chitozán

18,9±0,55

12,5±0,75

Tabuľka 2

Priemerný rast telesnej hmotnos

Kontroly

Propionyl-L-karnitin

Chitozán

Propionyl-L-karnitín+chitozán

Propionyl-L-karnitín+ acetyl-L-karnitín+butyryl-L-kar:

chitozán

Výsledný nárast hmotnosti

65,6+4, 1

60,8 + 5,2

49,5+3,9

29,7±2,9 itin+

26, 3±3, 4

Na základe uvedených údajov je vidieť, že nastal pokles telesnej hmotnosti spolu so znížením množstva prijímanej potravy, najmä v skupine zvierat ošetrovaných s propionyl-Lkarnitínom plus s chitozánom, čím sa v tomto prípade demonštruje skutočný synergický účinok medzi týmito dvomi zlúčeninami.

Testy u experimentálnych hypercholesterolemických králikov

Iný typ experimentu sa uskutočnil na novozélandských králikoch, ktoré prijímali hypelcholesterolemickú potravu počas 40 dní a ošetrovali sa alkanoyl-L-karnitínom, chitozánom alebo s týmito dvomi zlúčeninami v kombinácii. V týchto testoch sa pridalo 0,5 % hmotn. cholesterolu k normálnej potrave králikov, ktorá predstavovala 150 g /deň a pozostávala z 2 % tuku, 20 % vlákniny a 11 % popola.

Jedna skupina sa použila ako kontrolná skupina, ostatné skupiny sa ošetrovali 6 dní s propionyl-L-karnitínom (2 g/100 g potravy), chitozánom (1 g/100 g potravy) alebo propionyl-Lkarnitínom + acetyl-L-karnitínom + butyryl-L-karnitínom (lg + 1 g + 1 g/100 g potravy) alebo s chitozánom plus propionyl-Lkarnitínom alebo chitozánom plus alkanoyl-karnitínovým komplexom pri tých istých dávkach, ktoré sú uvedené vyššie.

Na konci štyridsiateho dňa ošetrovania sa od všetkých zvierat odobrali krvné vzorky z ušnej cievy a plazma sa využila na vypočítanie obsahu lipoproteínov v rôznych frakciách (VLDL, LDL, HDL) po ultracentrifugácii podľa metódy opísanej Noblem (Noble R.P., J. Lipid Res., 9:693, 1968). Výsledky týchto testov uvedené v tabuľke 3 nižšie ukazujú, že nárast VLDL, ktorý sa pozoroval v kontrolnej skupine zvierat je menej výrazný u zvierat ošetrovaných s propionyl-Lkarnitinom, s alkanoyl-L-karnitínom alebo s chitozánom, ale je celkom potlačený u zvierat ošetrených s kombináciou propionylL-karnitínom plus chitozánom alebo s kombináciou alkanoyl-Lkarnitínov plus chitozánom.

Tieto experimenty tiež ukázali prítomnosť významného synergického účinku medzi alkanoyl-L-karnitínmi a chitozánom.

Tabuľka 3

Koncentrácie lipoproteinu v plazme (mg/dl) po 40 dňoch

Deň 0

	VLDL	, LDL	HDL
Kontroly	1,611,	1 10,6 + 2,4	24,5+3,7
Propionyl-L-karnitín	1,410,	9 9,811,9	24,2+2,4
Propionyl-L-karnitín+
acetyl-L-karnitín+
butyryl-L-karnitín	0,9+1,	8 12,4+2,4	26, 8 + 3, 1
Chitozán	1,7+1,	4 26,9 + 8,4
Propionyl-L-karnitín+chitozán	1,i±i,	1 13,5+3,5	25,4+4,1
Propionyl-L-karnitín+
acetyl-L-karnitín+butyryl-L-
karnitín+chitozán	l,3±0,	9 10,5+3,8	27,2 + 3, 5
		Deň 4 0
	VLDL	LDL	HDL
Kontroly	11321305	445+27,4	27,4+11,5
Propionyl-L-karnitin	832+105	322+31,4	26,5+10,4
Propionyl-L-karnitín+
acetyl-L-karnitín+
butyryl-L-karnitín	7201205	309+27	24,4+11,2
Chitozán	540155	209+20	22112,2
Propionyl-L-karnitín+chitozán	205+ 19	180+15	26+9, 4
Propionyl-L-karnitin+
acet yl-L-karni t in+butyr y 1-Lu-
ka rnitin+chitozán	194+12,4	195+11	28,2 + 9, 1

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ilustratívne neobmedzujúce príklady prostriedkov podľa vynálezu sú uvedené nižšie.

D	Propionyl-L-karnitin	300	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamin)	300	mg
2)	Propionyl-L-karnitín	100	mg
	Acetyl-L-karnitin	100	mg
	Butyryl-L-karnitin	100	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	300	mg
3)	Propionyl-L-karnitín	600	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	600	mg
4)	Propionyl-L-karnitin	200	mg
	Acetyl-L-karnitin	200	mg
	Butyryl-L-karnitín	200	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	600	mg
5)	Propionyl-L-karnitín	500	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	500	mg
6)	Propionyl-L-karnitín	200	mg
	Acetyl-L-karnitin	200	mg
	Butyryl-L-karnitín	200	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	600	mg
7)	Propionyl-L-karnitín	300	mg
	Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	500	mg
	Vitamín C	30	mg
	Zinok	1	mg
	Chróm	10	Ú9
	Vanád	0,5	mg
	Metionín seleničitý	30	Ú5

8) Propionyl-L-karnitín	500 mg
Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	500 mg
Katechín zo zeleného čaju	50 mg
Polyfenoly z hrozna	100 mg
Resveratrol	1 mg
Koenzým Qio	20 pg
9) Propionyl-L-karnitín	300 mg
Chitozán (poly-β-Ι,4-N-acetyl-glukózamín)	500 mg
Vitamín C	100 mg
Pyridoxín	5 mg
β-Karotén	2 mg
Taurín	100 mg
Vitamín PP	50 mg

Farmaceutický prijateľná soľ L-karnitínu alebo alkanoylL-karnitínu je ktorákoľvek soľ týchto zložiek s kyselinou, ktorá nezapríčiňuje neželané toxické alebo vedľajšie účinky. Takéto soli sú dobre známe farmaceutickým odborníkom.

Príklady vhodných soli, ale nie výhradne týchto, sú: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyslý aspartát, citrát, kyslý citrát, vínan, fosforečnan, kyslý fosforečnan, fumarát, kyslý fumarát, glycerofosforečnan, glukózfosfát, laktát, maleát, kyslý maleát, orotát, oxalát, kyslý oxalát, síran, kyslý síran, trichlóracetát, trifluóracetát a metánsulfonát.

Zoznam FDA povolených farmakologicky prijateľných solí je uvedený v Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217; táto publikácia je tu zavedená ako odkaz.

Claims

1. Kombinovaný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako charakteristické účinné zložky obsahuje:

a) propionyl-L-karnitín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a

b) chitozán alebo jeho deriváty a kongenery.

2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zložka a) ďalej obsahuje aspoň jeden ďalší karnitín vybraný zo skupiny pozostávajúcej z acetyl-L-karnitinu, valeryl-Lkarnitinu, izovaleryl-L-karnitínu a butyryl-L-karnitínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich zmesi.

3. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer a):b) je 1:1 až 1:5.

4. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer a):b) je 1:1 až 1:3.

5.

Prostriedok podľa nárokov, vyznačujúci soľ L-karnitínu alebo jeho derivátov je pozostávajúcej z chloridu, bromidu, kyslého aspartátu, citranu, kyslého fosforečnanu, kyslého fosforečnanu, fumarátu, maleátu, oxalátu, trifluóracetátu a metánsulfonátu.

ktoréhokoľvek z predchádzajúcich sa tým že farmaceutický vybraná jodidu, citranu, fumarátu, glukózfosfátu, oxalátu, trichlóracetátu, aspartátu, kyslého glycerofosforečnanu, kyslého maleátu, orotátu, síranu, kyslého síranu, prijateľná zo skupiny aspartátu, vinanu, kyslého laktátu, kyslého

6.

Prostriedok podľa nárokov, vyznačujúci koenzýmy, minerálne antioxidanty.

ktoréhokoľvek z sa tým že látky, predchádzajúcich obsahuje vitamíny, a/alebo ďalej aminokyseliny z predchádzajúcich nárokov

Prostriedok podľa ktoréhokoľvek na orálne podávanie vo forme výživového doplnku.

7 .

8. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, na parenterálne, rektálne, podjazykové alebo transdermálne podávanie vo forme liečiva.

9. Výživový doplnok podľa nároku 7 na prevenciu a/alebo liečenie chorôb spojených s abnormálnym metabolizmom lipidov, ako je hypercholesterolémia, ateroskleróza, hyperlipidémia a obezita.

10. Liečivo podľa nároku 8 na prevenciu a/alebo liečenie chorôb spojených abnormálnym metabolizmom lipidov, ako je hypercholesterolémia, ateroskleróza, hyperlipidémia a obezita.

11. Výživový doplnok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je v tuhej, polotuhej alebo kvapalnej forme.

12. Liečivo podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že je v tuhej, polotuhej alebo kvapalnej forme.

13. Výživový doplnok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet, toboliek, piluliek, kapsúl, granulátov alebo sirupov.

14 .

Liečivo podľa nároku 12, forme tabliet, toboliek, vialiek alebo sirupov.

vyznačujúce sa tým, že je vo piluliek, kapsúl, granulátov,

15. Terapeutický spôsob prevencie a/alebo liečenia ochorení vyvolaných abnormálnym metabolizmom lipidov, ako j e hypercholesterolémia, ateroskleróza, hyperlipidémia a obezita, ktorý zahŕňa podávanie jedincovi, ktorý to potrebuje, kombinovaného prostriedku nasledujúce zložky:

obsahujúceho

a) propionyl-L-karnitín prijateľné soli, a alebo jeho farmaceutický

b) chitozán alebo jeho deriváty a kongenery.